NGUYỄN TRẦN NAM TIẾN dược ĐỘNG học và dược lực học của COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRẦN NAM TIẾN MÃ SINH VIÊN: 1601780 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Đình Hịa PGS.TS Đặng Quốc Tuấn Nơi thực hiện: Trung tâm DI&ADR Quốc gia Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy, PGS.TS Nguyễn Hồng Anh TS Vũ Đình Hịa trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình động viên tơi suốt q trình thực hồn thành đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người Thầy tận tình bảo, định hướng tơi ngày đầu làm nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, Phó Giám đốc phụ trách chuyên môn Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Trưởng khoa Hồi sức tích cực; PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Phụ trách khoa Hồi sức tích cực, tập thể lãnh đạo khoa bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực tạo điều kiện cho tơi thực hành nghiên cứu khoa Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai người chị ln quan tâm, hướng dẫn tơi q trình thực nghiên cứu Khoa Hồi sức tích cực Tôi xin cảm ơn TS Cẩn Tuyết Nga, nguyên Trưởng Khoa Dược, PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng Khoa Dược dược sĩ làm việc đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai hỗ trợ để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, DS Trương Anh Quân tận tình giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội toàn thể cán làm việc trung tâm DI & ADR Quốc gia Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ gia đình, người bạn thân thiết tơi giúp đỡ động viên sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Trần Nam Tiến MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm chung Dược động học colistin CMS 1.2 Đích PK/PD colistin 1.3 Khuyến cáo chế độ liều colistin 1.4 Các chiến lược sử dụng colistin lâm sàng 10 1.5 Sự gia tăng chủng đề kháng colistin 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 18 2.2 Đánh giá khả đạt đích chế độ liều colistin cho đối tượng bệnh nhân nặng thông qua mô PK/PD 18 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 18 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 20 2.2.4 Phân tích xử lý liệu 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng 23 3.1.1 Quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 23 3.1.2 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 23 3.1.3 Đặc điểm phương pháp nghiên cứu 25 3.1.4 Kết xây dựng mơ hình dược động học quần thể 31 3.2 Đánh giá khả đạt đích chế độ liều colistin cho đối tượng bệnh nhân nặng thông qua mô PK/PD 38 3.2.1 Xu hướng ban đầu mơ hình dược động học quần thể 38 3.2.2 Khả đạt đích PK/PD chế độ liều colistin 40 3.2.3 Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể Klebsiella pneumoniae phân lập khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 46 CHƯƠNG BÀN LUẬN 54 4.1 Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng 54 4.1.