(Luận văn thạc sĩ) xây dựng mô hình toán học dự đoán khả năng thẩm thấu qua da dựa trên cấu trúc phân tử

VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI r ma c y, KHOA Y DƢỢC ne an dP Người thực hiện: ĐỖ TRẦN LONG ici XÂY DỰNG MƠ HÌNH TOÁN HỌC ho ol of M ed DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA DỰA TRÊN CẤU TRÚC PHÂN TỬ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Co p yri gh t@ Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG Hà Nội - 2018 VN U LỜI CẢM ƠN y, Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Đại học Quốc Gia Hà Nội, phòng ban cho phép em thực khóa luận tốt nghiệp r ma c Em xin cảm ơn thầy giáo, cô giáo khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ ici ne an dP Bằng lòng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hƣờng (Bộ môn Dược liệu – Khoa Y dược Đại học Quốc Gia Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm nghiên cứu, kinh nghiệm sống cho em; khơng quản ngại khó khăn, dồn tâm huyết, sức lực để luyện, rèn giũa cho em kĩ đạo đức nghiên cứu dù em cịn nhiều thiếu sót, nhiều lần vấp ngã Cơ gương sáng cho hệ học trò chúng em học tập ho ol of M ed Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, nuôi dạy nên người; cảm ơn mẹ đáng kính ln bên con, ủng hộ con; cảm ơn chị gái bạn bè dõi theo em chặng đường Co p yri gh t@ Sc Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh Viên Đỗ Trần Long VN U DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên Tiếng Anh ANN Artificial Networks Tên Tiếng Việt y, Tên viết tắt ma c Neural Mạng nơ-ron nhân tạo In vitro release testing Kow Hệ số phân chia octanolnước Kp Hệ số thẩm thấu qua da Living skin equivalent Mơ hình tương đương models với da người sống MLR Multiple Regression ho ol of M ed ici LSEs OD Principal Analysis gh t@ Q2 Q2ext yri QSAR R2 Đường kính ngồi Component Phân tích thành phần Polydimethylsiloxan Sc PDMS Q Linear Phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến Outside diameter PCA Co p Thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro ne an dP IVRT r Cơ sở liệu CSDL Hệ số tương quan chéo Hệ số xác định cho tập kiểm tra Quantitative Structure – Tương quan định lượng Activity Relationship cấu trúc – tác dụng Hệ số xác định Test set Tập kiểm tra Tr Training set Tập huấn luyện Tham số phân tử Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP r ma c y, TSPT VN U Te VN U DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận y, Hình 1.2 Cấu tạo gồm hai phần thiết bị Franz ma c Hình 2.1 Các bước xây dựng mơ hình QSAR 20 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP r Hình 3.1 Miền ứng dụng mơ hình QSAR chất 26 VN U DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thuật tốn tính hệ số thấm (Kp) cơng bố Flynn (1990) 10 y, Bảng 1.2 Các nghiên cứu khả thẩm thấu qua da hợp chất ma c công bố sau 1990 11 Bảng 2.1 Giá trị log Kp hợp chất xây dựng mô hình QSAR 18 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP r Bảng 3.1 Thông số thống kê mơ hình QSAR log Kp 24 VN U MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT y, DANH MỤC HÌNH VẼ ma c DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ r CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz ne an dP 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da 1.1.2 Cấu tạo thiết bị Franz 1.1.3 Cách hoạt động thiết bị Franz 1.2 Tính thấm qua da ici 1.2.1 Khó khăn nghiên cứu khả thẩm thấu qua da ed 1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả thẩm thấu chất hóa học qua da ho ol of M 1.2.3 Mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng (QSAR) khả thẩm thấu qua da 1.2.4 Quá trình phát triển QSAR nghiên cứu tính thấm qua da 1.3 Tổng quan mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng hợp chất (QSAR) 11 1.3.1 Khái niệm nguyên lý chung QSAR 11 Sc 1.3.