Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate chế tạo bằng thiết bị vi lưu cho quá trình vận chuyển thuốc

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate chế tạo thiết bị vi lưu cho trình vận chuyển thuốc ĐẶNG CƯ TRUNG Trung.DCCB190107@sis.hust.edu.vn trungsino92@gmail.com Ngành Kỹ thuật hóa học Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Đặng Trung Dũng Viện: Kỹ thuật hóa học HÀ NỘI, 04/2021 Chữ ký GVHD CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên tác giả luận văn: Đặng Cư Trung Đề tài luận văn: Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate chế tạo thiết bị vi lưu cho trình vận chuyển thuốc Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số SV: CB190107 Tác giả, Người hướng dẫn khoa học Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên họp Hội đồng ngày 27/04/2021 với nội dung sau: 1- Đã chỉnh sửa lại bố cục luận văn 2- Đã bổ sung phần bàn luận, so sánh kết luận văn với nghiên cứu khác 3- Đã chỉnh sửa công thức alginate, bổ sung nguồn gốc thiết bị dụng cụ 4- Đã chỉnh sửa lỗi tả, văn phong, ngữ pháp Luận văn Ngày 14 tháng 05 năm 2021 Giáo viên hướng dẫn Tác giả luận văn CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG Lời cảm ơn Tác giả chân thành cảm ơn Bộ mơn Cơng nghệ Hố dược Bảo vệ thực vật, Bộ môn Công nghệ Điện hóa Bảo vệ kim loại – Viện Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội tồn thể thầy tận tình bảo tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tác giả xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Đặng Trung Dũng, người sát cánh, động viên giúp đỡ nhiều suốt thời gian theo học chương trình Thạc sĩ Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội Tác giả xin trân trọng cảm ơn chương trình phát triển khoa học lĩnh vực Hóa học, Khoa học sống, Khoa học trái đất Khoa học biển giai đoạn 2017-2025 theo đề tài số ĐTĐL.CN-69/19 tài trợ cho nghiên cứu Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn! Tóm tắt nội dung luận văn Nghiên cứu bao bọc thuốc phương pháp thường sử dụng với thuốc tân dược Với mục đích làm tăng ổn định hợp chất có hoạt tính sinh học, giúp bảo vệ chống lại điều kiện bất lợi bên ngoài, cho phép chúng đạt nồng độ thích hợp vùng hoạt tính Hydrogel dựa tảng alginate sử dụng rộng rãi công cụ hữu hiệu cảm biến y sinh, sửa chữa mơ, kiểm sốt vận chuyển thuốc có số lợi sản xuất tốc độ phản ứng liên kết chéo cao, có tính kinh tế dễ dàng thu Hydrogel với hình dạng cầu kích thước nhỏ cung cấp việc kiểm sốt xác liều lượng thuốc giải phóng bền vững với độ tái lập cao Trong nghiên cứu này, với mục tiêu đơn giản hóa tối đa q trình chế tạo hạt hydrogel alginate với cấu trúc vi cầu, độ đồng cao kích thước nhằm nâng cao hiệu suất kiểm soát việc bao bọc thuốc, thiết bị vi lưu sử dụng thiết bị tạo vi giọt alginate với trình gel hóa bên ngồi thiết bị Nghiên cứu khảo sát thơng số ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước độ phân bố kích thước vi hạt alginate trình chế tạo thiết bị vi lưu Các vi hạt với kích thước phù hợp, độ đồng cao chế tạo thành công qua ứng dụng làm vật liệu bao bọc thuốc vorinostat Khả bao bọc vorinostat ứng dụng cho hệ thống vận chuyển phân phối thuốc chứng minh HỌC VIÊN Ký ghi rõ họ tên MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VẼ i DANH MỤC BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 1.2 Vi hạt vận chuyển phân phối thuốc 1.1.1 Phân phối thuốc kiểm soát 1.1.2 Các đặc điểm quan trọng vi hạt hệ thống phân phối thuốc 1.1.3 Các ứng dụng vi hạt hệ thống phân phối thuốc 1.1.4 Các vật liệu dùng chế tạo vi hạt 1.1.5 Cơ chế giải phóng thuốc vi hạt 1.1.6 Chế tạo vi hạt 10 Tổng quan alginate 11 1.2.1 Giới thiệu chung 11 1.2.2 Phân hủy sinh học alginate hydrogel 15 1.2.3 Ứng dụng hydrogel alginate hệ thống vận chuyển phân phối thuốc 17 1.3 1.4 1.5 Tổng quan công nghệ vi lưu 18 1.3.1 Lịch sử thuật ngữ 18 1.3.2 Tạo giọt thiết bị vi lưu 20 1.3.3 Chế tạo thiết bị vi lưu 22 Giới thiệu thuốc vorinostat 23 1.4.1 Giới thiệu chung 23 1.4.2 Cơ chế hoạt động 24 1.4.3 Dược động học 26 1.4.4 Tác dụng phụ 27 Mục tiêu nội dung nghiên cứu luận văn 27 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Dụng cụ thiết bị sử dụng nghiên cứu 28 2.2 Các hóa chất sử dụng nghiên cứu 28 2.3 Thiết bị vi lưu sử dụng nghiên cứu 29 2.4 Hệ thống thực nghiệm 30 2.5 Quy trình thực nghiệm 32 2.5.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến vi hạt calciumum alginate 32 2.5.2 Nghiên cứu bao bọc thuốc vorinostat vi hạt alginate cho trình vận chuyển thuốc 33 2.6 Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc vi mô vi hạt tồn thuốc vorinostat vi hạt 33 2.6.1 Kính hiển vi quang học (inverted microscope) 33 2.6.2 Kính hiển vi điện tử quét (SEM) 34 2.6.3 Lập đồ nguyên tố quang phổ tán xạ lượng (EDS mapping) 34 2.6.4 Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) 34 2.6.5 Sắc ký lỏng ghép khối phổ kép (LC-MS/MS) 35 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1 Quá trình chế tạo vi hạt calcium alginate thiết bị vi lưu 36 3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước vi giọt vi hạt 38 3.2.1 Sự ảnh hưởng tốc độ dòng pha liên tục 38 3.2.2 Sự ảnh hưởng tốc độ dòng pha phân tán 40 3.2.3 Ảnh hưởng độ nhớt pha phân tán 42 3.2.4 hóa 3.2.5 3.3 Ảnh hưởng nồng độ ion Ca2+ đến vi hạt q trình hóa gel 45 Ảnh hưởng tốc độ khuấy cốc gel hóa đến vi hạt 46 Ứng dụng vi hạt alginate tạo thành để bao bọc thuốc