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 54 4.1.2 Đặc điểm phương pháp nghiên cứu 54 4.1.3 Kết xây dựng mơ hình dược động học quần thể 55 4.2 Khả đạt đích chế độ liều colistin đối tượng bệnh nhân nặng thông qua mô PK/PD 57 4.2.1 Phương pháp nghiên cứu 57 4.2.2 Kết mô PK/PD 58 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 95%CI Khoảng tin cậy 95% (95% Confidence interval) 95%PI Khoảng dự đoán 95% (95% Prediction interval) AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thải thận (Augmented renal clearance) AUC Diện tích đường cong nồng độ thuốc theo thời gian (Area under the curve) BAL Dịch rửa phế quản phế nang (Bronchoalveolar lavage) CBA Colistin dạng base (Colistin Base Activity) CFR Phần trăm đáp ứng tích lũy (Cumulative fraction of response) Clcr Thanh thải creatinin huyết CLSI Viện tiêu chuẩn lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical & Laboratory Standards Institute) CMS Colistin Methansulfonat Sodium Cpeak Nồng độ đỉnh CRRT Lọc máu liên tục (Continuous renal replacement therapy) Css, avg Nồng độ thuốc trung bình trạng thái cân Ctrough Nồng độ đáy Ctrough, ss Nồng độ đáy trạng thái cân ELF Dịch lót biểu mơ phế nang (Epithelial lining fluid) ESBL Men betalactamase phổ rộng (Extended Spectrum Beta-Lactamase) EUCAST Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) fAUC/MIC Tỷ lệ diện tích đường cong nồng độ thuốc dạng tự theo thời gian nồng độ ức chế tối thiểu GNB Vi khuẩn Gram âm (Gram-negative bacteria) HAP Viêm phổi bệnh viện (Hospital-acquired pneumonia) HPLC – FLD Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với detector huỳnh quang (High Performance Liquid Chromatography with Fluorescence Detection) HR Tỷ số nguy (Hazard Ratio) HSTC Hồi sức tích cực IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent hemodialysis) IIV Biến thiên cá thể (Interindividual variability) IOV Biến thiên cá thể (Interoccasion variability) LC – MS/MS Phương pháp sắc ký lỏng khối phổ lần (Liquid Chromatography - Tandem Mass Spectrometry) LD Liều nạp (Loading dose) MD Liều trì (Maintenance dose) MDR Vi khuẩn đa kháng (Multidrug-resistant bacteria) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MUI Triệu đơn vị quốc tế (Million international units) OR Tỷ số chênh (Odds Ratio) PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) PTA Khả đạt đích (Probability of target attainment) q 12h Mỗi 12 q 8h Mỗi RCT Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên (Randomized controlled trial) RR Tỷ số nguy (Risk Ratio) RRT Liệu pháp điều trị thay thận (Renal replacement therapy) RUV Sai số ngẫu nhiên (Residual unexplained variability) SLED Thẩm tách máu kéo dài hiệu thấp (Sustained low-efficiency dialysis) TDM Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc máu (Therapeutic drug monitoring) USCAST Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Hoa Kỳ (The United States Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing VAP Viêm phổi thở máy (Ventilator-associated pneumonia) XDR Vi khuẩn kháng mở rộng (Extensively drug resistant bacteria) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Chế độ liều CMS hàng ngày bệnh nhân can thiệp lọc máu Bảng 2.1 Chế độ liều đưa vào mô PK/PD 21 Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể nghiên cứu 24 Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc nghiên cứu 26 Bảng 3.3 Chiến lược lấy mẫu phương pháp định lượng 27 Bảng 3.4 Đặc điểm phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể 30 Bảng 3.5 Mơ hình dược động học quần thể nghiên cứu 31 Bảng 3.6 Giá trị ước tính thơng số cố định (fixed - effect) bệnh nhân không lọc máu CMS 33 Bảng 3.7 Giá trị ước tính thơng số cố định (fixed - effect) bệnh nhân không lọc máu colistin 34 Bảng 3.8 Giá trị ước tính