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR 13 gh t@ CHƢƠNG - NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu 18 2.1.1 Cơ sở liệu 18 2.1.2 Phần mềm sử dụng 19 Co p yri 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tính tốn tham số mơ tả phân tử 19 2.2.2 Phân chia tập huấn luyện / Tập kiểm tra 20 VN U 2.2.3 Xây dựng mô hình QSAR 20 2.2.4 Đánh giá mơ hình 22 CHƢƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 y, 3.1 Kết 23 ma c 3.1.1 Mơ hình tốn học thu 23 3.1.2 Đánh giá mơ hình 24 r 3.1.3 Đánh giá mô hình theo tiêu chí OECD 25 3.2 Bàn luận 27 ne an dP 3.2.1 Về phương pháp 27 3.2.2 Về kết thu 28 3.2.3 So sánh với mơ hình khác giới 30 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 31 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 ne an dP r ma c y, VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Da quan có diện tích lớn thể người (bao phủ 1,52 2,3m diện tích bề mặt chiếm khoảng 16% trọng lượng thể) Nó có cấu tạo phức tạp nhiều lớp, bao gồm: biểu bì, bì lớp mỡ da thành phần phụ (lơng, móng, tuyến bã, tuyến mồ hơi) hình thành hệ da Da người đóng vai trò lớp bảo vệ thể khỏi mơi trường xung quanh, với chức điều chỉnh xâm nhập chất lạ vào thể Vai trò hàng rào bảo vệ da thu hút quan tâm lớn giới khoa học thơng qua đó, nhà khoa học phát triển nhiều nghiên cứu có tính ứng dụng cao [14] ed ici Khả thẩm thấu hợp chất qua da khai thác từ lâu trước đây, ví dụ phát triển thuốc bơi ngồi da, miếng dán ngồi da Ngồi ra, tính thấm qua da dự đốn độc tính có hố chất hay mỹ phẩm tiếp xúc với da người Để hỗ trợ cho việc phát triển thuốc dùng da nghiên cứu độc chất mỹ phẩm, nhiều mơ hình da người đề xuất, mơ hình thiết bị Franz sử dụng phổ biến gh t@ Sc ho ol of M Tuy nhiên mơ hình triển khai khơng đơn giản, địi hỏi tốn thời gian chi phí hố chất máy móc Do từ thập kỷ qua, giới khoa học sử dụng cơng cụ tính tốn để dự đốn độ hấp thu qua da hoá chất Một cách tiếp cận khai thác nhiều sử dụng mơ hình liên quan định lượng cấu trúc hố học với độ thẩm thấu qua da Các mơ hình tốn học biểu diễn quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng QSAR (Quantitative structure-activity relationship) giải pháp ứng dụng hiệu để giải vấn đề Qua đó, mục tiêu chung nghiên cứu “Xây dựng mơ hình tốn học dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử” Với mục tiêu cụ thể: Co p yri Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thông qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí tố chức Hợp tác Phát triền Kinh tế giới (OECD) VN U CHƢƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz ma c y, 1.1.1 Vai trị thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da ne an dP r Thử nghiệm đo lường giải phóng thuốc từ dạng thuốc cho điều để phát triển sản phẩm thuốc Xác định cụ thể kỹ thuật sử dụng dạng liều lượng đường phân phối mong muốn thuốc Đối với dạng thuốc rắn, thử nghiệm độ tan thuốc sử dụng 50 năm qua Gần đây, sản phẩm thuốc bán rắn, thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro (IVRT) phương tiện để đánh giá tính giải phóng thuốc Tỷ lệ giải phóng in vitro phản ánh hiệu kết hợp số thông số vật lý hóa học, bao gồm độ hịa tan kích thước hạt đặc tính lưu biến dạng liều [18] Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici Phương pháp IVRT phổ biến sử dụng thiết kế buồng mở hệ thống thiết bị khuếch tán Franz sử dụng với màng tổng hợp, cấu trúc mô mẫu sinh học, chẳng hạn da người [18] Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận 0,0083396 H3C O N y, ma c N O 10 O r 0,0080652 0,00038275 HO ne an dP OH ed ho ol of M 0,000123 N O N CH3 O O O O O N O O gh t@ 13 0,00010125 O HO 0,0000389 Sc 12 O H3C HOH3C ici O 11 VN U O Co p yri O 36 CH3 