Nghiên cứu trong nước:
Nguyễn Thanh Hải và cộng sự (2013): Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy.
Nguyên liệu: Felodipin, polyethylen oxyd - PEO, cellulose acetat, lactose monohydrat, Avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd.
Bào chế viên: Trải qua 3 giai đoạn sau: Bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm, khoan miệng giải phóng.
Kết quả nghiên cứu và bàn luận: Thành phần viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế bằng phương pháp dập viên 2 lớp được xây dựng như sau: PEO ở lớp dược chất là 90 mg, ở lớp đẩy là 40
18
mg, NaCl ở lớp dược chất và lớp đẩy là 15 mg. Sau đó, bao màng bán thấm bằng cellulose acetat tỉ lệ màng bao là 10% và khoan lỗ giải phóng dược chất bằng tia laser với lỗ khoan là 0,5 mm. Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0 [8].
Lê Huy Nghị (2013): Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. Nguyên liệu gồm Felodipin, PVP 30, HPMC K4M, HPMC E4M, Na2HPO4.2H2O, NaH2PO4.12H2O, lactose monohydrat, magnesi stearat, Aerosil, ethanol, Poloxamer, nước cất. Bào chế viên theo phương pháp dập thẳng. Dược chất được chế dưới dạng hệ phân tán rắn bằng kĩ thuật thấm ướt dung môi. Kết quả cho thấy khi kết hợp PVP với poloxamer thì độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất tăng hơn so với khi chỉ sử dụng PVP. HPMC E4M kiểm soát giải phóng nghiêng về cơ chế ăn mòn, HPMC K4M kiểm soát giải phóng nghiêng về cơ chế khuếch tán. Khi sử dụng tá dược độn thân nước lactose thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn so với khi dùng tá dược độn không tan trong nước như dicalci phosphat. Ngoài ra, tá dược trơn và lực dập ảnh hưởng không đáng kể tới sự giải phóng dược chất. Công thức bào chế của viên được đưa ra như sau: Hệ phân tán rắn 57,5 mg, HPMC E4M 65 mg, HPMC K4M 11 mg, lactose monohydrat 78,5 mg, TDT 3mg. Kết quả thử độ hòa tan của công thức trên được so sánh với viên đối chiếu Plendil ER 5mg của Astrazeneca cho kết quả tương tự viên đối chiếu (f2= 75,54) [13].
Nghiên cứu nước ngoài:
Raress và cộng sự (2009): Nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức đến sự giải phóng của felodipin từ viên nén cốt thân nước giải phóng kéo dài. Nguyên liệu gồm felodipin, Polyox va HPMC (Methocel E4MCR và Methocel K100M), lactose M80, acid citric and vitamin, Aerosil và magnesi stearat, NaLS. Thí nghiệm được thiết kế với 3 biến và 2 giá trị của biến nhờ phần mềm Modde 6. Ba biến độc lập là: phần trăm polyme giải phóng kéo dài, loại polyme và tỷ lệ giữa các polyme. Thử độ hoà tan theo USP 30. Xác định nồng độ bằng phương pháp HPLC ở bước sóng 240 nm, sử dụng cột C18. Pha động acetonitril: acid phosphoric 0,1% trong nước = 75:25, tốc độ dòng 1,5 ml/phút và thời gian lưu là 3 phút.
19
Kết quả thu được: Felodipin được giải phóng từ từ trong 10 giờ, yếu tố ảnh hưởng lớn nhất đến tốc độ giải phóng dược chất là hàm lượng polyme có trong viên. Tác giả đã đưa ra được công thức tối ưu chứa 41,7% HPMC E4M CR. Độ hoà tan của công thức so sánh với viên đối chiếu Plendil® 10mg của Pfizer. Sự tương tự của 2 công thức được đánh giá bởi hàm số f2. Thực nghiệm xác định f2 = 68,28 [32].
Tejaswi M1 và cộng sự (2013): Thiết kế công thức và đánh giá tốc độ giải phóng kéo dài của viên nén felodipin khi sử dụng loại polyme mới. Polyme mới là tinh bột - urê –borat. Nguyên liệu gồm felodipin, tinh bột - urê -borat , HPMC, natri CMC và ethyl cellulose với các tỷ lệ khác nhau của dược chất và polyme theo các công thức thiết kế. Đánh giá độ hòa tan của viên bằngthiết bị giỏ tĩnh cánh khuấy, môi trường thử là 900ml dd đệm phosphat 1% natri laurylsulfat, nhiệt độ 37oC. Lấy mẫu 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 24 giờ, mỗi lần hút 5ml mẫu thử, đo quang tại bước sóng 360 nm.