thơng số cố định (fixed - effect) cho q trình lọc máu CMS colistin 36 Bảng 3.9 Chế độ liều đề xuất bệnh nhân khơng có có can thiệp CRRT tương ứng với đích PK/PD MIC vi khuẩn 46 Bảng 3.10 %CFR chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân khơng can thiệp lọc máu 48 Bảng 3.11 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân có can thiệp CRRT 50 Bảng 3.12 %CFR chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận cho quần thể Klebsiella pneumoniae nhạy cảm (MIC ≤ mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân khơng can thiệp lọc máu 51 Bảng 3.13 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae nhạy cảm (MIC ≤ mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân can thiệp CRRT 53 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Quá trình dược động học CMS colistin Độ dày đường mũi tên thể mức độ thải trừ bệnh nhân có chức thận bình thường [53] Hình 1.2 Nồng độ colistin mơ bệnh nhân nặng có can thiệp IHD kéo dài vào ngày thứ n với mức liều 1,5 MUI 12 giờ, liều bổ sung 1,5 MUI sau kết thúc phiên lọc ngày thứ n [31] Hình 1.3 Kết phân tích meta tỷ lệ tử vong (A), tỷ lệ thành công lâm sàng (C) vi sinh (D) 908 bệnh nhân điều trị với CMS khí dung bệnh nhân viêm phổi MDR-GNB (chủ yếu Acinetobacter baumannii) [77], [82] 11 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt phương pháp tổng quan hệ thống 17 Hình 2.2 Sơ đồ tóm tắt phương pháp mơ PK/PD 19 Hình 3.1 Tóm tắt quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu 23 Hình 3.2 Quy trình lựa chọn loại trừ nghiên cứu đưa vào mơ PK/PD 38 Hình 3.3 Nồng độ CMS (A) colistin (B) dự đoán từ mơ hình với LD MUI; MD 4,5 MUI q12h bệnh nhân khơng lọc máu có Clcr = 80 ml/phút 39 Hình 3.4 Nồng độ CMS (A) colistin (B) dự đoán từ mơ hình với LD MUI; MD 6,5 MUI q12h cho bệnh nhân có can thiệp CRRT, khơng cịn chức thận 39 Hình 3.5 %PTA fAUC24h/MIC ≥ 12 chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận khác bệnh nhân không can thiệp lọc máu 41 Hình 3.6 %PTA Ctroung, ss ≤ 2,4 mg/L chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận khác bệnh nhân không can thiệp lọc máu 43 Hình 3.7 %PTA fAUC24h/MIC ≥ 12 chế độ liều nhóm bệnh nhân cịn chức thận khơng cịn chức thận can thiệp CRRT 43 Hình 3.8 %PTA Ctroung, ss ≤ 2,4 mg/L chế độ liều bệnh nhân chức thận có can thiệp CRRT 45 Hình 3.9 Phân bố MIC chủng Klebsiella pneumoniae với colistin khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Colistin phê duyệt sử dụng từ cuối thập niên 1950, nhiên với đời kháng sinh có độc tính thấp hơn, việc sử dụng colistin lâm sàng hạn chế độc tính thận thuốc [21] Trong năm gần đây, trước tình trạng gia tăng chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng kháng sinh, colistin “phát triển lại” nhóm nghiên cứu học thuật từ đầu thập niên 2000 với quy trình phát triển thuốc đại, cung cấp thơng tin quan trọng chưa biết trước thuốc, bao gồm (i) cấu trúc hóa học, liên quan cấu trúc – tác dụng – độc tính chế tác dụng, chế đề kháng vi khuẩn, chế gây độc tính (ii) khuyến cáo chế độ liều colistin đường tĩnh mạch dựa thông tin dược động học, dược lực học độc chất động học tiền lâm sàng lâm sàng [41] Đây không thông tin quan quản lý Dược phẩm yêu cầu q trình phê duyệt thuốc mới, mà cịn giúp nhà lâm sàng sử dụng lại colistin, kháng sinh dự trữ cuối cho nhiễm khuẩn vi khuẩn Gram âm đa kháng, cách “tối