vorinostat 48 3.3.1 Chế tạo vi hạt calcium alginate bao bọc thuốc vorinostat 48 3.3.2 Đánh giá tồn vorinostat vi hạt sau q trình bao gói 50 3.3.3 alginate Đánh giá khả bao bọc thuốc vorinostat vi hạt calcium 54 KẾT LUẬN 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Sơ đồ trình bày “cửa sổ điều trị” (therapeutic window) loại thuốc mô tả thời gian nồng độ thuốc xảy Hình 1.2 Sơ đồ minh họa cấu trúc vi hạt khác Hình 1.3 Cơ chế giải phóng sản phẩm vi hạt Hình 1.4 Kích thích giải phóng thuốc thơng minh thơng qua vi hạt 10 Hình 1.5 Quá trình tạo vi hạt thơng qua hình thành giọt vịi phun 11 Hình 1.6 Cấu trúc alginate: monomer (a), cấu trúc chuỗi (b) phân bố khối (c) 12 Hình 1.7 Quy trình tách chiết sodium alginate từ tảo nâu 12 Hình 1.8 Mơ hình “hộp trứng” calcium alginate 14 Hình 1.9 Dịng thời gian phát triển cơng nghệ vi lưu 19 Hình 1.10 Lĩnh vực ứng dụng công nghệ vi lưu 20 Hình 1.11 Sơ đồ minh họa hình dạng kênh khác bao gồm dòng chảy chéo, đồng dòng tập trung dòng chảy 21 Hình 1.12 Sự hình thành giọt thiết bị tập trung dịng chảy 22 Hình 1.13 Sơ đồ minh họa quy trình in thạch mềm liên quan đến hai bước: tạo mẫu nhanh (a) - (d) đúc (e) - (g) 23 Hình 1.14 Mơ tả cấu trúc hóa học vorinostat 24 Hình 1.15 Cấu trúc SAHA (vorinostat) liên kết với protein giống HDAC 25 Hình 2.1 Thiết kế thiết bị vi lưu tập trung dòng chảy dành cho nghiên cứu 30 Hình 2.2 Mơ hình thực nghiệm nghiên cứu 31 Hình 2.3 Hệ thống nghiên cứu chế tạo vi hạt alginate thiết bị vi lưu 32 Hình 3.1 Sự hình thành vi giọt (a) vi hạt tạo thành (b) 36 Hình 3.2 Quá trình gel hóa vi giọt sodium alginate dung dịch CaCl 36 Hình 3.3 Các giai đoạn gel hóa vi giọt sodium alginate thành vi hạt calcium alginate 38 Hình 3.4 Sự hình thành vi giọt vi hạt tốc độ dòng pha liên tục khác 39 Hình 3.5 Đồ thị mối quan hệ tốc độ dịng pha liên tục với kích thước vi hạt alginate 40 Hình 3.6 Sự hình thành vi giọt vi hạt tốc độ dòng pha phân tán khác 41 Hình 3.7 Đồ thị mối quan hệ tốc độ dịng pha phân tán với kích thước vi hạt alginate 41 i Hình 3.8 Hình thành vi giọt nồng độ khác dung dịch sodium alginate 43 Hình 3.9 Đồ thị mối quan hệ nồng độ pha phân tán đến kích thước vi giọt alginate 44 Hình 3.10 Vi hạt tạo thành nồng độ khác pha phân tán 44 Hình 3.11 Vi hạt tạo nồng độ ion Ca2+ khác 45 Hình 3.12 Vi hạt tạo thành tốc độ khuấy khác cốc gel hóa 47 Hình 3.13 Sự hình thành vi giọt có (b) khơng (a) chứa vorinostat 48 Hình 3.14 Vi hạt calcium alginate chứa thuốc (b) khơng chứa thuốc (a) 49 Hình 3.15 Ảnh SEM bề mặt vi hạt không mang thuốc (a, c, e) vi hạt bao bọc vorinostat (b, d, f) độ phóng đại 10000 lần (a, b), 20000 lần (c, d) 50000 lần (e, f) 50 Hình 3.16 Hình ảnh SEM-EDS mapping vi hạt calcium alginate không mang thuốc a) ảnh SEM vi hạt; phân bố nguyên tố Ca (b), C (c) O (d) vi hạt 51 Hình 3.17 Hình ảnh SEM-EDS mapping vi hạt calcium alginate mang thuốc a) ảnh SEM vi hạt; phân bố nguyên tố C (b), Ca (c), O (d) N (e) vi hạt 51 Hình 3.18 Hình ảnh SEM-EDS mapping vi hạt calcium alginate mang thuốc cắt đôi a) ảnh SEM vi hạt; phân bố nguyên tố C (b), Ca (c), O (d) N (e) vi hạt 52 Hình 3.19 Hình ảnh phổ FTIR vi hạt alginate nguyên (a), vi hạt alginate bao bọc thuốc (b) với phổ FTIR thuốc vorinostat (c) 53 Hình 3.20 Phổ ion sản phẩm MS2 ion phân tử khử ion vorinostat (a) sắc ký đồ dung dịch vorinostat với nồng độ 200 ppb (b) 54 Hình 3.21 Đường chuẩn nồng độ vorinostat 55 ii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Các polymer phân hủy sinh học sử dụng hệ thống vận chuyển phân phối thuốc Bảng Đặc tính sodium alginate khuyến nghị Dược điển Châu Âu (Eur Ph.) Và Dược điển Hoa Kỳ (USP) 13 Bảng Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 28 Bảng Hóa chất sử dụng nghiên cứu 29 Bảng Độ nhớt phụ thuộc nồng độ dung dịch sodium alginate 42 Bảng Kết phân tích LC-MS/MS 55 iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MP microparticle PLGA poly(lactic-co-glycolic acid) PVA polyethylene vinyl acetate PEU poly(ether urethane) EC ethyl cellulose CA cellulose acetate PCL polycaprolactone ALG alginate PAG poly(aldehyde guluronate) AAD adipic acid dihydrazide MW molecular weight LOC Lab on a chip TAS total chemical analysis system CV coefficient of variation FF flow focusing FFD flow focusing device PDMS polydimethylsiloxane SAHA hydroxamic suberoylanilide acid HDAC histone deacetylases CTCL cutaneous T-cell lymphoma HIF hypoxia inducible factor VEGF vascular endothelial growth factor UGT uridine diphosphate glucoronosyl transferase FDA Food and Drug Administration SEM scanning electron microscope EDS Energy-dispersive X-ray spectroscopy LC-MS/MS Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry FTIR Fourier-transform infrared spectroscopy iv CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vi hạt vận chuyển phân phối thuốc 1.1.1 Phân phối thuốc kiểm soát Hệ thống phân phối thuốc kiểm soát hữu ích để tối ưu hóa tác dụng liệu pháp dược lý [1-3] Mỗi loại thuốc có đặc điểm gọi “nồng độ hiệu tối thiểu” mà khơng có tác dụng điều trị xảy ra, “nồng độ độc hại tối thiểu” đặc trưng mà xảy tác dụng phụ độc hại không mong muốn (hình 1.1) Phạm vi gọi "phạm vi điều trị" Tùy thuộc vào loại thuốc, phạm vi hẹp Để tối ưu hóa hiệu điều trị phương pháp điều trị y tế, điều quan trọng trì nồng độ thuốc phạm vi điều trị thời gian dài Điều đặc biệt loại thuốc có tác dụng mạnh, chẳng hạn thuốc chống ung thư Nếu toàn liều thuốc sử