NGÔ HOÀI XUÂN NGHIÊN cứu bào CHẾ TIỂU PHÂN NANO BETAGLUCAN và ỨNG DỤNG làm CHẤT MANG CURCUMIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ HOÀI XUÂN MÃ SINH VIÊN: 1601885 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO BETAGLUCAN VÀ ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy giáo PGS TS Nguyễn Thạch Tùng, người theo sát hướng dẫn, giúp đỡ động viên em trình học tập, nghiên cứu hịan thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế tạo điều kiện cho em nghiên cứu giúp đỡ em trình làm thực nghiệm môn Em xin cảm ơn thầy cô anh chị công tác Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện cho em sử dụng thiết bị, hướng dẫn giúp đỡ em trình thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, thầy cô truyền đạt cho em tri thức quý báu trình học tập trường Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, anh, chị, em nhóm nghiên cứu ln bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ em vượt qua khó khăn sống học tập, động lực để em học tập, nghiên cứu rèn luyện Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày tháng Sinh viên Ngơ Hồi Xn năm 2021 MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………….……………………….1 CHƯƠNG TỔNG QUAN…………… 1.1 Tổng quan betaglucan 1.1.1 Sơ lược betaglucan 1.1.2 Thông tin (1,3-1,6)-β-glucan 1.2 Tổng quan curcumin 1.2.1 Nguồn gốc 1.2.2 Công thức 1.2.3 Tính chất lý hóa 1.2.4 Độ ổn định 1.2.5 Định tính định lượng 1.2.6 Tác dụng dược lý 10 1.2.7 Sinh khả dụng 10 1.3 Các kỹ thuật giảm kích thước tiểu phân theo phương pháp phân tán 11 1.3.1 Kỹ thuật nghiền bi bào chế tiểu phân nano 11 1.3.2 Kỹ thuật đồng hóa mẫu áp lực cao 14 1.4 Một số nghiên cứu betaglucan nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan mang curcumin 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp định lượng curcumin quang phổ hấp thụ UV-Vis 18 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 19 2.3.3 Phương pháp bào chế 20 2.3.4 Phương pháp đánh giá đặc tính tiểu phân nano 21 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Thẩm định khoảng tuyến tính phương pháp định lượng curcumin quang phổ hấp thụ UV-Vis 25 3.1.1 Phổ hấp thụ UV-Vis curcumin 25 3.1.2 Tính tuyến tính 25 3.2 Nghiên cứu tiền công thức 27 3.2.1 Đánh giá khả hòa tan curcumin môi trường khác 27 3.2.2 Nghiên cứu tiền công thức betaglucan 28 3.3 Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan thiết bị nghiền bi 29 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức 29 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình 33 3.4 Nghiên cứu quy trình bào chế tiểu phân nano betaglucan mang curcumin đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano 36 3.4.1 Ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất đến KTTPTB PDI 36 3.4.2 Ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất đến hiệu suất quy trình bào chế 37 3.4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất tới khả hòa tan 38 3.4.4 Ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất tới đáp ứng nhiệt kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai 40 3.4.5 Đánh giá tương tác hoạt chất với tá dược phổ FT-IR 41 3.4.6 Đánh giá hình thái tiểu phân nano sử dụng kính hiển vi điện tử quét 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 Kết luận 44 Kiến nghị 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DC Dược chất