Kết quả thu được: HPMC và Na CMC làm thuốc giải phóng nhanh hơn và EC thì cho kết quả giải phóng chậm hơn. Trong khi đó, polyme của tinh bột - urê - borat cho giải phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ. Khi sử dụng lactose làm tá dược độn cho giải phóng nhanh hơn so với khi dùng dicalcium phosphat. Quá trình giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0 [40].
Kiran Kumar S và cộng sự (2013): Xây dựng và đánh giá độ hòa tan của viên nén felodipin giải phóng kéo dài sử dụng hệ cốt không thân nước bằng việc sử dụng Glyceryl monostearat, Carnaubawax, là các polyme kỵ nước, đóng vai trò là hệ cốt duy trì giải phóng kéo dài của thuốc. Nguyên liệu gồm felodipin, glyceryl monostearat, carnaubawax, lactose, microcrystalline cellulose, acid stearic.
Thiết kế công thức: Viên nén chứa 10 mg felodipin được tạo ra bằng phương pháp dập thẳng. Đánh giá độ hòa tan của viên theo chuyên luận của USP 24
Kết quả thu được: Không có sự tương tác giữa thuốc và tá dược được sử dụng trong các công thức. Trong công thức F1, F2 và F3 dược chất giải phóng 100% trong 16 giờ, và công thức F4 dược chất giải phóng 100% trong 12 giờ.
20
Công thức F5 và F7 có 65 -85% dược chất giải phóng trong 24 giờ. Công thức F8, 100% dược chất giải phóng trong 24 giờ và F8 được coi là công thức phù hợp nhất. Như vậy, viên nén felodipin giải phóng kéo dài đã được bào chế bằng sáp carnauba, một polymer kỵ nước với hàm lượng 25% cùng với cellulose đã tạo ra một công thức tối ưu có tác dụng kéo dài trong thời gian (24 giờ) [22].
Lee K. K. và cộng sự nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài của felodipin. Tác giả sử dụng este acid béo của sucrose để làm tăng độ tan trong nước của felodipin, lượng đưa vào từ 0,5-2 phần felodipin (kl/kl) để tạo hệ phân tán rắn. Đồng polyme của acid methacrylic được sử dụng để kiểm soát giải phóng của felodipin, sử dụng 1-5 phần so với felodipin (kl/kl). Các nghiên cứu có thể thay đổi lượng Eudragit RS100, lactose nhưng lượng lactose được độn vừa đủ khối lượng. Cũng có thể sử dụng PEG 20000, Poloxamer 407, Cremophor RH40, PVP K30, PVP K90, làm chất mang trong hệ phân tán rắn.
Kết quả thu được: Mức độ hòa tan felodipin của hệ phân tán rắn cải thiện đáng kể. Thử độ hòa tan của các mẫu viên nén làm từ các HPTR này cho thấy khi thay đổi lượng đồng polyme thì dễ dàng kiểm soát tốc độ hòa tan felodipin. Có thể thu được KSGP DC như mong muốn khi đơn giản hóa qui trình sản xuất: hòa tan lần lượt felodipin, este acid béo của sucrose, và đồng polyme của acid methacrylic trong dung môi hữu cơ (nhiệt độ: 40-800C; lượng dung môi 1-50 phần của felodipin; dung môi có thể là ethanol, isopropanol, aceton, methylen clorid hoặc hỗn hợp dung môi), kết hợp dung dịch này với một tá dược khác và làm khô dung môi [27].
Karavas E. Và các cộng sự nghiên cứu về viên nén bao FDP kiểm soát giải phóng. Nhóm tác giả đã tiến hành bào chế HPTR của FDP với PVP có tỷ lệ PVP tăng dần từ 10%-90% bằng kỹ thuật dung môi. Đánh giá độ hòa tan, kích thước tiểu phân, DSC và XRD của HPTR, đã lựa chọn hệ có tỷ lệ FDP:PVP = 10:90. Lớp vỏ bao kiểm soát giải phóng được bào chế bằng cách tạo hỗn hợp của PVP với HPMC K4MCR bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi. Viên nghiên cứu được bào chế bằng máy dập.
21
Kết quả thu đươc: khi dùng lớp vỏ là hỗn hợp PVP/HPMC với tỷ lệ 64/36 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 6h, với tỷ lệ 43/57 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 12h, với tỷ lệ 25/75 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 18h. Ứng dụng của nghiên cứu là tạo nang cứng chứa 4 viên nén: viên đầu tiên chỉ chứa HPTR của FDP , các viên sau là các viên có bao kiểm soát giải phóng với sự thay dổi tỷ lệ của PVP và HPMC. Viên nang cứng sẽ giải phóng FDP tại các thởi điểm như thiết kế, duy trì nồng độ FDP trong máu, kéo dài tác dụng thuốc [19].