dụng lúc dạng bào chế dược phẩm thơng thường; ví dụ: với viên nén tiêu chuẩn tồn lượng thuốc giải phóng nhanh chóng vào dày, hấp thụ vào máu phân phối khắp thể người Do đó, tốc độ mà thuốc đạt vị trí tác dụng thường cao Tùy thuộc vào phạm vi điều trị liều lượng phụ thuộc, nguy tác dụng phụ độc hại đáng kể Sau đó, khơng có nguồn cung cấp thuốc liên tục thể người loại bỏ hoạt chất, nồng độ chất lại giảm xuống Trong số trường hợp, phạm vi điều trị bị thu hẹp khoảng thời gian ngắn (hình 1.1, đường cong a) Hình 1.1 Sơ đồ trình bày “cửa sổ điều trị” (therapeutic window) loại thuốc mơ tả thời gian nồng độ thuốc xảy sử dụng dạng bào chế phóng thích đường uống (đường cong a) dạng liều phóng thích có kiểm sốt qua đường tiêm (đường cong b) KẾT LUẬN Luận văn “Nghiên cứu ứng dụng vi hạt alginate chế tạo thiết bị vi lưu cho trình vận chuyển thuốc.” thực nghiên cứu chế tạo vi hạt alginate thiết bị vi lưu tập trung dòng chảy bước đầu khảo sát ứng dụng bao bọc dược phẩm vi hạt alginate Sau trình nghiên cứu thu kết sau: Đã nghiên cứu ứng dụng thành công thiết bị vi lưu chế tạo vi hạt alginate Đã khảo sát ảnh hưởng tốc độ dòng pha phân tán, pha liên tục, ảnh hưởng độ nhớt pha phân tán điều kiện nồng độ ion Ca2+, chế độ khuấy q trình gel hóa đến hình dạng, kích thước phân bố kích thước vi hạt alginate chế tạo thiết bị vi lưu tập trung dịng chảy Qua lựa chọn điều kiện thí nghiệm phù hợp để chế tạo thành cơng vi hạt alginate có kích thước nhỏ độ đồng cao Đã nghiên cứu thành cơng q trình đưa thuốc điều trị ung thư (vorinostat) vào vi hạt alginate, chứng minh tồn thuốc nghiên cứu đánh giá hình thái vi hạt mang thuốc phương pháp phân tích đại, có độ tin cậy cao SEM, EDX mapping Đã đánh giá khả bao bọc thuốc vorinostat vi hạt alginate phương pháp phân tích đại LC-MS/MS; FTIR Kết cho thấy chế tạo thành công vi hạt alginate để bao bọc thuốc vorinostat với hiệu suất bao bọc đạt 58,8 % Từ bước đầu thành cơng q trình bao bọc thuốc vorinostat vi hạt alginate, luận văn cho thấy hướng phát triển tương lai: alginate - Nghiên cứu cải tạo khả bao bọc thuốc vi hạt alginate Nghiên cứu q trình giải phóng thuốc vorinostat vi hạt Đánh giá độc tính vi hạt alginate bao bọc thuốc vorinostat Tiếp tục khảo sát khả bao bọc vi hạt alginate loại thuốc thực phẩm chức khác 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Peppas, N A., "Controlled release of biologically active agents", Journal of Controlled Release 5(3), p 297, 1987 [2] Tanquary, Alan Charles and Lacey, Robert E, Controlled release of biologically active agents, Plenum press, 1974 [3] Fan, Liang-tseng and Singh, Satish K, Controlled release: A quantitative treatment, Vol 13, Springer Science & Business Media, 2012 [4] Gattani, Yogesh, "Floating multiparticulate drug delivery systems: An overview", International Journal of Pharma and Bio Sciences 1, 2010 [5] Dubey, Rama, Shami, T C., and Rao, K U., "Microencapsulation Technology and Applications", Defence Science Journal 59, pp 82-95, 2009 [6] Benita, S and Donbrow, M., "Effect of polyisobutylene on ethyl cellulose-walled microcapsules: wall structure and thickness of salicylamide and theophylline microcapsules", J Pharm Sci 71(2), pp ori205-10, 1982 [7] Balagani, Pavankumar, et al., "Microparticulate drug delivery system: a review", Indian Journal of Pharmaceutical Science & Research 1, p 19, 2011 [8] Felt, O., Buri, P., and Gurny, R., "Chitosan: a unique polysaccharide for drug delivery", Drug Dev Ind Pharm 24(11), pp 979-93, 1998 [9] Jiang, W and Schwendeman, S P., "Stabilization of a model formalinized protein antigen encapsulated in poly(lactide-co-glycolide)-based microspheres", J Pharm Sci 90(10), pp 1558-69, 2001 [10] Chemtob, C, Chaumeil, JC, and N'Dongo, M %J International journal of pharmaceutics, "Tablets of metronidazole microcapsules: release characteristics" 29(1), pp 83-92, 1986 [11] Fukushima, S., et al., "Preparation and evaluation of o/w type emulsions containing antitumor prostaglandin", Adv Drug Deliv Rev 45(1), pp 6575, 2000 [12] Arshady, Reza, "Preparation of biodegradable microspheres and microcapsules: Polyactides and related polyesters", Journal of Controlled Release 17(1), pp 1-21, 1991 [13] Carrasquillo, K G., et al., "Non-aqueous encapsulation of excipientstabilized spray-freeze dried BSA into poly(lactide-co-glycolide) microspheres results in release of native protein", J Control Release 76(3), pp 199-208, 2001 57 [14] Hombreiro Pérez, M., et al., "The preparation and evaluation of poly(epsilon-caprolactone) microparticles containing both a lipophilic and a hydrophilic drug", J Control Release 65(3), pp 429-38, 2000 [15] Passerini, N and Craig, D Q., "Characterization of ciclosporin A loaded poly (D,L lactide-co-glycolide) microspheres using modulated temperature differential scanning calorimetry", J Pharm Pharmacol 54(7), pp 913-9, 2002 [16] Park, Kinam and Yeo, Yoon %J Encyclopedia of pharmaceutical technology, "Microencapsulation technology" 3, pp 2315-2327, 2007 [17] Deasy, Patrick B %J Drugs and sciences, the pharmaceutical, "Microencapsulation and related drug processes" 20, 1984 [18] Hemant, KSY, Singh, Mangla Nand, and Shivakumar, HG %J Der Pharmacia Lettre, "Chitosan/Sodium tripolyphosphate cross linked microspheres for the treatment of gastric ulcer" 2(3), pp 106-116, 2010 [19] Ravi Kumar, M N., "Nano and microparticles as controlled drug delivery