DĐVN V Dược điển Việt Nam V DMSO Dimethyl sulfoxide DSC Differential scanning calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) EtOH Ethanol kl/tt Khối lượng/thể tích KTTP Kích thước tiểu phân KTTPTB Kích thước tiểu phân trung bình MeOH Methanol NaTPP Natri tripolyphosphate SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SKD Sinh khả dụng tt/tt Thể tích/thể tích TCCS Tiêu chuẩn sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại betaglucan theo nguồn [43] Bảng 1.2 Một số nghiên cứu betaglucan nghiên cứu bào chế nano betaglucan mang curcumin 15 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Khả tan betaglucan môi trường pH khác 28 Bảng 3.2 Khả tan betaglucan dung môi khác 28 Bảng 3.5 Ảnh hưởng lượng CH3COOH 1% đến KTTP PDI (n=3, TB ± ĐLC) 30 Bảng 3.6 KTTP PDI mẫu có nồng độ CH3COOH khác (n=3, TB ± ĐLC) 31 Bảng 3.8 Ảnh hưởng lượng chất ổn định tới KTTP PDI (n=3, TB ± ĐLC) 32 Bảng 3.9 KTTP PDI mẫu thay đổi chất diện hoạt khác (n=3, TB ± ĐLC) 33 Bảng 3.10 Thành phần tỷ lệ tối ưu 33 Bảng 3.12 KTTP PDI mẫu có thời gian khuấy từ khác (n=3, TB ± ĐLC) 35 Bảng 3.13 KTTP PDI mẫu nano betaglucan mang curcumin có tỷ lệ hoạt chất khác (n=3, TB ± ĐLC) 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học (1,3-1,6)-β-glucan [56] Hình 1.2 Ảnh hưởng betaglucan lên hệ thống miễn dịch Hình 1.3 Sự thay đổi globulin miễn dịch nước bọt sau 30 ngày sử dụng betaglucan trẻ em có vấn đề đường hơ hấp Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo curcumin [43] Hình 1.5 Dạng hỗ biến ceto-enol curcumin [43] Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ nồng độ curcumin môi trường MeOH 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ nồng độ curcumin mơi trường nước có chứa 1% Tween 80 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn phần trăm hồ tan curcumin mơi trường nước chứa Tween 80 với nồng độ khác 27 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng lượng betaglucan tới KTTP PDI 30 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ khuấy từ dung môi NaOH đến KTTP 34 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng thời gian nghiền đến KTTP 36 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ hoạt chất tới hiệu suất tạo nano 38 Hình 3.8 Độ hịa tan nano betaglucan mang curcumin môi trường Tween 1% 39 Hình 3.9 Kết quét phổ vi sai của: A – hỗn hợp vật lý; B – betaglucan nguyên liệu; C, D, E – nano betaglucan mang curcumin với tỷ lệ 1:1; 0,8:1 0,4:1; F – nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 0,4:1 chương trình pha; G – curcumin nguyên liệu 40 Hình 3.10 Phổ FT-IR của: A – betaglucan nguyên liệu; B, C, D – nano betaglucan mang curcumin với tỷ lệ 1:1; 0,8:1 0,4:1; E – curcumin nguyên liệu 42 Hình 3.11 Hình ảnh chụp SEM tiểu phân nano betaglucan mang curcumin với tỷ lệ curcumin/betaglucan 0,4:1 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Betaglucan polysaccharid chuỗi dài tìm thấy thành tế bào nấm, men, số vi khuẩn thực vật, đặc biệt men chất điều hòa miễn dịch sử dụng phổ biến [36] Betaglucan biết đến chất bổ sung sinh học nhờ vào khả kích thích hệ thống kháng thể ý mạnh mẽ không thực phẩm bổ sung quan trọng mà cịn chất kích thích miễn dịch thuốc tiềm [54] Tuy nhiên, thông thường betaglucan điều chế polysaccharid có trọng lượng phân tử lớn, dạng có hoạt tính sinh học cao hoạt động miễn dịch