Luận văn thạc sĩ tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI CO TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƢ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI CO TÁC DỤNG CHỚNG UNG THƢ Chun ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Đaị hoc̣̣ Khoa ̣̣ Tƣ̣ hoc nhiên 2016 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc thực phịng thí nghiệm Hóa Dƣơc -Khoa Hóa học-Đại học Khoa Học Tự Nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Để có đƣợc kết này, em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mạc Đình Huǹ g, ngƣời giao đề tài, tận tình hƣớng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp em hoàn thành nghiên cứu khoa học Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới ngƣời bạn nhóm phịng Hóa Dƣơc̣ , ngƣời ln nhiệt tình giúp đỡ em trình thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, 12 – 2016 Học viên Trần Thị Minh Huệ MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔ NG QUAN 1.1 Giơí thiêu 1.2 Tổng hơp cá c dân 1.2.1 Tổng hơp xuất của Thiochromane .4 Thiochromane-3-carbaldehydes 3-nitrothiochromanes .6 1.2.2 Tổng hơp cać Thiochromanes khać 12 1.2.3 Tổng hơp THƢ̣C NGHIÊM Error! Bookmark not defined 2.1 Nguyên liêu 2.2 Tổng hơp và phƣơng pháp Error! Bookmark not defined dâ xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Error! Bookmark not defined n CHƢƠNG .Error! Bookmark not defined KẾ T QUẢ VÀ THẢ O LUÂN Error! Bookmark not defined 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.2 Dƣ̃ liêu phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene .Error! Bookmark not defined 3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ƣ́ ng của 2-mercaptobenzaldehyde β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.4 Tổng hơp KẾ T LUÂN DƢ̃ LIÊU cá c dân xuất 2H-thiochromene .Error! Bookmark not defined Error! Bookmark not defined BỔ SUNG Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO .21 PHU LUC PHÔ Error! Bookmark not defined DANH MỤC BẢNG Bảng Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ ng giƣ̃a chất đầu 1a chất đầu 2a 24 Bảng Tổng hơp 30 cá c dân xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene DANH MUC HINH̀ VE Hình 2H-thiochromene Hình Mơṭ và i ví du ̣ chấ t có hoạt tính sinh học dựa dẫn xuất 2H- của thiochromanes Hình Con đƣờng tởng hơp̣ đề xuất 23 Hình Các xúc tác hữu đƣợc khảo sát 24 Hình Phở 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26 Hình Phở 13C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cấu trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình Cơ chế đề xuất cuả phan̉ ƣ́ ng thia-Michael-aldol 28 Hình Cấu truć của cać chất đầu 29 DANH MUC SƠ ĐƠ Sơ Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đƣơc giới thiêu bởi Wang Sơ đô Phản ứng domino Michael-aldol, đƣơc phát triển bởi Córdova Sơ đô Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, đƣợc giới thiệu Córdova Sơ Phản ứng chọn lọc đông phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác hữu cơ, đƣơc giới thiêu bởi Zhao Sơ đô Phản ứng Michael -Michael cascade sƣ̉ duṇ g xúc tác cinchona alkaloid thiourea, đƣơc biết đến bơi Wang ̉ Sơ đồ Dân xuất của cinchona alkaloid đƣơc sƣ̉ duṇ g nhƣ là xúc tác cho phản ứng sulfa-Michael-Michael cascade, đƣơc 10 đƣa bởi Wang và đông nghiêp Sơ đô IAP-Ni xú c tá c cho phả n ƣ́ ng Michael-Henry, đƣơc phat́ triên̉ Arai 11 bở i Sơ Vịng xúc tác đề xuất sƣ̉ duṇ g IAP−Ni