devices", J Pharm Pharm Sci 3(2), pp 234-58, 2000 [20] Patil, Sa, et al., "Formulation and evaluation of extended-release solid dispersion of metformin hydrochloride", Journal of young pharmacists : JYP 2(2), pp 121-129, 2010 [21] Krishna, R S M., et al., "Nanoparticles: A novel colloidal drug delivery system", Indian J Pharm Edu Res 40, pp 15-21, 2006 [22] Siepmann, Juergen and Siepmann, Florence, Microparticles Used as Drug Delivery Systems, Smart Colloidal Materials, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp 15-21, (2006) [23] Ozturk, A G., et al., "Mechanism of release from pellets coated with an ethylcellulose-based film", Journal of Controlled Release 14(3), pp 203213, 1990 [24] Tang, Elaine S K., Chan, L W., and Heng, Paul W S., "Coating of Multiparticulates for Sustained Release", American Journal of Drug Delivery 3(1), pp 17-28, 2005 [25] Prajapati, Vipul D., Jani, Girish K., and Kapadia, Jinita R., "Current knowledge on biodegradable microspheres in drug delivery", Expert Opinion on Drug Delivery 12(8), pp 1283-1299, 2015 [26] Lengyel, Miléna, et al., "Microparticles, Microspheres, and Microcapsules for Advanced Drug Delivery" 87(3), p 20, 2019 [27] Dittrich, Petra S and Manz, Andreas, "Lab-on-a-chip: microfluidics in drug discovery", Nature Reviews Drug Discovery 5(3), pp 210-218, 2006 58 [28] Damiati, Samar, et al., "Microfluidic Devices for Drug Delivery Systems and Drug Screening", Genes 9(2), p 103, 2018 [29] Zhu, Pingan and Wang, Liqiu, "Passive and active droplet generation with microfluidics: a review", Lab on a Chip 17(1), pp 34-75, 2017 [30] Szekalska, Marta, et al., "Alginate: Current Use and Future Perspectives in Pharmaceutical and Biomedical Applications", International Journal of Polymer Science 2016, p 7697031, 2016 [31] Remminghorst, Uwe and Rehm, Bernd H A., "Bacterial alginates: from biosynthesis to applications", Biotechnology Letters 28(21), pp 17011712, 2006 [32] Draget, K I., Skjåk Bræk, G., and Smidsrød, O., "Alginic acid gels: the effect of alginate chemical composition and molecular weight", Carbohydrate Polymers 25(1), pp 31-38, 1994 [33] Draget, K I., et al., Gel strength of Ca-limited alginate gels made in situ, Fourteenth International Seaweed Symposium, Editor^Editors, Springer Netherlands, pp 563-569, 1993 [34] Fu, Shao, et al., "Relevance of rheological properties of sodium alginate in solution to calcium alginate gel properties", AAPS PharmSciTech 12(2), pp 453-460, 2011 [35] Kuo, Catherine K and Ma, Peter X., "Ionically crosslinked alginate hydrogels as scaffolds for tissue engineering: Part Structure, gelation rate and mechanical properties", Biomaterials 22(6), pp 511-521, 2001 [36] Crow, B B and Nelson, K D., "Release of bovine serum albumin from a hydrogel-cored biodegradable polymer fiber", Biopolymers 81(6), pp 419-427, 2006 [37] Augst, Alexander D., Kong, Hyun Joon, and Mooney, David J., "Alginate Hydrogels as Biomaterials", Macromolecular Bioscience 6(8), pp 623633, 2006 [38] Zhao, Ying, et al., "Freeze-thaw induced gelation of alginates", Carbohydrate Polymers 148, pp 45-51, 2016 [39] Wahl, Elizabeth A., et al., "In Vitro Evaluation of Scaffolds for the Delivery of Mesenchymal Stem Cells to Wounds", BioMed research international 2015, pp 108571-108571, 2015 [40] Thomas, E., et al., "Randomised clinical trial: relief of upper gastrointestinal symptoms by an acid pocket-targeting alginate-antacid (Gaviscon Double Action) - a double-blind, placebo-controlled, pilot study in gastro-oesophageal reflux disease", Alimentary Pharmacology & Therapeutics 39(6), pp 595-602, 2014 59 [41] Doyle, James W., et al., "Effect of calcium alginate on cellular wound healing processes modeledin vitro", Journal of Biomedical Materials Research 32(4), pp 561-568, 1996 [42] Almeida, Hugo, et al., "In situ gelling systems: a strategy to improve the bioavailability of ophthalmic pharmaceutical formulations", Drug Discovery Today 19(4), pp 400-412, 2014 [43] Barzegari, A and Saei, A A., "An update to space biomedical research: tissue engineering in microgravity bioreactors", Bioimpacts 2(1), pp 2332, 2012 [44] Jelvehgari, Mitra, Barghi, Leila, and Barghi, Farhad, "Preparation of Chlorpheniramine Maleate-loaded Alginate/Chitosan Particulate Systems by the Ionic Gelation Method for Taste Masking", Jundishapur journal of natural pharmaceutical products 9(1), pp 39-48, 2014 [45] Rajesh, A Michael, et al., "Taste masking of ciprofloxacin by ionexchange resin and sustain release at gastric-intestinal through interpenetrating polymer network", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 10(4), pp 331-340, 2015 [46] Lee, Kuen Yong and Mooney, David J., "Alginate: properties and biomedical applications", Progress in polymer science 37(1), pp 106126, 2012 [47] Ching, Ai Ling, et al., "Modifying matrix micro-environmental pH to achieve sustained drug release from highly laminating alginate matrices", European Journal of Pharmaceutical Sciences 33(4-5), pp 361-370, 2008 [48] Tønnesen, Hanne Hjorth and Karlsen, Jan, "Alginate in Drug Delivery Systems", Drug Development and Industrial Pharmacy 28(6), pp 621630, 2002 [49] García-Gareta, Elena, et al., "A novel multiparameter in vitro model of three-dimensional cell ingress into scaffolds for dermal reconstruction to predict in vivo outcome", BioResearch open access 