khơng tan nên bị hạn chế việc sử dụng thuốc Nhiều kỹ thuật phát triển để cải thiện khả hòa tan glucan cách tạo muối: sulfat hóa, succinat hóa, phosphat hóa, amin hóa [17], [20] Tuy nhiên số kỹ thuật này, nano hóa phương pháp hữu hiệu để tăng cường khả hịa tan betaglucan [23] Bên cạnh đó, curcumin hợp chất phenolic kỵ nước tự nhiên, có nhiều tác dụng sinh học chống oxy hóa, chống viêm, chống ung thư [11] có sinh khả dụng kém, độ tan thấp [39] Vì vậy, hệ vận chuyển thuốc chứa curcumin có cấu trúc nano liposome, micell, siêu vi cầu siêu vi hạt nghiên cứu để khắc phục nhược điểm [6], nhiên polyme sử dụng thường nhân tạo, không thân thiện sinh học không làm tăng tác dụng chống viêm curcumin Trong ổn định tương đối betaglucan ruột kết hợp với tác dụng điều hòa miễn dịch chúng chất mang đầy hứa hẹn để tăng sinh khả dụng hoạt tính sinh học phân tử kháng viêm tự nhiên curcumin [39] Vì đề tài “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan ứng dụng làm chất mang curcumin” thực với mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng công thức quy trình bào chế tiểu phân nano betaglucan phương pháp nghiền bi Xây dựng công thức bào chế hệ nano betaglucan mang curcumin sơ đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan betaglucan 1.1.1 Sơ lược betaglucan - β-Glucan (betaglucan) hợp chất đường liên phân tử tạo nên từ đơn phân tử D-glucose gắn với qua liên kết β-glycoside tìm thấy thực phẩm yến mạch, lúa mạch, nấm nấm men [23] - Phân loại betaglucan theo nguồn: Bảng 1.1 Phân loại betaglucan theo nguồn [43] Mạch Mạch nhánh Khả tan nước - Vi khuẩn curdlan Chuỗi β-1,3 Không Không tan Nấm Chuỗi β-1,3 Chuỗi β-1,6 ngắn Không tan Nấm men Chuỗi β-1,3 Chuỗi β-1,6 dài Không tan Ngũ cốc Chuỗi β-1,3-1,4 Khơng Tan Tuy nhiên dạng polyme 1,3-betaglucan (có khơng có mạch nhánh 1,6betaglucan) tìm thấy thành tế bào nhiều vi khuẩn, thực vật nấm men có hoạt tính sinh học điều hịa miễn dịch [56] - Betaglucan đơn giản mạch thẳng, khơng phân nhánh tìm thấy callose, curdlan, paramylon pachyman [45] Các chuỗi (1,3-β-glucosyl thay mức độ khác C(O)6 chuỗi β-glucose đơn lẻ chuỗi β-oligoglucosyl Một loạt dẫn xuất (1,3)-β-glucan điều chế cách este hóa, ete hóa gắn nhóm khác [45] - Dạng hợp chất khơng hịa tan (1,3-1,6)-β-glucan có hoạt tính sinh học cao dạng (1,3-1,4)-β-glucan dạng (1,3-1,6)-β-glucan chúng kích thích trực tiếp đại thực bào dạng (1,3-1,4)-β-glucan điều chỉnh phản ứng tế bào có yếu tố kích thích) TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đình Hà (2014), Nghiên cứu ảnh hưởng số đặc tính tiểu phân nano curcumin phương pháp nghiền bi kết hợp đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nang, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Bộ môn Công nghiệp dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội., pp Trường Đại học Dược Hà Nội (2016), Một số trình thiết bị công nghệ dược phẩm, Nhà xuất Y học, pp Võ Xuân Minh Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kĩ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp Vũ Mai Hương (2018), Nghiên cứu bào chế hệ nano curcumin sử dụng chất mang zein, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh Aggarwal Bharat B, Kumar Anushree, et al (2003), "Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies", Anticancer research, 23(1/A), pp 363398 Ali Mohamed F, Driscoll Christopher