Lee Kyeo-Re và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của Poloxamer lên độ hòa tan của felodipin và chế phẩm viên nén cốt GPKD chứa 5 mg felodipin. Các tá dược sử dụng: PVP, ploxamer, HPMC 2910, PEG 8000, Carbopol 971, Avicel và lactose. Bào chế HPTR bằng kỹ thuật thấm ướt dung môi và đồng nghiền. Bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng, Ф = 13 mm, lực nén 20 kN, giải nén sau 1s.
Kết quả cho thấy: Nghiền nhỏ nguyên liệu felodipin làm tăng nhẹ tốc độ giải phóng felodipin khi so với hỗn hợp vật lý, độ hòa tan tăng lên khi nghiền FDP với các chất mang khác trừ sorbitol. Độ hòa tan của FDP trong HPTR sử dụng kỹ thuật thấm ướt dung môi cao hơn so với khi sử dụng kỹ thuật đồng nghiền. Kết quả XRD cho thấy, felodipin duy trì ở trạng thái tinh thể thậm chí sau khi nghiền trộn với Poloxamer. Tăng tốc độ hòa tan sau khi nghiền trộn với HPMC (HPMC 2910) và Poloxamer. Ảnh hưởng của Poloxamer là lớn hơn HPMC lên tốc độ hòa tan của felodipin. Viên nén felodipin GPKD sử dụng poloxamer (Lutrol F127) như là 1 chất làm tăng độ hòa tan và Carbopol (PEG 8000) làm cốt kiểm soát GPDC. Kết quả cho thấy đối với viên thực nghiệm không chứa Cacbopol, sau 2h cho giải phóng khoảng 70% dược chất. Khi tỷ lệ Cabopol là 2,5% (kl/kl) trong viên, tốc độ giải phóng dược chất chỉ giảm nhẹ (so với sử dụng Cararbopol là 0%). Khi tỷ lệ Carbopol tăng lên là 5% - 10% (kl/kl) thì giải phóng dược chất kéo dài đến 24h và tuân theo động học bậc 0 [28].
22
3Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin GPKD
Tác giả Cơ chế kiểm soát Polymer sử dụng Kết quả
Nguyễn Thanh Hải
- Bơm thẩm thấu (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
kéo, đẩy PEO, cellulose acetat,
Kiểm soát giải phóng rất tốt, dược chất giải phóng tuân theo động học bậc 0
Lê Huy Nghị - Hệ cốt thân nước HPMC K4M,
HPMC E4M
Cho kết quả tương tự viên đối chiếu (f2= 75,54)
Raress - Hệ cốt thân nước E4MCR, K100M Cho kết quả tương tự viên đối
chiếu (f2= 68,28) Tejaswi M1 - Hệ cốt thân nước tinh bột - urê -borat
, HPMC, natri CMC và ethyl cellulose
polyme của tinh bột - urê -borat cho giải phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ, dược chất giải phóng tuân theo động học bậc 0 Kiran Kumar S - Hệ cốt không thân nước Glyceryl monostearat,
Carnauba
100% dược chất giải phóng trong 24 giờ
Karavas E. - Hệ cốt thân nước PVP, HPMC
K4MCR
Tỷ lệ khối lượng PVP/HPMC là 64/36 kéo dài giải phóng 6h, 43/57 kéo dài giải phóng 12h, 25/75 kéo dài giải phóng 18h
Lee Kyeo Re - Hệ cốt thân nước Carbopol Tỷ lệ Carbopol là 5% - 10%
(kl/kl) thì giải phóng dược chất kéo dài đến 24h và tuân theo động học bậc 0
Từ những nghiên cứu trên, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài bằng hệ cốt thân nước với các tá dược HPMC E4M, HPMC E15LV.