CH3 VN U CH3 H3C y, 0,017 ma c 14 HO CH3 r O O 15 0,0059894 Cl ne an dP OH NH Cl O OH ho ol of M CH3 CH3 O O HO N CH3 0,0000418 gh t@ 18 O 0,00724 Sc 17 CH3 ici O ed 16 0,01029583 Co p yri O 37 O OH 0,03752869 y, 19 OH VN U O O O 0,00345666 r 20 ma c CH3 ne an dP N H3C NH OH 0,006 ed ici 21 H3C HO3C ho ol of M O OH O H3C N CH3 0,00013 O N N gh t@ 23 0,00005 Sc 22 N Co p yri CH3 38 H3C OH OHOH H3C 24 OH VN U O O O OH 0,00000238 O y, OH OH HO CH3 r O ma c OH HO O HO ne an dP H3C O O HO 25 0,000013 CH3 O ici OH H3C H3C ed O O 0,00218460 N H3C N CH3 gh t@ Sc 26 ho ol of M O 0,01102994 O – + N O O + N O Co p yri 27 Cl 39 – O O O + N O – O VN U O N 29 0,00331333 N ma c 0,0108 0,00143333 32 0,00072775 33 0,000501 34 0,06 35 0,0797 36 0,00266666 38 0,01874 CH3 H3C HO 0,006 OH CH3 OH H3C H3C OH HO CH3 H3C OH H3C OH OH H3C Co p 39 HO Sc gh t@ 0,06 yri 37 OH ici 31 CH3 OH H3C ed 0,03165 HO ho ol of M 30 ne an dP r 28 y, CH3 40 O O y, 0,01312370 ma c 40 VN U CH3 OH 42 ne an dP Cl r 41 OH 0,02845809 0,0601 Cl OH ed Br OH 0,00564 O + O gh t@ CH3 0,0175 OH Co p yri 45 – N Sc 44 0,03611 ho ol of M 43 ici OH 41 – O + VN U O N 0,0283 y, 46 ma c OH CH3 HO r 0,0157 ne an dP 47 CH3 CH3 48 0,036 OH ed Cl Cl 0,059 H3C OH OH 0,00856 H3C 0,0349 yri 52 Cl CH3 gh t@ 51 HO ho ol of M 50 0,0594 Sc 49 ici Cl Co p OH 42 53 VN U OH 0,000545 y, HO 0,0363 Cl 55 ne an dP CH3 r 54 ma c OH 0,05125 OH H3C CH3 0,0331 Cl Cl 0,055 OH CH3 0,01638767 OH gh t@ 58 CH3 Sc 57 ho ol of M ed 56 ici OH O OH NH 0,0093135 N H3C yri 59 N S Co p O 43 O VN U Cl O N H3C 0,00578075 CH3 y, 60 ma c O O 0,00044766 OH H3C O ne an dP 61 r HO H3C 62 OH 0,00004 HO CH3 H3C O 0,0045 H3C ici 63 0,0006 0,000071 gh t@ 66 O CH3 OH H3C H3C H OH 3C O O HO O HOH3C H3C O HO 0,0015 yri 67 ed ho ol of M 65 0,016 Sc 64 H3C CH3 CH3 Co p O 44 CH3 68 CH3 0,00045 OH CH3 69 0,00151 HO r ed 0,000181 H3C H3C O HO3 CH CH3 CH3 O O HO CH3 O O 0,00002655 H3C HO O Co p yri 74 O 0,0036 gh t@ 73 O H3C Sc 72 ho ol of M HO 0,00060011 HOH3C ici O 71 CH3 ne an dP 0,000075 CH3 CH3 O 70 ma c O y, O VN U O 45 O OH HO O CH3 H H O H O O HO CH 76 CH3 0,00018 O H O H ne an dP H CH3 r HO O O CH3 y, 0,00021 O ma c 75 O VN U O HO CH OH CH3 H 0,00054 H CH3 OH ici 77 O ho ol of M ed H O O O O O N CH3 0,000067 O HO CH HO 78 O H H O H Co p yri gh t@ Sc O 46 CH3 CH3 CH3 H H CH3 OH y, 0,00063 H ma c 79 VN U O O CH3 OH r O OH O ne an dP O HO 80 0,0017 O F CH3 O O CH3 O CH3 CH3 O ici O H3C ho ol of M ed F HO 81 CH3 0,00062 O HO CH O H CH3 O H H gh t@ Sc O 0,00034 OH CH3 H H CH3 OH H Co p 47 O O O yri 82 O CH3 H H CH3 OH y, 0,000026 H ma c 83 VN U O O CH3 NH2 r O OH O O H 84 0,00091 H ne an dP O CH3 OH H ici O ed CH3 OH O OH ho ol of M O O O CH3 HO 85 O O NH2 OH CH3 0,00089 gh t@ Sc O OH O HO O O OH yri 86 6,53333E06 HO Co p OH OH OH 48 OH H2N 0,00045 y, 87 VN U NH2 88 0,001115 O ma c NH2 – + r N O NH2 89 ne an dP NH2 0,00024 NH2 0,00319 O – + N O 0,0021 H2N Cl O – + gh t@ N 0,00066 H2N OH Co p yri 92 OH NH2 Sc 91 ho ol of M ed 90 ici NH2 49 O gh t@ yri Co p ici ed ho ol of M Sc r ne an dP y, H3C O 93 0,0036 50 O N H3C ma c HO CH3 OH VN U H3C ... liên quan QSAR khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử theo tài liệu thu thập được, lần Việt Nam, mơ hình QSAR dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử xây dựng đánh giá Các mơ hình. .. hình tốn học dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử? ?? Với mục tiêu cụ thể: Co p yri Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thông qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm... nhân tạo để xây dựng mơ hình QSAR xây dựng dựa giả thuyết cấu trúc phân tử phải chứa đặc điểm cấu trúc liên quan tới tính chất hóa học, vật lý, sinh học dựa khả mô tả phân tử Bởi mơ hình QSAR,