B, et al (2015), "β-glucan–activated human B lymphocytes participate in innate immune responses by releasing proinflammatory cytokines and stimulating neutrophil chemotaxis", The Journal of Immunology, 195(11), pp 5318-5326 Anusuya Sathiyanarayanan, Sathiyabama Muthukrishnan (2014), "Preparation of βD-glucan nanoparticles and its antifungal activity", International journal of biological macromolecules, 70, pp 440-443 10 Aouadi Myriam, Tesz Gregory J, et al (2009), "Orally delivered siRNA targeting macrophage Map4k4 suppresses systemic inflammation", Nature, 458(7242), pp 1180-1184 11 Beevers Christopher S, Huang Shile (2011), "Pharmacological and clinical properties of curcumin", Botanics: Targets and Therapy, 1, pp 5-18 12 Berdal Margrete, Appelbom Hege I, et al (2007), "Aminated β‐1, 3‐d‐glucan improves wound healing in diabetic db/db mice", Wound Repair and Regeneration, 15(6), pp 825-832 13 Bhakay Anagha, Merwade Maneesh, et al (2011), "Novel aspects of wet milling for the production of microsuspensions and nanosuspensions of poorly water-soluble drugs", Drug development and industrial pharmacy, 37(8), pp 963-976 14 Brosh Tamir, Kalman Haim, et al (2014), "DEM–CFD simulation of particle comminution in jet-mill", Powder Technology, 257, pp 104-112 15 Chen Xing, Zou Li-Qiang, et al (2015), "The stability, sustained release and cellular antioxidant activity of curcumin nanoliposomes", Molecules, 20(8), pp 1429314311 16 Colaỗo Mariana, Marques Ana P, et al (2020), "Safe-by-Design of Glucan nanoparticles: Size matters when assessing the immunotoxicity", Chemical research in toxicology, 33(4), pp 915-932 17 Du Liping, Zhang Xuekuang, et al (2012), "Preparation of water soluble yeast glucan by four kinds of solubilizing processes", Engineering, 4(10B), pp 184-88 18 Fortin Olivier, Aguilar-Uscanga Blanca R, et al (2018), "Effect of Saccharomyces boulardii cell wall extracts on colon cancer prevention in male F344 rats treated with 1, 2-dimethylhydrazine", Nutrition and cancer, 70(4), pp 632-642 19 Goel Ajay, Kunnumakkara Ajaikumar B, et al (2008), "Curcumin as “Curecumin”: from kitchen to clinic", Biochemical pharmacology, 75(4), pp 787-809 20 Han Man Deuk, Han JS, et al (2008), "Solubilization of water-insoluble beta-glucan isolated from Ganoderma lucidum", Journal of environmental biology, 29(2), pp 237 21 Hong Feng, Yan Jun, et al (2004), "Mechanism by which orally administered β-1, 3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models", The Journal of Immunology, 173(2), pp 797-806 22 Hunter Jr KW, Gault RA, et al (2002), "Preparation of microparticulate β‐glucan from Saccharomyces cerevisiae for use in immune potentiation", Letters in applied microbiology, 35(4), pp 267-271 23 Hwang Jangsun, Lee Kyungwoo, et al (2018), "Synthesis of beta-glucan nanoparticles for the delivery of single strand DNA", Biotechnology and Bioprocess Engineering, 23(2), pp 144-149 24 Kakran Mitali, Sahoo Nanda Gopal, et al (2012), "Preparation of nanoparticles of poorly water-soluble antioxidant curcumin by antisolvent precipitation methods", Journal of Nanoparticle Research, 14(3), pp 1-11 25 Lakshmi Prasanna, Kumar Giddam Ashwini (2010), "Nanosuspension technology: A review", Int J Pharm Sci, 2(4), pp 35-40 26 Loh Zhi Hui, Samanta Asim Kumar, et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10(4), pp 