ưu”, tối đa hóa hiệu diệt khuẩn, hạn chế q trình phát sinh đột biến kháng thuốc vi khuẩn giảm thiểu nguy độc tính tiềm tàng thuốc bệnh nhân Những khó khăn tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể bệnh nhân nặng đồng nghĩa với phân tích “tối đa hóa liệu” có mơ Dược động học/Dược lực học (PK/PD) có giá trị việc xây dựng chế độ liều “tối ưu” [65] Để tiến hành mô PK/PD, thành phần thiếu mơ hình dược động học quần thể xây dựng thẩm định tính phù hợp đối tượng bệnh nhân quan tâm Do vậy, tổng quan hệ thống tất nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng khơng giúp mang lại nhìn tồn diện tất mơ hình xây dựng, mà sở quan trọng để tiến hành đánh giá lựa chọn nghiên cứu phù hợp phục vụ mô PK/PD Hiện tại, đồng thuận chuyên gia polymyxin năm 2019 [71] đưa khuyến cáo chế độ liều colistin chủ yếu dựa vào nghiên cứu Nation cộng [52], nhiên tác giả không thực mô PK/PD nhằm đánh giá khả đạt đích công thức liều tiến hành xây dựng Mặt khác, nghiên cứu khác chưa thực mô PK/PD nhằm đưa khuyến cáo chế độ liều dựa mơ hình dược động học xây dựng, ngoại trừ nghiên cứu Jacobs cộng thực bệnh nhân nặng có can thiệp thẩm tách máu ngắt quãng (IHD) [31] Do đó, việc triển khai nghiên cứu mô khả đạt đích PK/PD dựa liệu dược động học quần thể colistin cần thiết, đặc biệt bối cảnh tình hình đề kháng chủng vi khuẩn Gram âm gia tăng, đặc biệt Klebsiella pneumoniae Việt Nam [5], [57], [58] Tổng kết Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), Bệnh viện Bạch Mai vào năm 2017 cho thấy K pneumoniae nguyên nhiễm khuẩn phổ biến thứ hai (19,0%), nguyên hàng đầu phân lập từ bệnh phẩm máu tại khoa (17,1%) Trong nghiên cứu ghi nhận chủng K pneumoniae đề kháng colistin tổng số 85 chủng phân lập giai đoạn 2016 – 2018 [5] Năm 2015, Bệnh viện Bạch Mai bước đầu triển khai nghiên cứu áp dụng chế độ liều cao colistin bệnh nhân nặng [2], [3] Tuy nhiên, trước tình trạng gia tăng đề kháng quần thể K pneumoniae Khoa, khả đạt đích PK/PD chế độ liều câu hỏi nghiên cứu cần giải Trên sở đó, tiến hành nghiên cứu “Dược động học Dược lực học colistin bệnh nhân nặng” với hai mục tiêu sau: Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng Đánh giá khả đạt đích chế độ liều colistin bệnh nhân nặng thông qua mô PK/PD, áp dụng cho quần thể Klebsiella pneumoniae phân lập Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai ClHD_CMS - - - 96 85,5 - - - ClHD_Col - - - 15 57,5 - - - - - - - c Ghi chú: Col_add, Col_pop, CMS_prop: RUV CMS/colistin huyết tương (add: sai số cộng, prop: sai số tỷ lệ); : Trung bình (sai số chuẩn tương đối %); d: Trung bình (90% CI thu từ bootstrap n = 500); CV: hệ số biến thiên; -: Không áp dụng nghiên cứu Bảng PL1.2 Giá trị ước tính phương sai IOV (CV%) CMS colistin STT IOV (CV%) VcCMS VpCMS ClCMS ClrCMS θ_CMS_Clcr ClnrCMS V/fmCol Cl/fmCol D Plachouras (2009) [59] - 25 28 (12) - - - 16 16 Ami F Mohamed (2012) [48] - 59 (51–85) 30 (21–31) - - - 48 (34–51) 48 (34–51) N Grégoire (2014) [22] 32 (16) - - 34 (15) - 16 (63) 51 (23) 29 (16) S M Garonzik (2011) [20] - - - - - - - - Roger L Nation (2017) [52] - - - - - - - - I Karaiskos (2015) [35] - 30 (13) - - 40 (13) 40 (13) 41 (14) 41 (14) I Karaiskos (2016) [34] - 30 (8,1) - - - 43 (8) 47 (7,8) 47 (7,8) A.N Kristoffersson (2020) [39] - 24 (6,8) - - - 26 (4,8) 23 (1) 23 (1) M Jacobs (2016) [31] - - - - - - - - 10 Anne B