2(6), pp 412-420, 2013 [50] Sun, Jinchen and Tan, Huaping, "Alginate-Based Biomaterials for Regenerative Medicine Applications", Materials (Basel, Switzerland) 6(4), pp 1285-1309, 2013 [51] Zhang, Wujie and He, Xiaoming, "Microencapsulating and Banking Living Cells for Cell-Based Medicine", Journal of healthcare engineering 2(4), pp 427-446, 2011 60 [52] Calafiore, Riccardo and Basta, Giuseppe, "Clinical application of microencapsulated islets: Actual prospectives on progress and challenges", Advanced Drug Delivery Reviews 67-68, pp 84-92, 2014 [53] Hegarty, Shane V., O'Keeffe, Gerard W., and Sullivan, Aideen M., "Neurotrophic factors: from neurodevelopmental regulators to novel therapies for Parkinson's disease", Neural regeneration research 9(19), pp 1708-1711, 2014 [54] Haugstad, Kristin, et al., "Direct Determination of Chitosan–Mucin Interactions Using a Single-Molecule Strategy: Comparison to Alginate– Mucin Interactions", Polymers 7(2), pp 161-185, 2015 [55] Mythri, G., et al., "Novel mucoadhesive polymers- A review", Journal of Applied Pharmaceutical Science 1, pp 37-42, 2011 [56] Taylor, C., et al., "Rheological characterisation of mixed gels of mucin and alginate", Carbohydrate Polymers 59(2), pp 189-195, 2005 [57] Juliano, C., et al., "Mucoadhesive alginate matrices containing sodium carboxymethyl starch for buccal delivery: in vitro and in vivo studies", Journal of Drug Delivery Science and Technology 14(2), pp 159-163, 2004 [58] Laffleur, Flavia, "Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 40(5), pp 591-598, 2014 [59] Martín, María J., et al., "Development of alginate microspheres as nystatin carriers for oral mucosa drug delivery", Carbohydrate Polymers 117, pp 140-149, 2015 [60] Garmise, Robert J., Staats, Herman F., and Hickey, Anthony J., "Novel dry powder preparations of whole inactivated influenza virus for nasal vaccination", AAPS PharmSciTech 8(4), pp 2-10, 2007 [61] Haque, Shadabul, et al., "Development and evaluation of brain targeted intranasal alginate nanoparticles for treatment of depression", Journal of Psychiatric Research 48(1), pp 1-12, 2014 [62] Batyrbekov, Yerkesh O., et al., "Alginate Based Microparticle Drug Delivery Systems for the Treatment of Eye Cancer", MRS Proceedings 1209, 2009 [63] Costa, J R., et al., "Potential chitosan-coated alginate nanoparticles for ocular delivery of daptomycin", European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 34(6), pp 1255-1262, 2015 [64] Adebisi, Adeola O., Laity, Peter R., and Conway, Barbara R., "Formulation and evaluation of floating mucoadhesive alginate beads for 61 targeting H elicobacter pylori", Journal of Pharmacy and Pharmacology 67(4), pp 511-524, 2014 [65] Diós, Péter, et al., "Preformulation studies and optimization of sodium alginate based floating drug delivery system for eradication of Helicobacter pylori", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 96, pp 196-206, 2015 [66] Szekalska, Marta, Amelian, Aleksandra, and Winnicka, Katarzyna, "Alginate microspheres obtained by the spray drying technique as mucoadhesive carriers of ranitidine", Acta Pharmaceutica 65(1), pp 1527, 2015 [67] Szekalska, Marta, et al., "Influence of Sodium Alginate on Hypoglycemic Activity of Metformin Hydrochloride in the Microspheres Obtained by the Spray Drying", International Journal of Polymer Science 2016, pp 1-12, 2016 [68] Szekalska, Marta, et al., "Evaluation of alginate microspheres with metronidazole obtained by the spray drying technique", Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research 72, pp 569-578, 2015 [69] Martín-Villena, M J., et al., "Novel microparticulate systems for the vaginal delivery of nystatin: Development and characterization", Carbohydrate Polymers 94(1), pp 1-11, 2013 [70] Khare, Anubha, et al., "Mucoadhesive Polymers for Enhancing Retention in Ocular Drug Delivery: A Critical Review", Reviews of Adhesion and Adhesives 2(4), pp 467-502, 2014 [71] Kharia, Ankit Anand and Singhai, Akhlesh Kumar, "Screening of Most Effective Variables for Development of Gastroretentive Mucoadhesive Nanoparticles by Taguchi Design", ISRN Nanomaterials 2013, pp 1-8, 2013 [72] Prinderre, Pascal, Sauzet, Christophe, and Fuxen, Claus, "Advances in gastro retentive drug-delivery systems", Expert Opinion on Drug Delivery 8(9), pp 1189-1203, 2011 [73] Borges, Olga, et al., "Evaluation of the immune response following a short oral vaccination schedule with hepatitis B antigen encapsulated into alginate-coated chitosan nanoparticles", European Journal of Pharmaceutical Sciences 32(4-5), pp 278-290, 2007 [74] Dounighi, NMohammadpour, et al., "Alginate Nanoparticles as a Promising Adjuvant and Vaccine Delivery System", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 75(4), p 442, 2013 62 [75] Al-Shamkhani, Aymen and Duncan, Ruth, "Radioiodination of Alginate via Covalently-Bound Tyrosinamide Allows Monitoring of its Fate In Vivo", Journal of Bioactive and Compatible Polymers 10(1), pp 4-13, 1995 [76] Bouhadir, K H., et al., "Degradation of Partially Oxidized Alginate and Its Potential Application for Tissue Engineering", Biotechnology Progress 17(5), pp 945-950, 2001 [77] Lee, Kuen Yong, Bouhadir, Kamal H., and Mooney, David J., "Degradation Behavior of Covalently Cross-Linked Poly(aldehyde guluronate) Hydrogels", Macromolecules 33(1), pp 97-101, 