Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - TRẦN THỊ QUỲNH NHƯ MÃ SINH VIÊN: 1601582 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM HỘI CHỨNG STEVENS JOHNSON VÀ HỘI CHỨNG LY GIẢI THƯỢNG BÌ NHIỄM ĐỘC (SJS/TEN) LIÊN QUAN ĐẾN ALLOPURINOL GHI NHẬN TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR VIỆT NAM Người hướng dẫn: PGS.TS Phùng Thanh Hương ThS Trần Ngân Hà Nơi thực hiện: Trung tâm DI&ADR Quốc gia HÀ NỘI-2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Phùng Thanh Hương, Trưởng mơn Hóa sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội, Cô trực tiếp hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Cơ người tâm huyết, giàu tình u thương ln cởi mở với học trị Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Giảng viên Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy tận tình dẫn cho định hướng vô quý báu suốt thời gian thực khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ThS Trần Ngân Hà DS Nguyễn Hoàng Anh (B), Chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người anh người chị theo sát bảo bước từ bước đầu tiên, giúp sửa sai sót suốt q trình thực khóa luận Anh chị người vô cẩn thận, tỉ mỉ tâm huyết Khóa luận khơng thể hồn thành khơng có hướng dẫn, giúp đỡ tận tình anh chị Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô anh chị chuyên viên công tác Trung tâm DI&ADR Quốc gia hỗ trợ suốt trình thực đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, thầy cô giảng viên Trường Đại học Dược Hà Nội yêu thương dạy dỗ suốt năm qua Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình bạn bè tơi, người bên động viên giúp đỡ công việc sống Hà Nội, ngày 07 tháng năm 2021 Sinh viên Trần Thị Quỳnh Như MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANG MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………… CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan allopurinol vị trí allopurinol điều trị .3 1.1.1 Cơ chế tác dụng 1.1.2 Đặc điểm dược động học dược lực học 1.1.3 Chỉ định, cách dùng liều dùng 1.1.4 Chống định 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Tương tác thuốc 1.2 Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN) thuốc 1.2.1 Định nghĩa SJS/TEN .7 1.2.2 Dịch tễ SJS/TEN 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh SJS/TEN 1.2.4 Triệu chứng lâm sàng 10 1.2.5 Biến chứng SJS/TEN 11 1.2.6 Xử trí 12 1.3 Phản ứng da nghiêm trọng liên quan allopurinol 13 1.3.1 Dịch tễ 13 1.3.2 Cơ chế gây SCARs allopurinol 14 1.3.3 Các yếu tố nguy SCARs allopurinol 14 1.4 Cơ sỡ liệu báo cáo phản ứng có hại thuốc Việt Nam 15 1.4.1 Hệ thống Cảnh giác Dược Việt Nam 15 1.4.2 Hoạt động phát tín hiệu .16 1.4.3 Hoạt động đánh giá khả phòng tránh ADR 17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .20 2.1 Đối tượng nghiên cứu .20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 20 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu .27 2.3 Xử lí số liệu 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ 29 3.1 Đặc điểm báo cáo SJS/TEN liên quan đến allopurinol CSDL báo cáo ADR Việt Nam 30 3.1.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol 30 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân gặp SJS/TEN allopurinol .31 3.1.3 Đặc điểm phản ứng SJS/TEN liên quan allopurinol 33 3.1.4 Đặc điểm sử dụng allopurinol .36 3.