Leuppi-Taegtmeyer (2019) [40] - - - - - - - - Ghi chú: CV: hệ số biến thiên; -: Không áp dụng nghiên cứu 76 Bảng PL1.3 Giá trị ước tính phương sai RUV CMS colistin STT Nghiên cứu Col_add (mg/L) CMS_add (mg/L) Col_prop (%) CMS_prop (%) Urine_add (mg/L) Urine_prop (%) D Plachouras (2009) [59] 5.8e - 03 (12) c 0,016 (11) 0,0719 (9,1) 0,22 (5,4) - - Ami F Mohamed (2012) [48] 0,05 (0,02–0,06) d 0,125 (0,11–0,44) 0,082 (0,065–0,12) 0,23 (0,12–0,21) - - N Grégoire (2014) [22] 0,16 (10) - 19 (9) 56 (4) 12,2 (56) δ 47 (21) δ S M Garonzik (2011) [20] LOQ LOQ 9,9 18,3 - - Roger L Nation (2017) [52] LOQ LOQ 0,085 (3,12) 0,206 (2,94) - - I Karaiskos (2015) [35] 0,073 (14) 0,28 (10) 0,0884 (13) 0,157 (6,7) - - I Karaiskos (2016) [34] 0,086 (11) 0,29 (6.4) 9,54 (11) 15,6 (5,9) - - A.N Kristoffersson (2020) [39] 0,25 (4,4) 0,95 (3,4) 34,0 (3,4) 56,6 (3,2) - - M Jacobs (2016) [31] 0,13 (27) 0,11 (28) 15 (24) 48 (12) - - Anne B Leuppi-Taegtmeyer (2019) [40] - - - - - - 10 δ Ghi chú: : Chỉ định lượng CMS; add: RUV cộng, prop: RUV tỷ lệ huyết tương colistin (Col) CMS, Urine: RUV nước tiểu; LOQ: Giới hạn định lượng (mg/L); c: Trung bình (sai số chuẩn tương đối %); d: Trung bình (90% CI thu từ bootstrap n = 500); CV: hệ số biến thiên; -: Không áp dụng nghiên cứu 77 BảngPL1.4 Giá trị ước tính tham số quần thể phương sai IIV, IOV nghiên cứu Boisson cộng [13] Vị trí, thuốc Giá trị ước tính (%RSE) IIV CV% (%RSE) IOV CV% (%RSE) 0,09 (26) 91 (43) - µL/phút 15,1 (31) 57 (52) - CLout_CMS µL/phút 6,0 (90) 128 (67) - Thủy phân CMS thành colistin phổi CLps_CMS µL/phút 2,6 (37) 108 (50) - Thể tích dịch lót biểu mơ phế nang VELF mL 1,2 (0,24) - - Thanh thải colistin từ phổi vào máu CLin_Col µL/phút 9,8 (31) 75 (73) - Thanh thải colistin từ máu vào phổi CLout_Col µL/phút 12,7 (58) 107 (81) - Thể tích phân bố CMS VCMS L 15,3 (12) 38 (47) - Thanh thải qua thận CMS CLrCMS mL/phút 64,6 (6,8) 93 (55) 61 (40) Thanh thải không qua thận CMS CLnrCMS mL/phút 46,3 (0,06) - - Thể tích phân bố colistin V/fmCol L 13,7 (15) 44 (58) - Thanh thải toàn phần colistin Cl/fmCol mL/phút 53,1 (8,4) 38 (74) 42 (46) Mô tả Tham số Tỷ lệ liều tới dịch lót biểu mơ phế nang Faero Thanh thải CMS từ phổi vào máu CLin_CMS Thanh thải CMS từ máu vào phổi Đơn vị Phổi CMS CMS colistin Colistin Huyết tương CMS Colistin Ghi chú: IIV: biến thiên cá thể; IOV: biến thiên cá thể; CV; hệ số biến thiên; RSE: sai số chuẩn tương đối; -: Không áp dụng nghiên cứu 78 Bảng PL1.5 Giá trị ước tính phương sai RUV CMS colistin nghiên cứu Boisson cộng [13] RUV tỷ lệ %CV (RSE%) RUV cộng (µg/mL) CMS 34 (20) - Colistin 30 (9) - CMS 77 (60) - Colistin 59 (26) - CMS 59 (83) 170 (40) RUV Huyết tương ELF Nước tiểu Ghi chú: RUV: sai số ngẫu nhiễn; ELF: dịch lót biểu mơ phế nang; CV: hệ số biến thiên; RSE: sai số chuẩn tương đối; -: Không áp dụng nghiên cứu 79 Phụ lục 2: Nồng độ colistin dự đốn từ mơ hình (trung vị, khoảng 95% PI) Hình PL2.1 Nồng độ colistin dự đốn từ mơ hình (trung vị, khoảng 95PI) với LD 9MUI, MD 4,5MUI Q12h cho 1000 bệnh nhân không can thiệp lọc máu, Clcr 80 ml/phút 80 Hình PL2.2 Nồng độ colistin dự đốn từ mơ hình (trung vị, khoảng 95%PI) với LD 9MUI, MD 6,5MUI Q12h cho 1000 bệnh nhân khơng cịn chức thận có can thiệp CRRT 81 Phụ lục 3: %PTA chế độ liều với đích fAUC/MIC ≥ 48 Hình PL3.1 %PTA fAUC/MIC ≥ 48 chế độ liều nhóm bệnh nhân cịn chức thận khơng cịn