2000 [78] Kong, Hyun Joon, et al., "Controlling Rigidity and Degradation of Alginate Hydrogels via Molecular Weight Distribution", Biomacromolecules 5(5), pp 1720-1727, 2004 [79] Kong, H J., et al., "Controlling Degradation of Hydrogels via the Size of Crosslinked Junctions", Advanced Materials 16(21), pp 1917-1921, 2004 [80] Mazué, Guy, et al., "The Histopathology of Kidney Changes in Rats and Monkeys Following Intravenous Administration of Massive Doses of FCE 26184, Human Basic Fibroblast Growth Factor", Toxicologic Pathology 21(5), pp 490-501, 1993 [81] Whalen, Giles F., Shing, Yuen, and Folkman, Judah, "The Fate of Intravenously Administered bFGF and the Effect of Heparin", Growth Factors 1(2), pp 157-164, 1989 [82] Langer, R., "Drug delivery and targeting", Nature 392(6679 Suppl), pp 5-10, 1998 [83] Langer, Robert, "Biomaterials in Drug Delivery and Tissue Engineering: One Laboratory's Experience", Accounts of Chemical Research 33(2), pp 94-101, 2000 [84] Sandford, Paul A and Steinnes, Arild, "Biomedical Applications of HighPurity Chitosan", ACS Symposium Series, pp 430-445, 1991 [85] Rinaudo, Marguerite, "Chitin and chitosan: Properties and applications", Progress in Polymer Science 31(7), pp 603-632, 2006 [86] Lucinda-Silva, Ruth Meri, Salgado, Hérida Regina Nunes, and Evangelista, Raul Cesar, "Alginate–chitosan systems: In vitro controlled release of triamcinolone and in vivo gastrointestinal transit", Carbohydrate Polymers 81(2), pp 260-268, 2010 [87] Li, Chunmei, et al., "Electrospun silk-BMP-2 scaffolds for bone tissue engineering", Biomaterials 27(16), pp 3115-3124, 2006 63 [88] Richmon, Jeremy D., et al., "Effect of Growth Factors on Cell Proliferation, Matrix Deposition, and Morphology of Human Nasal Septal Chondrocytes Cultured in Monolayer", The Laryngoscope 115(9), pp 1553-1560, 2005 [89] Schumacher, B., et al., "Induction of Neoangiogenesis in Ischemic Myocardium by Human Growth Factors", Circulation 97(7), pp 645-650, 1998 [90] Lee, Kuen Yong, et al., "Controlled growth factor release from synthetic extracellular matrices", Nature 408(6815), pp 998-1000, 2000 [91] Lee, K Y., Peters, M C., and Mooney, D J., "Controlled Drug Delivery from Polymers by Mechanical Signals", Advanced Materials 13(11), pp 837-839, 2001 [92] Whitesides, George M., "The origins and the future of microfluidics", Nature 442(7101), pp 368-373, 2006 [93] Manz, A., Graber, N., and Widmer, H M., "Miniaturized total chemical analysis systems: A novel concept for chemical sensing", Sensors and Actuators B: Chemical 1(1), pp 244-248, 1990 [94] Langer, R and Vacanti, J., "Tissue engineering", Science 260(5110), pp 920-926, 1993 [95] Gombotz, W., "Protein release from alginate matrices", Advanced Drug Delivery Reviews 31(3), pp 267-285, 1998 [96] Silva, Eduardo A and Mooney, David J., "Effects of VEGF temporal and spatial presentation on angiogenesis", Biomaterials 31(6), pp 1235-1241, 2010 [97] Lee, Kuen Yong, Peters, Martin C., and Mooney, David J., "Comparison of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on angiogenesis in SCID mice", Journal of Controlled Release 87(1-3), pp 49-56, 2003 [98] Boontheekul, Tanyarut, Kong, Hyun-Joon, and Mooney, David J., "Controlling alginate gel degradation utilizing partial oxidation and bimodal molecular weight distribution", Biomaterials 26(15), pp 24552465, 2005 [99] Dang, Trung-Dung, et al., "Preparation of monodisperse PEG hydrogel microparticles using a microfluidic flow-focusing device", Journal of Industrial and Engineering Chemistry 18(4), pp 1308-1313, 2012 [100] Dang, T D and Joo, S W., "Preparation of tadpole-shaped calcium alginate microparticles with sphericity control", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 102, pp 766-771, 2013 64 [101] Jensen, K and Lee, Abraham, "The science & applications of droplets in microfluidic devices - Foreword", Lab on a Chip 4, pp 31N-32N, 2004 [102] Belder, Detlev, "Microfluidics with Droplets", Angewandte Chemie International Edition 44(23), pp 3521-3522, 2005 [103] Kobayashi, Isao, Uemura, Kunihiko, and Nakajima, Mitsutoshi, "Formulation of monodisperse emulsions using submicron-channel arrays", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 296(1-3), pp 285-289, 2007 [104] Link, Darren R., et al., "Electric Control of Droplets in Microfluidic Devices", Angewandte Chemie International Edition 45(16), pp 25562560, 2006 [105] Fair, R B., "Digital microfluidics: is a true lab-on-a-chip possible?", Microfluidics and Nanofluidics 3(3), pp 245-281, 2007 [106] Nisisako, Takasi, Okushima, Shingo, and Torii, Toru, "Controlled formulation of monodisperse double emulsions in a multiple-phase microfluidic system", Soft Matter 1(1), p 23, 2005 [107] Nisisako, T and Torii, T., "Formation of Biphasic Janus Droplets in a Microfabricated Channel for the Synthesis of Shape-Controlled Polymer Microparticles", Advanced Materials 19(11), pp 1489-1493, 2007 [108] Utada, A S., "Monodisperse Double Emulsions Generated from a Microcapillary Device", Science 308(5721), pp 537-541, 2005 [109] Xu, J H., et al., "Controllable gas-liquid phase flow patterns and monodisperse microbubbles in a microfluidic T-junction device", Applied Physics Letters 88(13), p 133506, 2006 [110] Anna, Shelley L., Bontoux, Nathalie, and Stone, Howard A., "Formation of dispersions using “flow focusing” in