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến hội chứng Stevens Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) đánh giá khả phòng tránh hội chứng sử dụng allopurinol 37 3.2.1 Phân tích tín hiệu liên quan đến hội chứng Stevens Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) allopurinol 37 3.2.2 Đánh giá khả phòng tránh báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol .38 CHƯƠNG BÀN LUẬN 41 4.1 Đặc điểm báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol .41 4.1.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo ADR SJS/TEN theo năm .41 4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân 42 4.1.3 Đặc điểm phản ứng SJS/TEN .43 4.1.4 Đặc điểm sử dụng allopurinol .43 4.2 Tín hiệu liên quan đến SJS/TEN allopurinol 44 4.3 Khả phòng tránh SJS/TEN liên quan đến allopurinol 45 4.4 Ưu điểm hạn chế nghiên cứu 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reactions) BSA Diện tích bề mặt thể CBZ Carbamazepin Clcr Độ thải creatinin CTCAE Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) CSDL Cơ sở liệu FasL Phối tử Fas-Fas IVIG Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch ME Sai sót liên quan đến thuốc NSAIDs Thuốc chống viêm khơng steroid pADR Phản ứng có hại thuốc phịng tránh (preventable Adverse Drug Reaction) PRR Proportional Reporting Ratio ROR Tỷ suất chênh báo cáo (Reporting Odds Ratio) SCARs Phản ứng nghiêm trọng da xảy thuốc SJS Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens Johnson syndrome) SJS/TEN Hội chứng Stevens-Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis syndrome) TCR Thụ thể tế bào T TEN Hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis syndrome) Trung tâm Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc theo dõi phản ứng có hại DI&ADR Quốc thuốc gia WHO Tổ chức y tế giới (World Health Orgnization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Liều dùng allopurinol theo độ thải creatinin Bảng 1.2 Một số phương pháp đánh giá pADR phổ biến 19 Bảng 2.1 Tiêu chí đánh giá khả phịng tránh 25 Bảng 2.2 Phân loại khả phòng tránh ADR 26 Bảng 3.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo SJS/TEN liên quan allopurinol theo năm .30 Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi giới tính bệnh nhân 31 Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm thuốc dùng đồng thời 32 Bảng 3.4 Đặc điểm tiền sử dị ứng bệnh nhân SJS/TEN allopurinol 33 Bảng 3.5 Phân loại mức độ nặng phản ứng SJS/TEN allopurinol 33 Bảng 3.6 Biểu lâm sàng phản ứng SJS/TEN allopurinol theo hệ quan34 Bảng 3.7 Biểu ADR cụ thể phản ứng SJS/TEN allopurinol .35 Bảng 3.8 Đặc điểm định allopurinol 36 Bảng 3.9 Đặc điểm liều dùng allopurinol 37 Bảng 3.10 Kết ROR hiệu chỉnh SJS/TEN liên quan đến allopurinol .38 Bảng 3.11 Phân loại mức độ phòng tránh báo cáo SJS/TEN .39 Bảng 3.12 Phân loại báo cáo theo nguyên nhân dẫn đến pADR 39 Bảng 3.13 Nguyên nhân dẫn đến không đánh giá pADR 40 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Con đường chuyển hóa hypoxanthin xanthin thành acid uric allopurinol thành oxypurinol Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu .20 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo SJS/TEN liên quan đến allopurinol 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, allopurinol thuốc hạ acid uric máu lựa chọn đầu tay điều trị Gout cho tất bệnh nhân, bao gồm bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính từ giai đoạn trở lên [42] Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn đáng ý allopurinol phản ứng nghiêm