chức thận can thiệp CRRT 82 Hình PL3.2 %PTA fAUC/MIC ≥ 48 chế độ liều tương ứng với nhóm chức thận khác bệnh nhân không can thiệp lọc máu 83 Phụ lục 4: %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae đề kháng (MIC > mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 12; cho quần thể nhạy cảm đề kháng với đích fAUC/MIC ≥ 48 bệnh nhân có khơng can thiệp CRRT  Bệnh nhân có can thiệp CRRT Bảng PL4.1 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích fAUC/MIC ≥ 48 bệnh nhân can thiệp CRRT Nghiên cứu Khơng cịn chức thận Cịn chức thận, Clcr = 10 - 60 mL/phút Liều (MUI) 2018 2019 2020 2018 2020 2018 2019 2020 2018 2020 41,4 36,7 24,6 34,4 27,7 26,8 16,1 23,8 Q8h a 81,7 66,7 56,7 68,0 72,4 58,0 47,6 59,0 Q8h b 84,4 69,7 59,9 71,0 77,4 62,7 52,6 63,9 4,5 Q8hc 84,5 57,9 49,5 63,1 58,3 47,7 35,0 46,9 Q8h a 90,6 79,3 69,7 79,6 90,3 76,2 66,6 77,4 Q8h b 90,6 79,8 71,6 80,4 90,5 77,7 68,1 78,5 4,5 Q8hc 63,1 51,7 40,7 51,7 43,3 37,5 26,6 35,9 Q8h a 86,6 73,3 64,2 74,4 78,2 65,1 55,1 65,9 Q8h b 88,0 75,8 67,1 76,7 81,1 68,0 58,3 68,9 4,5 Q8hc 78,6 64,6 54,6 65,6 77,8 64,0 54,0 65,0 Q8h a 89,4 78,0 70,2 78,9 89,7 78,4 70,4 Leuppi2019 89,8 79,1 71,8 80,0 89,7 78,9 71,7 [40] Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 [71] 79,3 Q8h b 79,9 4,5 Q8hc Karaiskos2016 [34] Kristoffersson2020 [39] NationRL2017 [52] 84 Bảng PL4.2 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae đề kháng (MIC > mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân can thiệp CRRT Với đích fAUC/MIC ≥ 48, %CFR mức 0% cho tất nghiên cứu chế độ liều Nghiên cứu Karaiskos2016 [34] Kristoffersson2020 [39] NationRL2017 [52] Khơng cịn chức thận Cịn chức thận, Clcr = 10 - 60 mL/phút Liều (MUI) 2018 2019 2020 2018 2020 2018 2019 2020 2018 2020 0 0 0 0 Q8h a 1,6 1,2 0,7 1,1 0,3 0,3 0,2 0,2 Q8h b 3,8 1,9 2,7 1,3 0,6 0,9 4,5 Q8hc 0 0 0 0 Q8h a 14,3 11,2 6,4 9,9 4,4 3,5 1,9 Q8h b 22,5 20,7 17 19,5 8,4 6,7 3,9 5,9 4,5 Q8hc 0,6 0,5 0,4 0,5 0,1 0 Q8h a 10,7 10 7,8 9,2 4,8 4,2 3,2 3,9 Q8h b 14,4 14 11,3 13 6,4 4,5 Q8hc 3,8 3,3 2,4 3,8 3,3 2,4 Q8h a 18,1 Q8h b 22,2 4,5 Q8hc 19,8 20,5 16,9 19 19,2 19,6 16,1 Leuppi2019 23,3 24,1 19,9 22,3 22,8 24 20,1 [40] Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 [71] 85 Bảng PL 4.3 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae nhạy cảm (MIC ≤ mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 48 bệnh nhân can thiệp CRRT Nghiên cứu Karaiskos2016 [34] Kristoffersson2020 [39] NationRL2017 [52] Khơng cịn chức thận Cịn chức thận, Clcr = 10 - 60 mL/phút Liều (MUI) 2018 2019 2020 2018 2020 2018 2019 2020 2018 2020 45,1 43,4 30,0 40,0 30,2 31,7 19,6 27,7 Q8h a 89,0 78,9 69,2 79,2 78,9 68,6 58,1 68,8 Q8h b 92,0 82,5 73,1 82,7 84,3 74,2 64,1 74,4 4,5 Q8hc 92,1 68,6 60,4 73,5 63,5 56,4 42,7 54,6 Q8h a 98,7 93,8 84,9 92,8 98,4 90,2 81,2 90,1 Q8h b 98,7 94,5 87,3 93,7 98,6 91,9 83,0 91,4 4,5 Q8hc 68,8 61,1 49,6 60,2 47,2 44,4 32,5 41,8 Q8h a 94,3 86,7 78,2 86,6 85,2 77,0 67,2 76,7 Q8h b 95,9 89,7 81,8 89,3 88,4 80,5 71,1 80,2 4,5 Q8hc 85,6 76,4 66,6 76,4 84,8 75,7 65,8 75,7 Q8h a 97,4 92,3 85,6 91,9 97,8 92,8 85,9 92,3 Q8h b 93,0 4,5 Q8hc Leuppi2019 97,8 93,6 87,5 93,1 97,8 93,4 87,4 [40] Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 [71] 86  Bệnh nhân không can thiệp CRRT Bảng PL4.4 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích fAUC/MIC ≥ 48 bệnh nhân không can thiệp lọc máu Karaiskos2016 [34] Clcr (mL/phút) 2018 2019 2020 2018 Kristoffersson2020 [39] 2018 2019 2020 2018 -2020 43,2 37,6 28,7 36,5 90,6 80,1 72,9 81,0 50,5 ≤ 30 71,6 61,1 51,9 61,3 91,6 83,6 79,7 84,7 83,7 76,6 65,7 57,0 66,2 92,1 84,9 81,7 86,0 87,1 55,4 47,4 38,1 46,9 90,3 78,5 70,3 79,4 58,0 31 - 50 77,4 66,4 57,6 66,9 91,2 82,9 78,3 83,9 83,9 77,1 66,3 57,5 66,8 91,3 82,9 78,4 84,0 84,2 59,7 50,9 41,4 50,5 90,0 77,8 69,1 78,7 61,5 51 - 70 81,2 70,3 62,0 70,9 91,0 82,1 76,8 83,1 84,6 81,2 70,0 61,8 70,8 91,0 82,2 77,0 83,2 84,9 72,2 61,7 52,5 61,9 90,4 79,1 71,1 79,9 73,7 71 - 80 80,0 68,9 60,7 69,6 90,8 80,9 74,3 81,8 81,7 81,0 70,0 61,8 70,7 90,9 81,5 75,7 82,5 85,2 64,1 55,0 45,6 54,8 87,8 73,4 64,2 74,8 62,0 81 - 130 77,8 66,9 58,5 67,5 90,5 79,0 71,1 79,9 76,9 80,0 69,0 60,7 69,7 90,5 79,8 72,4 80,7 80,3 56,1 48,1 39,0 47,7 74,4 59,9 49,4 60,9 40,8 > 130 78,3 67,5 59,3 68,2 90,0 77,6 69,1 78,6 73,0 75,3 64,7 56,1 65,2 89,2 76,3 67,5 77,4 69,3 Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 42,2 69,3 73,7 47,8 70,8 71,2 50,9 71,8 72,5 60,9 69,1 72,7 51,5 65,0 67,6 35,1 61,4 58,1 31,2 59,6 64,7 37,1 61,5 61,9 40,3 62,8 63,5 50,9 59,7 63,9 41,5 55,4 58,3 25,9 51,6 48,6 41,3 70,5 74,9 47,5 71,8 72,1 50,7 72,8 73,4 61,6 69,9 73,7 51,5 65,6 68,5 33,9 61,8 58,5 -2020 2018 2019 2020 2018 -2020 NationRL2017 [52] 87 Gregoire2014 [22] 2018 2019 2020 2018 -2020 61,0 84,6 87,7 68,0 85,7 85,7 72,1 86,0 85,3 78,2 85,2 86,7 72,2 83,9 84,4 64,2 82,2 79,8 50,9 71,8 75,8 56,8 74,2 74,5 60,4 74,9 74,4 66,9 74,1 75,8 61,4 72,4 73,7 54,3 71,3 69,2 40,4 63,0 67,6 46,8 66,0 66,4 50,8 67,1 66,5 57,8 66,1 68,4 52,1 64,3 65,8 44,9 63,3 61,0 50,6 72,8 76,8 57,0 75,0 75,3 60,9 75,7 75,2 67,4 74,9 76,7 61,7 73,3 74,4 54,3 72,0 69,8 Liều (MUI) Q12h a Q12h b 2,5 Q12h c Q8h a Q12h b Q12h c Q12h a Q12h b Q12h c Q8h a Q12h b 4,5 Q12h c Q8h a Q8h b Q12h c Q8h a Q8h b 5,5 Q12h c Bảng PL4.5 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae đề kháng (MIC > mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 12 bệnh nhân không can thiệp lọc máu Với đích fAUC/MIC ≥ 48, %CFR 1% cho tất nghiên cứu chế độ liều Karaiskos2016 [34] Clcr (mL/phút) 2018 2019 2020 2018 Kristoffersson2020 [39] Gregoire2014 [22] 2018 2019 2020 2018 -2020 2018 2019 2020 2018 -2020 2,2 2,1 1,7 1,9 24,2 25,5 21,2 23,6 0,2 ≤ 30 9,1 8,8 7,1 8,2 47,4 41 34,3 39,5 5,7 13,5 12,6 10,4 11,9 62,1 44,7 37,5 44,8 11 3,9 3,7 2,9 3,4 17,8 17,6 14,3 16,3 0,9 31 - 50 12,9 12,3 10,2 11,6 39,9 38,7 32,5 36,5 9,8 13,4 12,4 10,2 11,7 40,1 38,9 32,6 36,7 9,4 4,8 4,7 3,8 4,4 15 14,2 11,4 13,2 1,5 51 - 70 17,1 16,3 13,5 15,3 34,3 35,8 29,9 33,3 11,7 17,3 15,6 12,8 14,8 33,9 36 30,2 33,4 12,1 10,1 9,2 7,5 8,7 19,7 19,6 16 18,2 71 - 80 15,9 15,3 12,6 14,3 27,8 29,3 24,5 27,2 9,2 18,1 16,3 13,5 15,5 31,2 33,2 27,8 30,8 12,8 7,3 7,1 5,7 6,6 8,1 7,4 5,6 6,8 2,2 81 - 130 15 13,7 11,3 13 19,5 19,4 15,9 18,1 7,6 16,8 15,2 12,6 14,4 22,8 23,5 19,4 21,8 9,1 4,7 4,6 3,6 4,2 1,2 0,6 0,9 0,6 > 130 17,1 15,3 12,8 14,6 15,1 14,5 11,6 13,5 6,1 14,1 13,2 10,9 12,5 12,6 12 9,5 11,1 5,4 Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 0,2 5,1 10,4 0,8 9,4 8,9 1,3 11,4 11,7 3,5 8,7 12,5 1,9 7,2 8,8 0,5 5,8 5,2 0,1 3,8 8,3 0,6 7,5 7,1 0,9 9,3 9,4 2,6 10,1 1,4 5,7 0,3 4,6 4,1 0,2 4,7 9,7 0,7 8,7 8,3 1,1 10,6 10,9 3,3 8,1 