cho phan̉ ƣ́ ng Michael-Henry 11 Sơ đô Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones , 12 đƣơ phat́ triển bơỉ Coŕ dova c Sơ đô 10 Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đƣơc Wang giới thiêu bởi 13 Sơ đô 11 Phản ứng chọn loc lâ thể domino Michael-aldol sƣ̉ duṇ g amine bất p đối thiourea giƣã 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , 14 biết đến bơỉ đƣơc Wang Sơ đồ 12 Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ ̣ tổ ng hơp củ a cá c sƣ ̣ dân 16 xuất cuả thiochromanes, đƣơc đƣa bơỉ Zhao và cać côṇ g Sơ đô 13 Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 17 2-mercaptobenzaldehydes với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơc giới thiê bơi Wang ̉ u Sơ đô 14 Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, nghiên cƣ́ u bởi đƣơc Mukherjee Sơ đô 15 Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes, 18 19 đƣơ phat́ triển bởi Voskressensky c Sơ đô 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene VIÊT TẮ T DANH MUC DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene PH3P: Triphenylphosphine CHCl3: Chloroform Tert-BuSH: 2-methylpropane-2-thiol K2CO3: Potassium carbonate 20 DMF: dimethylformamide EWG: electron withdrawing group DCE: 1,2-dichloroethane PhCOOH: benzoic acid PhCl: Chlorobenzene TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Et3N: Triethylamine DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography 1.2.3 Tổ ng hơp cá c Thiochromanes khá c Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đƣơc phát triển Córdova Vào năm 2006, Córdova đơng nghiệp [18] giơí thiêu môt vòng xúc tác đơn giản cho phản ƣ́ ng của tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ƣ́ ng xúc tác hƣ̃u bất đối xƣ́ ng giƣã 2-mercaptobenzaldehydes vơí α, β–unsaturated cyclic ketones 13 Quá trình mang lại chọn lọc lập thể -a và chọn lọc hóa học cao, hiêu suât́ và ee tốt (Sơ đô 9) Cơ chế cuả phan̉ ƣ́ ng đƣơc α, β-unsaturated cyclic ketone bằ ng dâñ miêu tả bằ ng sƣ ̣ kích hoaṭ iminium củ a xuất bất đối của pyrrolidine (VII), sau đó phản ứng theo chế giống nhƣ chế (Sơ đô 1) Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đƣơc giới thiêu bởi Wang Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sƣ̉ duṇ g amine bất đối thiourea giƣ̃ a 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , đƣơc biêt́ đêń Wang bở i Năm 2007, sƣ̉ duṇ g xú c tá c hydrog en-bond-mediated-môt loaị xú c tać hƣ̃ u bât́ đố i xƣ́ ng hai nhóm chƣ́ c (IXa) với lƣơn phƣơng phaṕ để thu đƣơc g nhỏ (20:1 moi trƣờng hơp môt da các dẫ n xuất của thiochromane có chứa ba y g ee cao (91-99% ee) chọn lọc đông phân bất đối tốt ) (Sơ đô 10) Phản ứng xúc tác hữu chọn lọc đông phân đối hình domino Michael -aldol của 2- mercaptobenzaldehydes vớ i maleimides 17 đã đƣơc phat́ triên̉ bở i Wang cù ng thời gian [20] Quá trình , đƣơc xuć tać bơỉ môt amin thiourea maṇ h thông qua tƣơng tá c liên kế t hydro không côṇ g hó a tri ̣ , sƣ̉ duṇ g sƣ ̣ có măṭ củ a xú c tá c (XII) vớ i lƣơ g nhỏ (1 mol %), đa tao nhiều s uccimide co chƣ a thiochromane vơi ba trung ̃ ́ ́ ́ n tâm lâp thể cùng môt phản ƣ́ ng Phƣơng pháp này đã cung cấp môt dâ xuấ t thể cu a thiochromane vơ i sƣ ̣ ̉ ́ n tao lƣơ g lớn các n thành đông phân đối hình cao (74-94 ee) (Sơ 11) Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đã phá t triể n đƣơc phan̉ ƣ́ ng tand em Michael - Knoevenagel giƣ̃a 2-mercaptobenzaldehydes