microchannels", Applied Physics Letters 82(3), pp 364-366, 2003 [111] Dreyfus, Remi, Tabeling, Patrick, and Willaime, Herve, "Ordered and Disordered Patterns in Two-Phase Flows in Microchannels", Physical Review Letters 90(14), 2003 [112] Collins, John and Lee, Abraham Phillip, "Control of serial microfluidic droplet size gradient by step-wise ramping of flow rates", Microfluidics and Nanofluidics 3(1), pp 19-25, 2006 [113] Ward, Thomas, et al., "Microfluidic flow focusing: Drop size and scaling in pressureversus flow-rate-driven pumping", ELECTROPHORESIS 26(19), pp 3716-3724, 2005 65 [114] Lee, Wingki, Walker, Lynn M., and Anna, Shelley L., "Role of geometry and fluid properties in droplet and thread formation processes in planar flow focusing", Physics of Fluids 21(3), p 032103, 2009 [115] Cubaud, Thomas and Mason, Thomas G., "Capillary threads and viscous droplets in square microchannels", Physics of Fluids 20(5), p 053302, 2008 [116] Nie, Zhihong, et al., "Emulsification in a microfluidic flow-focusing device: effect of the viscosities of the liquids", Microfluidics and Nanofluidics 5(5), pp 585-594, 2008 [117] Yobas, Levent, et al., "High-performance flow-focusing geometry for spontaneous generation of monodispersed droplets", Lab on a Chip 6(8), p 1073, 2006 [118] Takeuchi, S., et al., "An Axisymmetric Flow-Focusing Microfluidic Device", Advanced Materials 17(8), pp 1067-1072, 2005 [119] Huang, Shih-Hao, et al., "A monolithically three-dimensional flowfocusing device for formation of single/double emulsions in closed/open microfluidic systems", Journal of Micromechanics and Microengineering 16(11), pp 2336-2344, 2006 [120] Dupin, Michael M., Halliday, Ian, and Care, Chris M., "Simulation of a microfluidic flow-focusing device", Physical Review E 73(5), 2006 [121] Clausell-Tormos, Jenifer, et al., "Droplet-Based Microfluidic Platforms for the Encapsulation and Screening of Mammalian Cells and Multicellular Organisms", Chemistry & Biology 15(5), pp 427-437, 2008 [122] Yu, Linfen, Chen, Michael C W., and Cheung, Karen C., "Droplet-based microfluidic system for multicellular tumor spheroid formation and anticancer drug testing", Lab on a Chip 10(18), p 2424, 2010 [123] Bubna, Aditya Kumar, "Vorinostat-An Overview", Indian journal of dermatology 60(4), pp 419-419, 2015 [124] Butler, L M., et al., "Suberoylanilide hydroxamic acid, an inhibitor of histone deacetylase, suppresses the growth of prostate cancer cells in vitro and in vivo", Cancer Res 60(18), pp 5165-70, 2000 [125] He, Li-Zhen, et al., "Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia", Journal of Clinical Investigation 108(9), pp 1321-1330, 2001 [126] Cohen, L A., et al., "Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), a histone deacetylase inhibitor, suppresses the growth of carcinogen-induced mammary tumors", Anticancer Res 22(3), pp 1497-504, 2002 66 [127] Eyupoglu, Ilker Y., et al., "Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) has potent anti-glioma properties in vitro, ex vivo and in vivo", Journal of Neurochemistry 93(4), pp 992-999, 2005 [128] Desai, D., et al., "Chemopreventive efficacy of suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) against 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1butanone (NNK)-induced lung tumorigenesis in female A/J mice", Anticancer Res 23(1a), pp 499-503, 2003 [129] Marks, Paul A and Dokmanovic, Milos, "Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents", Expert Opinion on Investigational Drugs 14(12), pp 1497-1511, 2005 [130] Marks, Paul A., et al., "Histone deacetylases and cancer: causes and therapies", Nature Reviews Cancer 1(3), pp 194-202, 2001 [131] Finnin, Michael S., et al., "Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors", Nature 401(6749), pp 188-193, 1999 [132] Secrist, J P., Zhou, X., and Richon, V M., "HDAC inhibitors for the treatment of cancer", Curr Opin Investig Drugs 4(12), pp 1422-7, 2003 [133] Johnstone, Ricky W and Licht, Jonathan D., "Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy", Cancer Cell 4(1), pp 13-18, 2003 [134] Marks, Paul A., "Histone deacetylase inhibitors: A chemical genetics approach to understanding cellular functions", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms 1799(10-12), pp 717-725, 2010 [135] Marks, P A and Xu, W S., "Histone deacetylase inhibitors: Potential in cancer therapy", Journal of Cellular Biochemistry 107(4), pp 600-608, 2009 [136] Bereshchenko, Oksana R., Gu, Wei, and Dalla-Favera, Riccardo, "Acetylation inactivates the transcriptional repressor BCL6", Nature Genetics 32(4), pp 606-613, 2002 [137] Bali, Purva, et al., "Inhibition of Histone Deacetylase Acetylates and Disrupts the Chaperone Function of Heat Shock Protein 90", Journal of Biological Chemistry 280(29), pp 26729-26734, 2005 [138] Sandor, V., et al., "P21-dependent G1arrest with downregulation of cyclin D1 and upregulation of cyclin E by the histone deacetylase inhibitor FR901228", British Journal of Cancer 83(6), pp 817-825, 2000 [139] Richon, V M., et al., "Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation", 67 Proceedings of the National Academy of Sciences 97(18), pp 1001410019, 2000 [140] Zhao, Y., et al., "Inhibitors of histone deacetylases target the Rb-E2F1 pathway for apoptosis induction through activation of proapoptotic protein