11,6 1,8 6,7 8,2 0,5 5,4 4,8 12,2 17,3 17,6 18 6,4 20,2 20,3 11 18,6 23,1 8,7 17,6 20,5 5,7 18,7 16,6 1,8 12 17,3 3,8 17,3 17,9 19,5 19,3 11,1 18,2 21,6 8,4 16,9 19,3 5,5 17,4 15,8 1,3 9,6 14,2 2,9 14,1 14,7 4,8 16,2 16 9,1 15 17,9 6,7 13,9 16,1 4,5 14,4 13,1 1,7 11,1 16,1 3,5 16,1 16,7 5,6 18,3 18,2 10,3 17 20,4 7,8 15,8 18,3 5,1 16,4 14,9 -2020 2018 2019 2020 2018 -2020 NationRL2017 [52] 88 Liều (MUI) Q12h a Q12h b 2,5 Q12h c Q8h a Q12h b Q12h c Q12h a Q12h b Q12h c Q8h a Q12h b 4,5 Q12h c Q8h a Q8h b Q12h c Q8h a Q8h b 5,5 Q12h c Bảng PL 4.6 %CFR chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae nhạy cảm (MIC ≤ mg/L) với đích fAUC/MIC ≥ 48 bệnh nhân không can thiệp lọc máu Karaiskos2016 [34] Clcr (mL/phút) 2018 2019 2020 2018 Kristoffersson2020 [39] 2018 2019 2020 2018 -2020 47,1 44,6 35 42,5 98,7 94,8 88,9 94,3 55 ≤ 30 78 72,3 63,2 71,4 99,5 98,5 96,8 98,3 91,2 83,4 77,7 69,4 77 99,8 99,4 98,6 99,3 95 60,4 56,1 46,4 54,6 98,4 93 85,7 92,5 63,2 31 - 50 84,3 78,5 70,1 77,8 99,3 97,9 95,4 97,6 91,4 84 78,4 70 77,7 99,3 97,9 95,4 97,6 91,7 65 60,3 50,4 58,9 98,1 92 84,3 91,7 67 51 - 70 88,5 83 75,5 82,5 99,1 97,1 93,6 96,7 92,2 88,4 82,7 75,2 82,3 99,1 97,2 93,8 96,8 92,5 78,6 72,9 64 72,1 98,5 93,6 86,6 93,1 80,3 71 - 80 87,2 81,5 73,9 81 98,9 95,7 90,6 95,2 89 88,2 82,7 75,3 82,2 99 96,5 92,3 96 92,8 69,9 65,1 55,6 63,8 95,7 86,9 78,3 87,2 67,6 81 - 130 84,8 79,1 71,2 78,6 98,6 93,5 86,6 93,1 83,8 87,1 81,5 73,9 81 98,6 94,4 88,2 93,9 87,5 61,1 57 47,5 55,5 81,1 70,9 60,2 71 44,4 > 130 85,2 79,8 72,1 79,2 98,1 91,9 84,2 91,6 79,6 82 76,5 68,3 75,8 97,2 90,3 82,3 90,1 75,6 Ghi chú: a: Liều A, b: Liều B, c: Liều theo đồng thuận polymyxin 2019 50 82 87,2 56,5 83,7 84,3 60,3 85 85,8 72,1 81,8 86,1 61 77 80 41,6 72,7 68,8 38 72,7 78,8 45,2 75 75,4 49,1 76,6 77,4 62,1 72,8 77,9 50,6 67,5 71,1 31,5 62,9 59,2 48,1 82,1 87,2 55,3 83,6 84 59,1 84,8 85,4 71,7 81,4 85,8 60 76,4 79,7 39,5 72 68,1 -2020 2018 2019 2020 2018 -2020 NationRL2017 [52] 89 Gregoire2014 [22] 2018 2019 2020 2018 -2020 66,5 92,2 95,5 74,1 93,3 93,4 78,6 93,6 92,9 85,2 92,8 94,4 78,7 91,4 91,9 70 89,5 87 60,2 85 89,7 67,2 87,7 88,1 71,5 88,5 87,9 79,2 87,7 89,5 72,7 85,6 87,1 64,3 84,3 81,8 49,3 76,8 82,4 57,1 80,4 80,9 61,9 81,7 81 70,5 80,6 83,3 63,5 78,4 80,2 54,7 77 74,3 59 84,8 89,4 66,4 87,3 87,6 70,9 88,1 87,5 78,5 87,2 89,2 71,9 85,3 86,6 63,3 83,8 81,2 Liều (MUI) Q12h a Q12h b 2,5 Q12h c Q8h a Q12h b Q12h c Q12h a Q12h b Q12h c Q8h a Q12h b 4,5 Q12h c Q8h a Q8h b Q12h c Q8h a Q8h b 5,5 Q12h c BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRẦN NAM TIẾN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CỦA COLISTIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... Trên sở đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu ? ?Dược động học Dược lực học colistin bệnh nhân nặng? ?? với hai mục tiêu sau: Tổng quan hệ thống nghiên cứu dược động học quần thể colistin bệnh nhân nặng. .. tính tiềm tàng thuốc bệnh nhân Những khó khăn tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể bệnh nhân nặng đồng nghĩa với phân tích “tối đa hóa liệu” có mơ Dược động học /Dược lực học (PK/PD) có giá... xây dựng mơ hình dược động học quần thể  Mơ hình dược động học quần thể Bảng 3.5 trình bày tóm tắt kết mơ hình dược động học quần thể nghiên cứu Bảng 3.5 Mơ hình dược động học quần thể nghiên