255-274 27 Manners David J, Masson Alan J, et al (1973), "The structure of a β-(1→ 3)-Dglucan from yeast cell walls", Biochemical Journal, 135(1), pp 19-30 28 Naito Makio, Yokoyama Toyokazu, et al (2018), Nanoparticle technology handbook, Elsevier, pp 29 Neun Barry W, Cedrone Edward, et al (2020), "Detection of Beta-Glucan Contamination in Nanotechnology-Based Formulations", Molecules, 25(15), pp 3367 30 Nitschke Jörg, Modick Hendrik, et al (2011), "A new colorimetric method to quantify β-1, 3-1, 6-glucans in comparison with total β-1, 3-glucans in edible mushrooms", Food chemistry, 127(2), pp 791-796 31 Novak M, Vetvicka immunomodulatory V (2008), aspects and immunotoxicology, 5(1), pp 47-57 "β-glucans, mechanisms history, and of action", the present: Journal of 32 Oktay Ayse Nur, Ilbasmis-Tamer Sibel, et al (2019), "The effect of critical process parameters of the high pressure homogenization technique on the critical quality attributes of flurbiprofen nanosuspensions", Pharmaceutical development and technology, 24(10), pp 1278-1286 33 Ozcan Sadan, Can Musa M, et al (2010), "Single step synthesis of nanocrystalline ZnO via wet-milling", Materials Letters, 64(22), pp 2447-2449 34 Peltonen Leena (2018), "Design space and QbD approach for production of drug nanocrystals by wet media milling techniques", Pharmaceutics, 10(3), pp 104 35 Peltonen Leena, Hirvonen Jouni (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", Journal of pharmacy and pharmacology, 62(11), pp 1569-1579 36 Plavcová Zuzana, Šalamúnová Petra, et al (2019), "Curcumin encapsulation in yeast glucan particles promotes its anti-inflammatory potential in vitro", International journal of pharmaceutics, 568, pp 118532 37 Rachmawati Heni, Al Shaal Loaye, et al (2013), "Development of curcumin nanocrystal: physical aspects", Journal of pharmaceutical sciences, 102(1), pp 204214 38 Richter J, Kral V, et al (2015), "Anti-inflammatory effects of β-glucan in cancer related fatigue", J Nutr Health Sci, 2(3), pp 304 39 Rotrekl Dominik, Devriendt Bert, et al (2020), "Glucan particles as suitable carriers for the natural anti-inflammatory compounds curcumin and diplacone–Evaluation in an ex vivo model", International journal of pharmaceutics, 582, pp 119318 40 Ruphuy Gabriela, Saloň Ivan, et al (2020), "Encapsulation of poorly soluble drugs in yeast glucan particles by spray drying improves dispersion and dissolution properties", International journal of pharmaceutics, 576, pp 118990 41 Schepetkin Igor A, Quinn Mark T (2006), "Botanical polysaccharides: macrophage immunomodulation and therapeutic potential", International immunopharmacology, 6(3), pp 317-333 42 Sharma Puneet, Denny William A, et al (2009), "Effect of wet milling process on the solid state of indomethacin and simvastatin", International journal of pharmaceutics, 380(1-2), pp 40-48 43 Sharma RA, Gescher AJ, et al "Curcumin: The story so far (2005) European Journal of Cancer, 41 (13)", DOI, 10, pp 1955-1968 44 Sletmoen Marit, Stokke Bjørn T (2008), "Higher order structure of (1, 3)‐β‐d‐ glucans and its influence on their biological activities and complexation abilities", Biopolymers: Original Research on Biomolecules, 89(4), pp 310-321 45 Stone Bruce A (2009), "Chemistry of β-glucans", Chemistry, biochemistry, and