Khóa luận xây dựng mô hình toán học dự đoán khả năng thẩm thấu qua da dựa trên cấu trúc phân tử

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: ĐỖ TRẦN LONG XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA DỰA TRÊN CẤU TRÚC PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG Hà Nội - 2018 VN U LỜI CẢM ƠN cy , Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Đại học Quốc Gia Hà Nội, phòng ban cho phép em thực khóa luận tốt nghiệp Ph ar ma Em xin cảm ơn thầy giáo, cô giáo khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ ed ici ne an d Bằng lòng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hƣờng (Bộ môn Dược liệu – Khoa Y dược Đại học Quốc Gia Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm nghiên cứu, kinh nghiệm sống cho em; khơng quản ngại khó khăn, dồn tâm huyết, sức lực để luyện, rèn giũa cho em kĩ đạo đức nghiên cứu dù em nhiều thiếu sót, nhiều lần vấp ngã Cơ gương sáng cho hệ học trò chúng em học tập of M Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, nuôi dạy nên người; cảm ơn mẹ đáng kính ln bên con, ủng hộ con; cảm ơn chị gái bạn bè dõi theo em chặng đường Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh Viên Đỗ Trần Long Co py rig ht @ Sc ho ol Em xin chân thành cảm ơn! PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên Tiếng Anh ANN Artificial Networks Tên Tiếng Việt cy , Tên viết tắt Cơ sở liệu CSDL In vitro release testing IVRT ed ici ne an d Kow Kp Thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro Hệ số phân chia octanolnước Hệ số thẩm thấu qua da Living skin equivalent Mơ hình tương đương models với da người sống MLR Multiple Regression of M LSEs OD Q rig ht @ Q2 py QSAR R2 Sc ho ol Principal Analysis PDMS Q2ext Linear Phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến Outside diameter PCA Co Ph ar ma Neural Mạng nơ-ron nhân tạo Đường kính ngồi Component Phân tích thành phần Polydimethylsiloxan Hệ số tương quan chéo Hệ số xác định cho tập kiểm tra Quantitative Structure – Tương quan định lượng Activity Relationship cấu trúc – tác dụng Hệ số xác định PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Test set Tập kiểm tra Tr Training set Tập huấn luyện Tham số phân tử Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d Ph ar ma cy , TSPT VN U Te PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận cy , Hình 1.2 Cấu tạo gồm hai phần thiết bị Franz Ph ar ma Hình 2.1 Các bước xây dựng mơ hình QSAR 20 Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d Hình 3.1 Miền ứng dụng mơ hình QSAR chất 26 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thuật tốn tính hệ số thấm (Kp) công bố Flynn (1990) 10 cy , Bảng 1.2 Các nghiên cứu khả thẩm thấu qua da hợp chất Ph ar ma công bố sau 1990 11 Bảng 2.1 Giá trị log Kp hợp chất xây dựng mơ hình QSAR 18 Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d Bảng 3.1 Thơng số thống kê mơ hình QSAR log Kp 24 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT cy , DANH MỤC HÌNH VẼ Ph ar ma DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz ed ici ne an d 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da 1.1.2 Cấu tạo thiết bị Franz 1.1.3 Cách hoạt động thiết bị Franz 1.2 Tính thấm qua da 1.2.1 Khó khăn nghiên cứu khả thẩm thấu qua da 1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả thẩm thấu chất hóa học qua da of M 1.2.3 Mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng (QSAR) khả thẩm thấu qua da 1.2.4 Quá trình phát triển QSAR nghiên cứu tính thấm qua da Sc ho ol 1.3 Tổng quan mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng hợp chất (QSAR) 11 1.3.1 Khái niệm nguyên lý chung QSAR 11 1.3.2 Xây dựng đánh giá mô hình QSAR 13 @ CHƢƠNG - NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu 18 ht 2.1.1 Cơ sở liệu 18 rig 2.1.2 Phần mềm sử dụng 19 Co py 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tính tốn tham số mơ tả phân tử 19 2.2.2 Phân chia tập huấn luyện / Tập kiểm tra 20 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U 