23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
4 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Acetonitril Baker (Mỹ) PA (dùng cho HPLC)
2 Acid phosphoric Merck PA (dùng cho HPLC)
3 Felodipin Supor (Trung Quốc) EP 7.0
4 HPMC E15LV Dow (Mỹ) TCNSX
5 HPMC E4M Dow (Mỹ) TCNSX
6 Lactose phun sấy Trung Quốc TCNSX
7 Methanol Baker (Mỹ) PA (dùng cho HPLC)
8 Na2HPO4.12H2O Trung Quốc TCNSX (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
9 NaH2PO4.2H2O Trung Quốc TCNSX
10 Natri laurylsulfat Singapore Nhà sản xuất
11 Nước cất Việt Nam DĐVN IV
12 PEG 4000 Trung Quốc TCNSX
13 Poloxamer 407 Sigmaaldric (Singapore) TCNSX
14 PVP K30 Trung Quốc BP 2008
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
5Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu
STT Thiết bị Xuất xứ
1 Bể điều nhiệt SY-124H Trung Quốc
2 Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 Đức
3 Cân phân tích SARTORIUS TE214S Đức
4 Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 Thụy Điển
5 Máy bao phim KBC-BP-05 Việt Nam
6 Máy dập viên PYEUNICAM Đức
7 Máy dập viên tâm sai KORSCH Đức
8 Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B Đức
9 Máy đo pH EUTECH Instrument Thụy Điển
10 Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 Nhật Bản
11 Máy khuấy từ IKA®C-MAG HS-4 Đức
12 Máy ly tâm Rotina 46 Đức
13 Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu CLASS-VP 5.03 Nhật Bản
14 Máy siêu âm đồng nhất Wisecircu® Fuzzy Control System Đức
24
16 Tủ sấy Memmert Đức
2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu:
2.1.3.1. Felodipin chuẩn
Felodipin chuẩn
Thành phần : 99,30% C18H19Cl2NO4 khan
Số kiểm soát: WS.0107222. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Xuất xứ : Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương.
Bảo quản: 50C, tránh ánh sáng.
2.1.3.2. Viên đối chiếu
Viên Plendil ER 5 mg
Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài.
Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở. Hạn sử dụng: 07/03/2016.
Xuất xứ: Astrazeneca, Thụy Điển. Số lô: N04812
2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm
2.2.1. Các phƣơng pháp bào chế
2.2.1.1. Bào chế hệ phân tán rắn, hỗn hợp vật lý.
* Phương pháp dung môi:
HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và Poloxamer: - Cân các thành phần theo tỉ lệ trong công thức (tỉ lệ khối lượng).
- Hòa tan FDP và Poloxamer trong lượng ethanol tuyệt đối thích hợp, thêm PVP K30 vào dung dịch dược chất trong ethanol, khuấy đều.
- Sấy ở 40oC/1h, để trong bình hút ẩm 48 giờ, để loại dung môi còn lại.
- Nghiền nhỏ HPTR thu được, rây qua rây 250, xác định hàm ẩm nhanh, đóng lọ, bảo quản trong bình hút ẩm [20].
* Phương pháp nóng chảy:
Sơ đồ quy trình (phụ lục 4).
HPTR của felodipin với chất mang là PEG 4000 và PVP K30 và chất diện hoạt Poloxamer:
25 - Cân các thành phần theo công thức.
- Đun chảy PEG 4000 và Poloxamer trong bát sứ ở nhiệt độ 50-60oC. Sau đó, cho PVP K30 và felodipin vào bát sứ, khuấy đều tới khi đồng nhất, làm lạnh.
- Để ổn định trong bình hút ẩm trong 5h, nghiền sản phẩm sau đó rây qua rây 250, bảo quản trong bình hút ẩm [17], [26], [36].
2.2.1.2. Bào chế viên nén
* Thành phần và vai trò của các thành phần trong công thức
- Felodipin: Dược chất.
- PVP K30: Chất mang cho hệ phân tán rắn và tá dược dính khô. - PEG 4000: Chất mang cho hệ phân tán rắn và làm tá dược dính khô.
- Poloxamer: Polyme hoạt động bề mặt vừa là chất mang vừa là chất gây thấm làm tăng độ tan của dược chất.
- HPMC: Tá dược tạo cốt kiểm soát giải phóng.
- Lactose monohydrat: Tá dược độn và tạo kênh khuếch tán cho dược chất.
- Magnesi stearat và Aerosil: Tá dược trơn, làm tăng độ trơn chảy của khối bột kép, giảm ma sát, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp.
* Bào chế theo phương pháp dập thẳng (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Sơ đồ quy trình (phụ lục 5). Mô tả quy trình bào chế:
- Nghiền, rây lactose monohydrat và HPMC qua rây 250. - Nghiền, rây magnesi stearat và Aerosil qua rây 180.
- Tính khối lượng hệ phân tán rắn cho công thức bào chế viên felodipin 5mg giải phóng kéo dài.
- Cân các thành phần theo công thức bào chế.
- Trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lượng gồm HPTR, lactose monohydrat, HPMC. Sau đó trộn hỗn hợp bột kép với tá dược trơn magnesi stearat và Aerosil. - Kiểm tra các chỉ tiêu của bột bán thành phẩm gồm hàm ẩm, khả năng trơn chảy, định lượng felodipin trong bột.
26
- Dập viên với chày cối Ø=9mm, lực dập 2,5 tấn, thời gian nén 30 giây (máy dập viên pyeunicam) tương đương với lực gây vỡ viên là 40N-50N.
- Kiểm tra chất lượng viên: Hình thức, độ cứng, độ đồng đều khối lượng, định lượng, đánh giá độ hòa tan.