biology of 1-3 beta glucans and related polysaccharides, Elsevier, pp 5-46 46 Takatsuka Takayuki, Endo Tomoko, et al (2009), "Nanosizing of poorly water soluble compounds using rotation/revolution mixer", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 57(10), pp 1061-1067 47 Takatsuki Fumihiko, Namiki Rieko, et al (1995), "Lentinan augments skin reaction induced by bradykinin: Its correlation with vascular dilatation and hemorrhage responses and antitumor activities", International journal of immunopharmacology, 17(6), pp 465-474 48 Tapper Hans, Sundler Roger (1995), "Glucan receptor and zymosan-induced lysosomal enzyme secretion in macrophages", Biochemical Journal, 306(3), pp 829-835 49 The United States Pharmacopoeia 39 – National Formulary 34 (2016), "Curcuminoids", pp 6582 50 Thorat Alpana Ankush, Dalvi Sameer Vishvanath (2015), "Solid-state phase transformations and storage stability of curcumin polymorphs", Crystal Growth & Design, 15(4), pp 1757-1770 51 Toziopoulou F, Malamatari M, et al (2017), "Production of aprepitant nanocrystals by wet media milling and subsequent solidification", International journal of pharmaceutics, 533(2), pp 324-334 52 Vaclav Vetvicka, Josef Richter, et al (2013), "Placebo-driven clinical trials of transfer point glucan# 300 in children with chronic respiratory problems: III Clinical findings", pp 53 Vetvicka Vaclav (2013), [Beta]-Glucans as Natural Biological Response Modifiers, Nova Science Publishers, Incorporated, pp 54 Vetvicka Vaclav, Vannucci Luca, et al (2019), "Beta glucan: supplement or drug? From laboratory to clinical trials", Molecules, 24(7), pp 1251 55 Vetvicka Vaclav, Vetvickova Jana (2007), "PHYSIOLOGICAL EFFECTS OF DIFFERENT TYPES OF β-GLUCAN", Biomedical Papers of the Medical Faculty of Palacky University in Olomouc, 151(2), pp 225-231 56 Volman Julia J, Ramakers Julian D, et al (2008), "Dietary modulation of immune function by β-glucans", Physiology & behavior, 94(2), pp 276-284 57 Wakshull Eric, Brunke-Reese Deborah, et al (1999), "PGG-Glucan, a soluble β-(1, 3)-glucan, enhances the oxidative burst response, microbicidal activity, and activates an NF-κB-like factor in human PMN: Evidence for a glycosphingolipid β-(1, 3)glucan receptor", Immunopharmacology, 41(2), pp 89-107 58 Williams III Robert O, Watts Alan B, et al (2016), Formulating poorly water soluble drugs, Springer, pp 59 Williams John David, Topley Nicholas, et al (1986), "Activation of human polymorphonuclear leucocytes by particulate zymosan is related to both its major carbohydrate components: glucan and mannan", Immunology, 58(1), pp 117 60 Xu Hui, Zou Siwei, et al (2017), "The β-glucan from Lentinus edodes suppresses cell proliferation and promotes apoptosis in estrogen receptor positive breast cancers", Oncotarget, 8(49), pp 86693 61 Yang Kuo-Yi, Lin Lei-Chwen, et al (2007), "Oral bioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa by LC–MS/MS", Journal of chromatography B, 853(1-2), pp 183-189 62 Zhang Mei, Kim Julian A, et al (2018), "Optimizing tumor microenvironment for cancer immunotherapy: β-glucan-based nanoparticles", Frontiers in immunology, 9, pp 341 63 Yuan Bo, Ritzoulis Christos, et al (2019), "Rheological investigations of beta glucan functionality: Interactions with mucin", Food Hydrocolloids, 87, pp 180186 