2.2.3 Xây dựng mô hình QSAR 20 2.2.4 Đánh giá mơ hình 22 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 cy , 3.1 Kết 23 3.1.1 Mơ hình tốn học thu 23 Ph ar ma 3.1.2 Đánh giá mơ hình 24 3.1.3 Đánh giá mô hình theo tiêu chí OECD 25 3.2 Bàn luận 27 3.2.1 Về phương pháp 27 ed ici ne an d 3.2.2 Về kết thu 28 3.2.3 So sánh với mơ hình khác giới 30 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 31 Co py rig ht @ Sc ho ol of M TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Ph ar ma cy , VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Da quan có diện tích lớn thể người (bao phủ 1,52 2,3m diện tích bề mặt chiếm khoảng 16% trọng lượng thể) Nó có cấu tạo phức tạp nhiều lớp, bao gồm: biểu bì, bì lớp mỡ da thành phần phụ (lơng, móng, tuyến bã, tuyến mồ hơi) hình thành hệ da Da người đóng vai trị lớp bảo vệ thể khỏi mơi trường xung quanh, với chức điều chỉnh xâm nhập chất lạ vào thể Vai trò hàng rào bảo vệ da thu hút quan tâm lớn giới khoa học thơng qua đó, nhà khoa học phát triển nhiều nghiên cứu có tính ứng dụng cao [14] ed ici ne an d Khả thẩm thấu hợp chất qua da khai thác từ lâu trước đây, ví dụ phát triển thuốc bơi ngồi da, miếng dán ngồi da Ngồi ra, tính thấm qua da dự đốn độc tính có hố chất hay mỹ phẩm tiếp xúc với da người Để hỗ trợ cho việc phát triển thuốc dùng da nghiên cứu độc chất mỹ phẩm, nhiều mô hình da người đề xuất, mơ hình thiết bị Franz sử dụng phổ biến ht @ Sc ho ol of M Tuy nhiên mô hình triển khai khơng đơn giản, địi hỏi tốn thời gian chi phí hố chất máy móc Do từ thập kỷ qua, giới khoa học sử dụng cơng cụ tính tốn để dự đoán độ hấp thu qua da hoá chất Một cách tiếp cận khai thác nhiều sử dụng mơ hình liên quan định lượng cấu trúc hoá học với độ thẩm thấu qua da Các mơ hình tốn học biểu diễn quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng QSAR (Quantitative structure-activity relationship) giải pháp ứng dụng hiệu để giải vấn đề Qua đó, mục tiêu chung nghiên cứu “Xây dựng mơ hình tốn học dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử” Với mục tiêu cụ thể: Co py rig Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thông qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí tố chức Hợp tác Phát triền Kinh tế giới (OECD) PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz cy , 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da ed ici ne an d Ph ar ma Thử nghiệm đo lường giải phóng thuốc từ dạng thuốc cho điều để phát triển sản phẩm thuốc Xác định cụ thể kỹ thuật sử dụng dạng liều lượng đường phân phối mong muốn thuốc Đối với dạng thuốc rắn, thử nghiệm độ tan thuốc sử dụng 50 năm qua Gần đây, sản phẩm thuốc bán rắn, thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro (IVRT) phương tiện để đánh giá tính giải phóng thuốc Tỷ lệ giải phóng in vitro phản ánh hiệu kết hợp số thơng số vật lý hóa học, bao gồm độ hịa tan kích thước hạt đặc tính lưu biến dạng liều [18] Co py rig ht @ Sc ho ol of M Phương pháp IVRT phổ biến sử dụng thiết kế buồng mở hệ thống thiết bị khuếch tán Franz sử dụng với màng tổng hợp, cấu trúc mô mẫu sinh học, chẳng hạn da người [18] Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 0,0083396 H3C O N cy , 10 O 0,0080652 ed ici ne an d Ph ar ma N O 0,00038275 HO O VN U O O H3C HOH3C OH O HO 0,0000389 O 0,000123 O N O O O CH3 O N O O @ 13 0,00010125 Sc ho ol 12 N CH3 of M 11 CH3 Co py rig ht O 36 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U CH3 H3C cy , 0,017 HO Ph ar ma 14 CH3 O O OH 0,0059894 NH ed ici ne an d 15 Cl Cl O CH3 OH 16 0,01029583 O 0,00724 O O N CH3 @ 0,0000418 O O OH Co py rig ht 18 O CH3 HO Sc ho ol 17 of M CH3 37 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 0,03752869 cy , 19 OH VN U O CH3 20 O Ph ar ma O 0,00345666 N 21 0,006 O of M N OH O Sc ho ol H3C N CH3 0,00013 O N N @ 23 0,00005 OH H3C HO3C 22 NH ed ici ne an d H3C Co py rig ht CH3 38 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma H3C OH OHOH H3C 24 OH VN U O O O OH 0,00000238 O cy , OH OH Ph