BÀI GIẢNG VỀ KHÁNG SINH

antibiotics KHÁNG SINH (ANTIBIOTICS) Kháng sinh aminoglycosid MỤC TIÊU HỌC TẬP Phân loại - Khung cấu trúc chung - Vẽ, mơ tả khung cấu trúc điển hình nhóm - Phân tích SAR (nếu có) Tính chất lý hóa chung - vận dụng - Mơ tả tính chất lý hóa chung nhóm - Vận dụng sản xuất, kiểm nghiệm, bảo quản Nhận dạng - vận dụng - Nhận dạng sản phẩm thị trường - Vận dụng tư vấn lựa chọn, sử dụng thuốc CÁC NỘI DUNG CHÍNH Đại cương KS Nhóm Beta lactam Aminoglycosid Tetracyclin KHÁNG SINH Các nhóm KS Chloramphenicol DC Macrolid streptogramin Tổng kết Lincosamid Rifamycin Polypeptid Glycopeptid ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH Kháng sinh (antibiotics) • Kháng sinh(1942): chất chuyển tự Waksman Kháng sinh làhóa chất nhiên trênnăng khuôn sinh rahoặc vitổng sinhhợp vật,dựa có khả ức mẫu tự nhiên, có khả chế diệtchất vi sinh vật khác ức chế diệt vi sinh vật nồng độ thấp Đặc điểm bản: - Ức chế VSV liều nhỏ - Độc tính chọn lọc Gồm có:  kháng sinh kháng khuẩn  kháng sinh kháng nấm  kháng sinh kháng ung thư PHÂN BIỆT CÁC KHÁI NIỆM Chất kháng khuẩn (antibacterials) Thuốc kháng sinh (antibiotics) Thuốc kháng khuẩn TH (synthetic anti bacterials) Chất sát khuẩn (antiseptics) Chất khử khuẩn (disinfectants) MỘT SỐ KHÁI NIỆM BỔ SUNG • Kháng sinh kìm khuẩn / Kháng sinh diệt khuẩn; • Chủng VK nhạy cảm / Phổ kháng khuẩn/ Sự kháng thuốc; ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH Nguồn gốc KS tự nhiên, KS bán tổng hợp, KS tổng hợp Cấu trúc - Quan hệ Cấu trúc & tác dụng Cấu trúc thường phức tạp, tồn nhiều dạng đồng phân SAR: phát triển từ KS tự nhiên, thay nhóm để nghiên cứu SX KS bán tổng hợp, cải thiện hoạt lực, phổ kháng khuẩn, dược động học Tính chất & Kiểm nghiệm Phổ UV, phổ IR thường dùng định tính Định lượng: phương pháp hóa học (ít dần), sắc ký, vi sinh ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH Áp dụng điều trị Điều trị: Theo kinh nghiệm; Căn vào chẩn đoán ổ NK, loại VSV, KS đồ, chọn thuốc theo phổ KK TC dược ĐH Phối hợp KS theo chế TD phổ KK Tác dụng khơng mong muốn Dị ứng thuốc, độc tính với ký chủ Sản xuất lưu hành Sản xuất: Đặc thù với nhóm beta-lactam Lưu hành: Là nhóm thuốc có giá trị cao; Thuốc bắt buộc kê đơn Cephalosporin hệ III H2N Cefotaxim Na O N C S C S H N N N OCH3 CH2OCOCH3 O COONa - Phân tử có nhóm –NH2 oxim Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm - Thấm vào dịch não tủy - Kháng nhiều beta-lactamase Tác dụng tốt trực khuẩn Gram (-), trừ trực khuẩn mủ xanh - Dùng viêm màng não VK Gram (-), nhiễm khuẩn niệu, hơ hấp, xương, máu… - Phịng nhiễm khuẩn hậu phẫu 78 Cephalosporin hệ III H2N N S Ceftazidim O C C S H N N N O H3C CH2 O COOH N COONa CH3 - Phân tử có nhóm –NH2 oxim Đồng phân E (trans) tác dụng tốt kháng beta-lactamase tốt 3-CH2OCOCH3 thay pyridinium  tác dụng tốt khuẩn ruột - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm - Kháng nhiều beta-lactamase Là kháng sinh phổ rộng Tác dụng mạnh trực khuẩn Pseudomonas vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci - Dùng nhiễm khuẩn Gram (-), nhiễm trực khuẩn mủ xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa 79 Cephalosporin hệ III H2N Cefixim O N C C S S H N N N O CH2 O COOH COOH - Có nhóm NH2, oxim 3-CH2OCOCH3 thay –CH=CH2  bền với acid, vi khuẩn ruột - Hấp thụ chậm qua đường uống - Phổ rộng: E.coli, H influenza, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, N meningitidis gonorrhea - Dùng nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai 80 Cephalosporin hệ III H2N C S Ceftriaxon Na O N N C S H N OCH3 O N CH3 CH2 S COONa N N N ONa O - Thuốc có hệ thống nhân dị vòng  liên kết protein cao  tác dụng kéo dài, dùng lần/24h - Uống hấp thu, dùng tiêm Các tính chất khác tương tự cefixim - Có phổ tác dụng cepha III Tốt lậu cầu khuẩn, phổ rộng Gram (-) không tác dụng cầu khuẩn ruột Bền với nhiều beta-lactamase - Công