PHỤ LỤC Phụ lục KTTPTB PDI mẫu Phụ lục Hình ảnh kết đo size Phụ lục Hiệu suất tạo nano Phụ lục Độ hòa tan nano betaglucan mang curcumin Phụ lục Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Phụ lục Hình ảnh phổ hồng ngoại FT – IR PHỤ LỤC Phụ lục KTTPTB PDI mẫu Bảng PL 1.1 KTTP PDI mẫu với lượng betaglucan khác Tỷ lệ BG/NaOH (mg/mL) 10 15 20 KTTP (nm) 408,8 ± 13,1 1053,0 ± 42,8 1139,0 ± 74,2 PDI 0,207 ± 0,019 0,430 ± 0,067 0,503 ± 0,052 Bảng PL 1.2 Ảnh hưởng nhiệt độ khuấy từ tới KTTP PDI Nhiệt độ khuấy từ Thời gian khuấy từ (°C) ( giờ) 25 KTTP (nm) PDI 1435,0 ± 33,8 0,676 ± 0,026 60 408,8 ± 13,1 0,207 ± 0,019 90 651,0 ± 13,9 0,466 ± 0,175 Bảng PL 1.3 Ảnh hưởng thời gian nghiền bi tới KTTP PDI Thời gian nghiền bi (giờ) KTTP (nm) PDI 2094,0 ± 49,5 0,323 ± 0,093 408,8 ± 13,1 0,207 ± 0,019 405,3 ± 12,2 0.204 ± 0,068 Phụ lục Hình ảnh kết đo size Hình PL 2.1 Kết đo size mẫu nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 0,4:1 Hình PL 2.2 Kết đo size mẫu nano betaglucan tối ưu Phụ lục Hiệu suất tạo nano Bảng PL 3.1 Hiệu suất mẫu nano có tỷ lệ hoạt chất khác Tỷ lệ curcumin so với betaglucan Hiệu suất tạo nano (%) 0,4:1 98,77 ± 0,36 0,8:1 80,22 ± 0,57 1:1 76,81 ± 1,23 Phụ lục Độ hòa tan nano betaglucan mang curcumin Bảng PL 4.1 Phần trăm hòa tan curcumin môi trường thử khác Thời gian (phút) % curcumin hịa tan mơi trường nước chứa Tween 80 với nồng độ khác 0,05% Tween 80 0,2% Tween 80 0,5% Tween 80 1% Tween 80 0,8 4,3 5,52 6,05 15 1,2 5,2 8,51 9,09 30 1,4 5,8 11,35 12,26 60 1,75 6,3 13,11 14,37 120 1,95 7,3 14,84 18,39 Bảng PL 4.2 Độ hòa tan nano betaglucan mang curcumin môi trường nước chứa 1% Tween 80 Thời gian (phút) Mẫu Tỷ lệ 0,4:1 Tỷ lệ 0,8:1 Tỷ lệ 1:1 15 30 60 120 56,34 ± 71,84 ± 78,61 ± 81,43 ± 84,32 ± 4,81 3,28 3,27 3,20 3,23 33,40 ± 39,35 ± 42,26 ± 45,38 ± 48,54 ± 2,46 3,09 2,63 2,49 2,75 29,91 ± 33,80 ± 37,21 ± 39,36 ± 43,10 ± 2,02 2,24 2,50 2,31 2,55 Phụ lục Kết quét nhiệt lượng vi sai DSC Hình PL 5.1 Kết DSC mẫu nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 0,4:1 Hình PL 5.2 Kết DSC mẫu nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 0,8:1 Hình PL 5.3 Kết DSC mẫu nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 1:1 Phụ lục Hình ảnh phổ hồng ngoại FT – IR Hình PL 6.1 Phổ hồng ngoại betaglucan nguyên liệu Hình PL 6.2 Phổ hồng ngoại curcumin nguyên liệu Hình PL 6.3 Phổ hồng ngoại mẫu nano betaglucan mang curcumin tỷ lệ 0,4:1dược BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGƠ HỒI XUÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO BETAGLUCAN VÀ ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG CURCUMIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 ... số nghiên cứu betaglucan nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan mang curcumin Bảng 1.2 Một số nghiên cứu betaglucan nghiên cứu bào chế nano betaglucan mang curcumin STT Kết đạt Tên nghiên. .. dung nghiên cứu  Nghiên cứu tiền công thức betaglucan curcumin  Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan betaglucan mang curcumin  Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano betaglucan mang curcumin. .. nhiên curcumin [39] Vì đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano betaglucan ứng dụng làm chất mang curcumin? ?? thực với mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế tiểu phân nano betaglucan