ar ma OH HO CH3 O HO O HO H3C O O 25 0,000013 ed ici ne an d HO CH3 O OH H3C H3C O O Sc ho ol 0,01102994 N H3C N CH3 Cl O – + N O O + N O – O O O + O N O – Co py rig ht 27 @ 26 0,00218460 of M O 39 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U O N 0,0108 29 0,00331333 N 31 0,00143333 32 0,00072775 33 0,000501 34 0,06 35 0,0797 36 0,00266666 @ 0,06 ht 37 rig 38 0,006 OH HO H3C HO CH3 OH CH3 OH H3C H3C OH HO CH3 H3C OH H3C OH OH H3C Co py 39 0,01874 CH3 OH H3C of M 0,03165 HO Sc ho ol 30 ed ici ne an d Ph ar ma 28 cy , CH3 40 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma O O 0,01312370 cy , 40 VN U CH3 41 OH 0,02845809 ed ici ne an d Cl 42 Ph ar ma OH 0,0601 Cl OH OH 0,03611 of M 43 Sc ho ol 0,00564 O – + N O CH3 0,0175 ht 45 OH @ 44 Br Co py rig OH 41 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma – + O VN U O N 0,0283 cy , 46 Ph ar ma OH CH3 47 HO 0,0157 CH3 48 ed ici ne an d CH3 0,036 OH Cl 49 HO 0,0594 Cl H3C OH OH 0,00856 @ 51 0,059 Cl CH3 Sc ho ol 50 of M Cl ht H3C 0,0349 py rig 52 Co OH 42 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 53 VN U OH 0,000545 cy , HO 54 Ph ar ma OH 0,0363 Cl 55 ed ici ne an d CH3 0,05125 H3C OH CH3 OH 0,055 CH3 Cl OH Sc ho ol 57 CH3 0,01638767 OH @ 58 Cl 0,0331 of M 56 ht N OH NH 0,0093135 rig 59 O N H3C S O Co py O 43 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U Cl O N H3C 0,00578075 O HO 61 0,00044766 OH H3C O ed ici ne an d H3C 62 Ph ar ma O CH3 cy , 60 0,00004 OH HO CH3 H3C 63 0,0045 O H3C H3C 0,000071 ht rig OH H3C H OH 3C O O HO O HOH3C H3C O HO 0,0015 CH3 py 67 CH3 H3C @ 66 0,0006 Sc ho ol 65 O 0,016 of M 64 CH3 CH3 Co O 44 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 68 CH3 0,00045 OH CH3 O 0,00151 O CH3 Ph ar ma 69 CH3 cy , O VN U O CH3 O 0,000075 ed ici ne an d 70 HO O 71 0,000181 of M HO3 CH HO 0,0036 CH3 O ht O 0,00002655 H3C HO O O OH Co py rig 74 CH3 O O @ 73 O O CH3 Sc ho ol 72 H3C H3C H3C HO 0,00060011 HOH3C 45 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma HO O CH3 0,00021 O H H O H O HO CH 76 O H CH3 0,00018 ed ici ne an d O O CH3 O H H Ph ar ma O HO CH3 cy , 75 O VN U O HO CH OH CH3 77 H 0,00054 H CH3 OH H O O O O CH3 of M O O HO CH HO 0,000067 O N CH3 Sc ho ol 78 O H O CH3 CH3 H H Co py rig ht @ O 46 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma H H CH3 OH cy , 0,00063 H Ph ar ma 79 VN U O O CH3 OH O OH O O ed ici ne an d H3C HO 80 0,0017 O F CH3 O O CH3 CH3 O CH3 O O F of M O HO CH HO CH3 0,00062 Sc ho ol 81 O H CH3 O H H 0,00034 O OH CH3 H H CH3 OH H O O CH3 O Co py rig ht 82 @ O 47 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma H H CH3 OH cy , 0,000026 H Ph ar ma 83 VN U O O CH3 O OH O O ed ici ne an d O H 84 NH2 0,00091 H CH3 OH H O CH3 OH O OH of M O O O CH3 HO 0,00089 Sc ho ol 85 OH O O NH2 CH3 @ O OH O HO rig ht 86 6,53333E06 HO O O OH OH OH OH Co py OH 48 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma H2N 0,00045 88 0,001115 O Ph ar ma NH2 cy , 87 VN U NH2 – + N O NH2 NH2 0,00024 ed ici ne an d 89 NH2 NH2 90 0,00319 O – + N of M Sc ho ol H2N Cl O – + O N 0,00066 H2N ht 92 0,0021 OH NH2 @ 91 O Co py rig OH 49 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma O H3C CH3 OH N Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d H3C cy , 0,0036 Ph ar ma 93 O VN U H3C HO 50 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ... tốn học dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử? ?? Với mục tiêu cụ thể: Co py rig Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thông qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình. .. dựng mơ hình tốn học dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử, xin đưa đề xuất sau: Co py rig ht @ Mở rộng sở liệu xây dựng mơ hình giúp tăng miền ứng dụng mơ hình từ mơ hình mang tính... đảm bảo mơ hình có chế tác dụng cụ thể đấy, chế cần với công bố mơ hình Áp dụng đánh giá: Mục tiêu nghiên cứu xây dựng mơ hình QSAR dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử, khơng nhằm