dụng: thuốc chọn lọc cho lậu cầu Ngoài dùng cho: viêm màng não trẻ em, nhiễm khuẩn nặng khác 81 Cephalosporin hệ III HO Moxalactam O C OCH3 H N COONa O N H3C CH2 O N S N COONa - Là oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm qua màng tế bào Gram (-) - Phổ tác dụng cepha III + Tốt Gram (-) kỵ khí, khuẩn ruột + Mạnh trực khuẩn mủ xanh + Vào dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn nhạy cảm đường hô hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não - Dùng đường tiêm 82 N N Cephalosporin hệ IV H2N Cefepim O N C S C S H N H3C N N OCH3 CH2 O N COONa - Là Cepha hệ IV, phổ hoàn thiện hệ III: + Phổ mở rộng Gram (-) trực khuẩn Gram (-) kỵ khí + Tốt hệ III liên phế cầu + Tốt trực khuẩn mủ xanh - Công dụng: nhiễm trùng niệu, có biến chứng khơng Nhiễm trùng máu, viêm mơ, da… - Uống hấp thu Dùng tiêm IV, IM 83 carbapenem Kháng sinh carbapenem OH H H3C H Chiết xuất từ Streptomyces cattleya S(CH2)2NH2 N O COOH Thienamycin Công thức: 5R,6S,8R Dựa vào cấu trúc thienamycin tổng hợp dẫn chất gọi chung kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, kháng βlactamase, đặc biệt Gram (-) Tác dụng trực khuẩn mủ xanh mạnh Đại diện: imipenem, meropenem 84 carbapenem Imipenem OH H H S(CH2)2NHCH=NH2 CH3 N O COO- - Bền thienamycin khơng gây phản ứng amin phân liên phân tử (do nhóm –CH2CH2-NH2) - Hoạt phổ rộng, rộng beta-lactam: tác dụng tụ cầu, khuẩn ruột, trực khuẩn mủ xanh vi khuẩn kỵ khí - Uống hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn - Dễ bị enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) thận phá hủy nên hay phối hợp với chất ức chế DHP-1 cilastatin natri - Dùng cho nhiễm khuẩn hô hấp dưới, niệu, ổ bụng, phụ khoa, xương khớp, mô mềm, da, máu, nội mạc 85 carbapenem Meropenem OH H H CH3 CH3 NH S CH3 N CH3 N O COO- O Meropenem - Khác imipenem không bị DHP-1 phá hủy  không cần phối hợp cilastatin natri - Uống hấp thu, dùng tiêm, tác dụng ngắn - Phổ tương tự imipenem - Dùng tương tự imipenem, đặc biệt cho viêm ruột thừa biến chứng, viêm phúc mạc (kể trực khuẩn mủ xanh, vi khuẩn yếm khí), viêm màng não trẻ em 86 Kháng sinh monobactam O R C CH3 H N N O O N H2 N C C S SO3 N H3 C S H N N O N H 2N CH2 N O COOH Monobactam: có hoạt tính kháng khuẩn S O C C N N O O COONa CH3 Ceftazidim H 3C CH3 H N SO3 COOH CH3 Aztreonam 87 Monobactam Aztreonam O N H2N C C S N N O - Thuốc tổng hợp toàn phần CH3 H N H3C O SO3 COOH CH3 - Bền với beta-lactamase, hấp thu đường uống  tiêm - Tác dụng mạnh Gram (-) hiếu khí, vi khuẩn đường ruột, liên phế cầu (H influenza), lậu cầu (N gonorrhoea) - Dùng nhiễm khuẩn hô hấp, tiết niệu, lậu, máu, phụ khoa, ổ bụng 88 Các chất ức chế beta-lactamase • Tác dụng kháng khuẩn yếu, chủ yếu ức chế beta-lactamase • Đại diện: acid clavunalic, sulbactam, tazobactam • Phối hợp hay gặp: • Amoxicillin + acid clavulanic (Augmentin) • Ticarcillin + acid clavulanic (Timentin) • Ampicillin + sulbactam (Unasyn) • Piperacillin + tazobactam (Tazocin, Zosyn) 89 Acid clavuclanic H OH O N O OH O Thu từ Streptomyces clavuligerus Cấu trúc clavam (oxapenam) Khơng có nhóm C6; R(C3) l = CH-CH2-OH Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat Sinh tổng hợp Penicillins bacampicillin ... lọc Gồm có:  kháng sinh kháng khuẩn  kháng sinh kháng nấm  kháng sinh kháng ung thư PHÂN BIỆT CÁC KHÁI NIỆM Chất kháng khuẩn (antibacterials) Thuốc kháng sinh (antibiotics) Thuốc kháng khuẩn... Tetracyclin KHÁNG SINH Các nhóm KS Chloramphenicol DC Macrolid streptogramin Tổng kết Lincosamid Rifamycin Polypeptid Glycopeptid ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH Kháng sinh (antibiotics) • Kháng sinh( 1942):... (disinfectants) MỘT SỐ KHÁI NIỆM BỔ SUNG • Kháng sinh kìm khuẩn / Kháng sinh diệt khuẩn; • Chủng VK nhạy cảm / Phổ kháng khuẩn/ Sự kháng thuốc; ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH Nguồn gốc KS tự nhiên, KS bán