trọng da xảy muộn, đặc biệt hội chứng Stevens-Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) SJS/TEN liên quan đến allopurinol phản ứng gặp có tỷ lệ tử vong cao (20-30%) [34] SJS/TEN không để lại biến chứng sức khỏe mà ảnh hưởng đến tâm lý người bệnh, SJS/TEN phản ứng có hại thuốc quan tâm [69] Allopurinol ghi nhận nguyên nhân hàng đầu gây SJS/TEN số nghiên cứu giới Việt Nam [2], [8], [47] Ngun nhân liên quan đến đa hình di truyền đột biến HLA-B*58:01 chiếm tỷ lệ cao quần thể người Việt nói riêng số chủng tộc người châu Á khu vực nói chung Đột biến HLA-B*58:01 xác định yếu tố nguy độc lập làm tăng nguy gây phản ứng da nghiêm trọng sử dụng allopurinol [85] Việc xét nghiệm sàng lọc di truyền HLA-B*58:01 khuyến cáo thực trước kê đơn allopurinol [50] Tuy nhiên, Việt Nam chưa triển khai rộng rãi Bên cạnh đó, việc sử dụng allopurinol không hợp lý để điều trị trường hợp tăng acid uric máu khơng có triệu chứng khởi đầu điều trị với liều cao xảy phổ biến Việt Nam giới [121], [106] Do đó, cần có can thiệp quản lý nguy để giảm thiểu khả xuất SJS/TEN sử dụng hợp lý allopurinol thực hành lâm sàng Cơ sở liệu (CSDL) báo cáo ADR tự nguyện nguồn liệu cung cấp khối lượng thông tin lớn với chi phí thấp, tiết kiệm thời gian nhân lực, đặc biệt với ADR gặp SJS/TEN [45] Các nghiên cứu phản ứng dị ứng allopurinol hay SJS/TEN từ sở liệu báo cáo ADR tự nguyện Việt Nam thực hiện, hình thành tín hiệu phản ứng dị ứng nghiêm trọng liên quan đến allopurinol (giai đoạn 2006-2013) với PRR 45,3 [33,9 - 60,6] [1], sau tái khẳng định nghiên cứu Nguyễn Khắc Dũng cho thấy hình thành tín hiệu SJS/TEN allopurinol (giai đoạn 2010-2015) với ROR 4.2 [2.2‐7.59] [86] Các nghiên cứu dừng lại với liệu tính đến năm 2016 chưa đánh giá khả phòng tránh SJS/TEN liên quan đến allopurinol Vì vậy, nhằm cung cấp thơng tin đầy đủ SJS/TEN allopurinol Việt Nam, đặc biệt với liệu năm gần để đưa khuyến cáo phù hợp, đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an tồn, chúng tơi thực đề tài “Phân tích đặc điểm hội chứng Stevens Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) liên quan đến allopurinol ghi nhận từ sở liệu báo cáo ADR Việt Nam” với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm báo cáo hội chứng Stevens-Johnson hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) liên quan đến allopurinol CSDL báo cáo ADR Việt Nam giai đoạn 2010-2019 Phân tích tín hiệu liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson/hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) đánh giá khả phòng tránh hội chứng sử dụng allopurinol CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan allopurinol vị trí allopurinol điều trị 1.1.1 Cơ chế tác dụng Allopurinol sau vào thể xanthin oxidase biến đổi thành chất chuyển hóa, oxypurinol (hình 1.1) Allopurinol oxypurinol có cấu trúc tương tự chất chuyển hóa purin hypoxanthin xanthin, ức chế cạnh tranh liên kết xanthin oxidase, ức chế chuyển hóa từ hypoxanthin thành xanthin từ xanthin thành acid uric Sử dụng allopurinol giúp làm giảm nồng độ acid uric huyết [100] Ghi chú: XO = xanthin oxidase Hình 1.1 Con đường chuyển hóa hypoxanthin xanthin thành acid uric allopurinol thành oxypurinol 1.1.2 Đặc điểm dược động học dược lực học Sau uống, allopurinol hấp thu chuyển hóa thành oxypurinol xanthin oxidase Oxypurinol phát vòng 15 phút kể từ uống thuốc Nồng độ allopurinol oxypurinol huyết tương đạt đỉnh sau 3-4 [100] Mơ hình dược động