Bim", Proceedings of the National Academy of Sciences 102(44), pp 16090-16095, 2005 [141] Minucci, Saverio and Pelicci, Pier Giuseppe, "Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer", Nature Reviews Cancer 6(1), pp 38-51, 2006 [142] Bolden, Jessica E., Peart, Melissa J., and Johnstone, Ricky W., "Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors", Nature Reviews Drug Discovery 5(9), pp 769-784, 2006 [143] Srivastava, Rakesh K., Kurzrock, Razelle, and Shankar, Sharmila, "MS275 Sensitizes TRAIL-Resistant Breast Cancer Cells, Inhibits Angiogenesis and Metastasis, and Reverses Epithelial-Mesenchymal Transition In vivo", Molecular Cancer Therapeutics 9(12), pp 32543266, 2010 [144] Rikiishi, Hidemi, "Autophagic and Apoptotic Effects of HDAC Inhibitors on Cancer Cells", Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011, pp 19, 2011 [145] Zhang, Y., et al., "Bmf is a possible mediator in histone deacetylase inhibitors FK228 and CBHA-induced apoptosis", Cell Death & Differentiation 13(1), pp 129-140, 2005 [146] Xu, Yang, "Regulation of p53 responses by post-translational modifications", Cell Death & Differentiation 10(4), pp 400-403, 2003 [147] O'Connor, Owen A., "Developing new drugs for the treatment of lymphoma", European Journal of Haematology 75, pp 150-158, 2005 [148] Lin, Elaine Y and Pollard, Jeffrey W., "Tumor-Associated Macrophages Press the Angiogenic Switch in Breast Cancer: Figure 1", Cancer Research 67(11), pp 5064-5066, 2007 [149] Kim, Myoung Sook, et al., "Histone deacetylases induce angiogenesis by negative regulation of tumor suppressor genes", Nature Medicine 7(4), pp 437-443, 2001 [150] Tiffon, C E., et al., "The histone deacetylase inhibitors vorinostat and romidepsin downmodulate IL-10 expression in cutaneous T-cell lymphoma cells", British Journal of Pharmacology 162(7), pp 15901602, 2011 68 [151] Khan, O., et al., "HR23B is a biomarker for tumor sensitivity to HDAC inhibitor-based therapy", Proceedings of the National Academy of Sciences 107(14), pp 6532-6537, 2010 [152] Kelly, William Kevin, et al., "Phase I Study of an Oral Histone Deacetylase Inhibitor, Suberoylanilide Hydroxamic Acid, in Patients With Advanced Cancer", Journal of Clinical Oncology 23(17), pp 3923-3931, 2005 [153] Perera, Minoli A., Innocenti, Federico, and Ratain, Mark J., "Pharmacogenetic Testing for Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1 Polymorphisms: Are We There Yet?", Pharmacotherapy 28(6), pp 755-768, 2008 [154] Pullarkat, S T., et al., "Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy", The Pharmacogenomics Journal 1(1), pp 65-70, 2001 [155] Sakajiri, Sakura, et al., "Histone deacetylase inhibitors profoundly decrease proliferation of human lymphoid cancer cell lines", Experimental Hematology 33(1), pp 53-61, 2005 [156] Duvic, Madeleine, et al., "Phase trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)", Blood 109(1), pp 31-39, 2006 [157] Wise, L David, Turner, Katie J., and Kerr, Janet S., "Assessment of developmental toxicity of vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, in Sprague-Dawley rats and Dutch Belted rabbits", Birth Defects Research Part B: Developmental and Reproductive Toxicology 80(1), pp 57-68, 2007 [158] Mohamed, Elham Abdelmonem, et al., "Enhanced in vitro cytotoxicity and anti-tumor activity of vorinostat-loaded pluronic micelles with prolonged release and reduced hepatic and renal toxicities", European Journal of Pharmaceutical Sciences 96, pp 232-242, 2017 [159] Mohamed, Elham A., et al., "Vorinostat with sustained exposure and high solubility in poly(ethylene glycol) ‐b‐ poly(dl‐ lactic a nanocarriers: Characterization and effects on pharmacokinetics in rat serum and urine", Journal of Pharmaceutical Sciences 101(10), pp 37873798, 2012 [160] Liu, Yingzhe, Tottori, Naotomo, and Nisisako, Takasi, "Microfluidic synthesis of highly spherical calcium alginate hydrogels based on external gelation using an emulsion reactant", Sensors and Actuators B: Chemical 283, pp 802-809, 2019 69 [161] Becker, Holger and Gärtner, Claudia, "Polymer microfabrication technologies for microfluidic systems", Analytical and Bioanalytical Chemistry 390(1), pp 89-111, 2007 [162] Mohamed, Elham A., et al., " Vorinostat with sustained exposure and high solubility in poly(ethylene glycol) ‐b‐ poly(dl‐ lactic nanocarriers: Characterization and effects on pharmacokinetics in rat serum and urine", Journal of Pharmaceutical Sciences 101(10), pp 37873798, 2012 [163] Vijayaraghavalu, Sivakumar and Labhasetwar, Vinod, "Nanogel-mediated delivery of a cocktail of epigenetic drugs plus doxorubicin overcomes drug resistance in breast cancer cells", Drug Delivery and Translational Research 8(5), pp 1289-1299, 2018 70 ... NGHIÊN CỨU 2.1 Dụng cụ thiết bị sử dụng nghiên cứu Các thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu liệt kê chi tiết bảng Bảng Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu STT Thiết bị dụng cụ Bơm vi lượng (KDS... dịch sau đưa vào thiết bị vi lưu để chế tạo vi hạt alginate chứa vorinostat Tồn q trình chế tạo vi giọt vi hạt alginate có chứa thuốc thông qua thiết bị vi lưu quan sát kính hiển vi thu lại hình... 2.1 Thiết kế thiết bị vi lưu tập trung dịng chảy dành cho nghiên cứu 30 Hình 2.2 Mơ hình thực nghiệm nghiên cứu 31 Hình 2.3 Hệ thống nghiên cứu chế tạo vi hạt alginate thiết bị vi lưu