với benzylidenemalonates 19 CH2Cl2 -40oC sƣ̉ duṇ g mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa) Họ rấ t hà i lò ng khá m phá sƣ ̣ chon lo đông phân đối hinh ̉ voǹ g phenyl ̀ sẽ giam c bị thay các nhóm hút e , đó sƣ ̣ chon lo đông phân bất đối hình sẽ tăng c voǹ g phenyl có nhóm vị trí ortho (Sơ đô 12) Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ ̣ tổ ng hơp dẫn xuất của thiochromanes đƣợc đƣa Zhao cộng của Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol cuả 2mercaptobenzaldehydes với α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, đƣơc giơi thiêu bơi ̉ ́ Wang Sơ đồ 14: Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade đƣơc nghiên cƣ́ u bởi Mukherjee Vào năm 2012, Wang [22] đã giơí thiêu môt phƣơng phaṕ hƣũ hiêu cho sƣ ̣ tao thaǹ h trƣ tiếp cua Thiochrom ane bằng phan ƣ ng xuc tac hƣu không đối xƣ ng sulfả ̉ ́ ́ ́ ̃ ́ c Michael-aldol của 2-mercaptobenzaldehydes với nhiều loaị amide α, β-unsaturated N-pyrazole 21 Trong phan̉ ƣ́ ng naỳ , 1% mol cuả thiourea amine hai nhom ́ chƣ́ c (IXa) đƣơ sƣ̉ duṇ g nhƣ là xúc tác và phản ƣ́ ng dung môi Et 2O ở 0oC Phản ứng tạo c nhiề u dân xuấ t thiochromane vớ i sƣ ̣ chon lo lâ thể c p đông phân đối hinh ̀ và bất đối hình tốt cho β-aryl và nhom ́ β-alkyl α, β-unsaturated N-acylimides (95:5-99:1 dr, 95-99 % ee) (Sơ đô 13) Sơ đồ 15: Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes đƣơc triển bởi V phát Gần đây, vào năm 2013, Mukherjee và đông nghiêp của ông , ông Choudhury [23] đa phát t riển phan̉ ƣ́ ng Michael /Horner-Wadsworth-Emmons cascade Sƣ̉ duṇ g urea bất đố i hai nhó m chƣ́ c (XVIIIb) nhƣ là môt xú c tać , phản ứng đƣợc thực 2- mercaptobenzaldehydes dẫn xuất của diethyl vinylphosphonate 23 dung môi PhCl ở nhiêṭ đô ̣ phò ng để tạo thành cách dê dàng các sản phẩ m là dân nhóm của Thiochromene Cơ chế cuả phan̉ ƣ́ ng đƣơc xuất 2,3- bắ t đầ u bằ ng sƣ ̣ côṇ g sulfa - Michael vào vinylphosphonate bằng cá ch sƣ̉ duṇ g xúc tác , phƣơng pháp này mang lai hiê suấ t rấ t tố t vơ i sƣ ̣ ́ u chon lo đồ ng phân đố i hình củ a cá c c dân xuất thiochromene (Sơ đô 14) Vào thời gian năm , mơt phả n ƣ́ ng ngƣng tu ̣ domino giƣ̃ a mercaptobenzaldehydes dẫn xuất muối iminium isoquinoline 25 đƣơc 2- ghi laị bởi Voskressensky [24] Sƣ̉ duṇ g xúc tác base Na2CO3 hỗn hợp của MeOH-H2O-THF nhƣ là dung môi , phản ứng đƣợc đun hôi lƣu giờ đơng hơ Ban đầu, q trình ngƣng tu ̣ đƣơc diê giƣã chất phan̉ ƣ́ ng để n tao thành dẫn xuất styryl F Sau đo,́ xúc tác base tách proton của thiophenol tạo thành ion lƣỡng tính G Q trình sau theo hai quá trinh ̀ đoń g voǹ g nucleophin liên tiếp , có xảy dịch chuyển proton [1,4] để tạo thành pentacycle 26 (Sơ đô 15) Cho đế n thờ i điể m nà y , không có bá o cá o nà o liên quan đế n sƣ ̣ hình thà nh củ a sả n phẩm vơí nhom ́ nitro ở vi ̣trí số đƣơc ghi nhân , ngoại trừ bằng sáng chế của nhóm nghiên cứu của Pierre - nhóm nghiên cứu đến từ Pháp , vào năm 2015 [25] Mă dù nghiên cƣ́ u này thu c đƣơc hiê suất sản phẩm thấp, bƣớc đầu tiên u cho sƣ ̣ phát triển của phƣơng pháp tổng hợp cho loại hợp chất (Sơ đồ 16) Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] (a) Handbook of Heterocyclic Chemistry, 3rd ed.; Katritzky, A R.; Ramsden, C A.; Joule, J A.; Zhdankin, V V Eds.; Elsevier: Oxford, 2010, 815 (b) Brimble, M A.; Gibson, J S.; Sperry, J Pyrans and their Benzo Derivatives: Synthesis In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III; Katritzky, A R.; Ramsden, C A.; Scriven, E F V.; Taylor, R J K.; Eds.; Elsevier Ltd.: Oxford, 2008, 419 [2] (a) Chiral Sulfur Ligands: Asymmetric Catalysis, ed H Pellissier, Cambridge, UK, 2009; (b) Shi, Y.-L.; Shi, M Org Biomol Chem 2007, 1499 [3] (a) Yoneya, T.; Taniguchi, K.; Nakamura, R.; Tsunenari, T.; Ohizumi, I.; Kanbe, Y.; Morikawa, K.; Kaiho, S.-I.; Yamada-Okabe, H Anticancer Res 2010, 873; (b) Kanbe, Y.; Kim, M.-H.; Nishimoto, M.; Ohtake, Y.; Tsunenari,T.; Taniguchi, K.; Ohizumi, I.; Kaiho, S.-I.; Nabuchi, Y.; Kawata, S.; Morikawa, K.; Jo,J.-C.; Kwon, H.A.; Lim H.-S.; Kim, H.-Y Bioorg Med Chem Lett 2006, 4090 [4] Chen,Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Xia, P.; Xia, Y.; Yang, Z.Y.; Kilgore, N.; Wild, C.; Morris-Natschke, S.L.; Lee, K.H Bioorg Med Chem 2004, 6383 [5] Vliet, L A V.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T.A.; Serpa, T.A.; Meltzer, L.T.; Heffner, T.G.; Wise, L.D.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M.; Svensson, K.; Sundell S.; Lundmark, M J Med Chem.2000, 2871 [6] (a) Zimmer, L.; Fournet, G.; Joseph, B.; Guillaumet G.; Bars, D.L Nucl Med Biol 2003, 541; (b) Castro, M E.; Harrison, P.J.; Pazos A.; Sharp, T.J Neurochem 2000, 755 [7] (a) Rogier, D J Jr.; Carter, J S.; Talley, J J WO 2001049675, 2001; Chem Abstr.2001, 107252 [b] Carter, J S.; Devadas, B.; Talley, J J.; Brown, D L.; Graneto, M J.; Rogier, D J Jr.; Nagarajan, S R.; Korte, C E.; Bertenshaw, S R.; Obukowicz, M G WO 2000023433, 2000; Chem Abstr.2000, 293665 [8] Brown, M J.; Carter, P S.; Fenwick, A E.; Fosberry, A P.; Hamprecht, D W.; Hibbs, M J.; Jarvest, R L.; Mensah, L.; Milner, P H.; O’Hanlon, P J.; Pope, A J.; Richardson, C M.; West, A.; Witty, D R Bioorg Med Chem Lett 2002, 3171 [9] Quaglia, W.; Pigini, M.; Piergentili, A.; Giannella, M.; Gentili, F.; Marucci, G.; Carrieri, A.; Carotti, A.; Poggesi, E.; Leonardi, A.; Melchiorre, C J Med Chem.2002, 367 [10] van Vliet, L A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H.; Pugsley, T A.; Serpa, K A.; Meltzer, L T.; Heffner, T G.; Wise, L D.; Lajiness, M E.; Huff, R M.; Svensson, K.; Sundell, S.; Lundmark, M J Med Chem.2000, 2871 [11] Wang, W.; Li, H.; Wang, J.; Zu, L J Am Chem Soc 2006, 10354 [12] Rios, R.; Sundén, H.; Ibrahem, I.; Zhao, G.-L.; Eriksson, L.; Córdova, A Tetrahedron Lett.2006, 8547 [13] Zhao, G.-L.; Vesely, J.; Rios, R.; Ibrahem, I.; Sundén, H.; Córdova, A Adv Synth Catal.2008, 237 [14] Dodda, R.; Goldman, J J.; Mandal, T.; Zhao, C.-G.; Broker, G A.; Tiekink, E R T Adv Synth Catal.2008, 537 [15] Wang, J.; Xie, H.; Li, H.; Zu, L.; Wang, W Angew Chem., Int Ed.2008, 4177 [16] Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang, K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J Org Biomol Chem.2012, 36 [17] Yamamoto, Y.; Arai, T Org Lett.2014, 1700 ...TRẦN THỊ MINH HUỆ TỔNG HỢP CÁ C THIOCHROMENE MỚI CO TÁC DỤNG CHỚNG UNG THƢ Chun ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS... 3-nitro-2-phenyl-2H -thiochromene DANH MUC HINH̀ VE Hình 2H -thiochromene Hình Mơṭ và i ví du ̣ chấ t có hoạt tính sinh học dựa dẫn xuất 2H- của thiochromanes Hình Con đƣờng tởng hơp̣ đề xuất 23 Hình Các. .. nhƣ xúc tác hữu hƣ̃u hiêu và benzoic acid đông xúc tác dung môi toluene ở nhiêṭ đô ̣ phò ng , phản ứng đƣợc xảy 2-mercaptobenzaldehydes vơí α,β–unsaturated aldehyde để tạo nh 2H -thiochromene- 3-carbaldehydes