học hấp thu allopurinol mơ hình bậc thể hấp thu bị giới hạn mức độ hoà tan hoạt chất [19] Với liều thông thường 300mg, sinh khả dụng allopurinol 81%, bao gồm chủ yếu oxypurinol (244 ± 14,5 mg/24h) allopurinol (24 ±15mg/24h) [79] Ở bệnh nhân bị thiếu hụt xanthin oxidase bẩm sinh, tỷ lệ allopurinol : oxypurinol 24:1 [110] Trong thể, allopurinol oxypurinol chuyển hóa theo đường chuyển hóa purin thành ribonucleotid tương ứng chúng, ức chế sinh tổng hợp purin cách ức chế amidophosphoribosyl transferase [39] Allopurinol oxypurinol liên kết không đáng kể với protein huyết tương [28], [46] Nồng độ allopurinol oxypurinol dịch não tủy không đáng kể [58] Hiện chưa có nghiên cứu báo cáo nồng độ allopurinol, oxypurinol sữa mẹ, thai nhi thai Mặc dù xanthin oxidase tìm thấy với nồng độ cao tế bào biểu mô tiết sữa [65] Allopurinol thải trừ chủ yếu qua thận thải chậm phần oxypurinol tái hấp thu ống thận Phần lại thải trừ qua phân [5] Thời gian bán thải allopurinol 1,2 thời gian bán thải oxypurinol 23 Chính allopurinol cần sử dụng lần/ngày [32] 1.1.3 Chỉ định, cách dùng liều dùng Chỉ định Allopurinol phê duyệt cho số định bao gồm kiểm soát dài hạn tăng acid uric máu viêm khớp gout mạn tính, bệnh sỏi thận acid uric (kèm theo không kèm theo viêm khớp gout), điều trị sỏi calci oxalat tái phát nam có lượng acid uric tiết nước tiểu 800 mg/ngày, tăng acid uric máu dùng hóa trị liệu điều trị bệnh bạch cầu, u lympho, hay khối u rắn ác tính [5] Năm 2016, Hướng dẫn Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) khuyến cáo allopurinol thuốc hạ uric máu đầu tay cho bệnh nhân có chức thận bình thường, bệnh nhân suy thận sử dụng allopurinol nhiên cần hiệu chỉnh liều theo độ thải creatinin (Clcr) [102] Năm 2020, Hướng dẫn điều trị bệnh gout Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) tiếp tục khuyến cáo allopurinol thuốc đầu tay nhóm thuốc hạ uric máu cho tất bệnh nhân, kể bệnh nhân suy thận vừa đến nặng (độ trở lên) [42] Theo khuyến cáo này, allopurinol trở thành thuốc khuyến cáo lựa chọn đầu tay bối cảnh fexobustat khơng cịn khuyến cáo lựa chọn đầu tay quan ngại làm gia tăng nguy tử vong tim mạch liên quan đến thuốc Cách dùng Hiện thị trường có chế phẩm allopurinol dùng đường uống đường truyền tĩnh mạch Đường uống đường dùng thông dụng allopurinol Đường truyền tĩnh mạch dùng không dung nạp đường uống [5], [100] Thông thường bệnh nhân dùng đường uống điều trị bệnh gout, sỏi thận acid uric sỏi calci oxalat, allopurinol đường tiêm truyền tĩnh mạch cho phòng ngừa hội chứng ly giải khối u - Tổn thương mày đay - Tổn thương mày đay - Tổn thương mày đay 30% BSA - Chỉ định can thiệp - Chỉ định dùng thuốc - Chỉ định dùng thuốc chỗ đường uống đường tĩnh mạch Các rối - Có khơng có triệu - Triệu chứng mức độ loạn da chứng nhẹ mô Mày đay - - - Triệu chứng mức độ - Gây hậu đe dọa tính Tử vong trung bình nghiêm trọng mạng - Chỉ quan sát lâm - Chỉ định can thiệp khơng đa dọa tính - Chỉ định can thiệp khẩn da sàng hay quan sát chẩn chỗ can thiệp mạng cấp khác đốn khơng xâm lấn - Chỉ định nhập viện - Không định can - Gây khó khăn kéo dài thời gian thiệp hoạt động hàng ngày nhập viện sử dụng dựng cụ phù - Gây khó khăn hợp theo độ tuổi hoạt động sinh hoạt hàng ngày PHỤ LỤC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH DIỆN TÍCH BỀ MẶT CƠ THỂ Phương pháp số áp dụng cho người lớn (>14 tuổi) Phương pháp số áp dụng cho trẻ em (
Ngày đăng: 11/12/2021, 18:36
Xem thêm:
