Một số kiến thức cơ bản về chiết xuất dược liệu (Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu, Các phương pháp chiết xuất). b) Phương pháp ngấm kiệt Tiến hành: Ngâm dược liệu vào dung môi trong bình ngấm kiệt. Sau một khoảng thời gian xác định (tùy từng loại dược liệu), rút nhỏ giọt dịch chiết ở phía dưới, đồng thời bổ sung thêm dung môi ở phía trên (chảy rất chậm và liên tục qua lớp dược liệu nằm yên, không được khuấy trộn) Ngấm kiệt đơn giản: là phương pháp ngấm kiệt luôn sử dụng dung môi mới để chiết đến kiệt hoạt chất trong dược liệu. Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt): là phương pháp ngấm kiệt có sử dụng dịch chiết loãng để chiết mẻ mới (dược liệu mới) hoặc để chiết các mẻ có mức độ chiết kiệt khác nhau.
PHẦN CÂU HỎI NGẮN VÀ TỰ LUẬN I CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU: Một số kiến thức chiết xuất dược liệu (Những yếu tố ảnh hưởng đến trình chiết xuất dược liệu, Các phương pháp chiết xuất) 1.1 Những yếu tố ảnh hưởng đến trình chiết xuất dược liệu a) Dược liệu: Màng tế bào: Khi cịn sống => xảy q trình trao đổi chất có tính chọn lọc Khi chết => xảy tượng khuếch tán, thẩm thấu, thẩm tích,… Màng tế bào có cấu tạo khơng ổn định, bị thay đổi tính chất vật lý thành phần hóa học (hóa gỗ, hóa khống, phủ sáp,…), xảy phần tồn phần thường thay đổi nhiều thực vật già Đối với thực vật non hay mỏng mềm cỏ cây, hoa lá, thành phần màng tế bào chủ yếu cellulose (không tan nước không tan dung môi khác, bền vững nhiệt độ cao, có tính mềm dẻo đàn hồi) => dung mơi dễ thấm vào dược liệu, cần xay thô dược liệu Nếu xay mịn, dễ kéo theo nhiều tạp vào dịch chiết Đối với dược liệu già, rắn hạt, gỗ, rễ, vỏ thân… màng tế bào trở nên dày xảy biến đổi sau: Hóa bần, hóa cutin, hóa gỗ, hóa khống => dung mơi khó thấm Phủ thêm lớp chất nhầy (tan nước, trương nở => bít ống mao quản) cản trở thấm dung mơi, cản trở q trình khuếch tán =>Nên xay nhỏ dược liệu Chất nguyên sinh Chất nguyên sinh có thành phần hóa học phức tạp không ổn định Ở nhiệt độ 50 – 60oC, chúng bị hoạt tính sinh học (trừ trường hợp hạt khơ, khơ) Có thể coi hệ keo nhiều pha, tạo thành từ hợp chất cao phân tử, phân tán môi trường nước (ví dụ: giọt dầu, giọt mỡ, hạt tinh bột, hạt tinh thể…) Chất ngun sinh có tính chất bán thấm => để chiết chất tan tế bào, phải tìm cách phá hủy chất nguyên sinh cách làm đơng vón chúng nhiệt (sấy phơi khơ) cồn (hơi cồn nóng) Tạp chất Đó sản phẩm q trình trao đổi chất, chất dự trữ chất thải Các chất thường gây cản trở có có tác dụng thuận lợi cho trình chiết xuất Đối với dược liệu chứa nhiều pectin, gôm chất nhầy: => chất tan nước, tan nước bị trương nở, tạo dung dịch keo, làm tăng độ nhớt, gây cản trở cho q trình chiết xuất Có thể loại chất cách cho kết tủa cồn cao độ b) c) Đối với dược liệu chứa nhiều tinh bột => không tan nước lạnh, nhiệt độ cao tinh bột bị hồ hóa, làm tăng độ nhớt dung dịch, gây cản trở cho trình chiết xuất Do đó, dược liệu này, khơng nên xay dược liệu mịn, tránh giải phóng nhiều tinh bột không nên chiết nhiệt độ cao để tránh bị hồ hóa Đối với dược liệu chứa chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, sáp, nhựa => không tan nước thường tan dung môi không phân cực Nếu dùng dung môi chiết nước => gây cản trở trình chiết xuất, đó, cần phải loại dung mơi thích hợp trước chiết Nếu dùng dung môi không phân cực để chiết, dịch chiết lẫn nhiều tạp, tạp bị loại giai đoạn tinh chế Đối với dược liệu chứa enzym => chất protein, enzym bị hoạt tính (60-700C), bị ngừng hoạt động (ở nhiệt độ lạnh) phục hồi (nếu nâng đến nhiệt độ thích hợp) Tùy trường hợp cụ thể mà enzym gây cản trở (cần diệt men: pp nhiệt ướt, nhiệt ẩm, nhiệt khơ) có lại tạo điều kiện thuận lợi (cần hoạt hóa: vị nát, cắt nhỏ, ủ, tăng nhiệt thích hợp) cho q trình chiết xuất Dung mơi Độ phân cực Dung mơi phân cực dễ hịa tan chất khơng phân cực khó hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực Dung mơi phân cực mạnh dễ hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực khó hịa tan chất phân cực Độ nhớt, sức căng bề mặt Dung mơi có độ nhớt thấp có sức căng bề mặt nhỏ dung mơi dễ thấm vào dược liệu => thuận lợi cho chiết xuất Kỹ thuật Nhiệt độ chiết xuất Nhiệt độ tăng => hệ số khuếch tán tăng => lượng chất khuếch tán tăng lên độ nhớt dung môi giảm => thuận lợi cho trình chiết xuất số trường hợp Đối với hợp chất bền nhiệt độ cao => phá hủy Đối với tạp (gơm, chất nhầy): nhiệt độ tăng => khó khăn cho trình chiết xuất, tinh chế Đối với dung mơi dễ bay có nhiệt độ sơi thấp: tăng nhiệt độ dung mơi dễ bị hao hụt Đối với số chất hòa tan tỏa nhiệt => nhiệt độ tăng, độ tan giảm Tùy trường hợp cụ thể => lựa chọn nhiệt độ phù hợp Thời gian chiết xuất Khi bắt đầu chiết, chất có phân tử lượng nhỏ (thường hoạt chất) hòa tan khuếch tán vào dung mơi trước, sau đến chất có phân tử lượng lớn (thường tạp nhựa, keo,…) Nếu thời gian chiết ngắn => không chiết hết hoạt chất, thời gian chiết dài => lẫn nhiều tạp Cần phải lựa chọn thời gian chiết xuất cho phù hợp với thành phần dược liệu, dung môi, phương pháp chiết xuất… Độ mịn dược liệu Dược liệu thô => dung môi khó thấm ướt Độ mịn dược liệu tăng lên => bề mặt tiếp xúc dược liệu dung môi tăng lên => thời gian chiết xuất nhanh Nếu xay dược liệu mịn => bất lợi cho trình chiết xuất: Bột dược liệu bị dính bết (/dung mơi), khó khuấy, khó rút dịch chiết Nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp Kỹ thuật đặc biệt Chiết siêu âm, chiết vi sóng, chiết dung mơi siêu tới hạn hay chiết áp suất cao… 1.2 Các phương pháp chiết xuất Phương pháp ngâm Phương pháp ngấm kiệt (ngâm nhỏ giọt) Phương pháp chiết ngược dòng Gián đoạn Liên tục a) Phương pháp ngâm: PP đơn giản nhất, có từ xưa Tiến hành: Đổ dung mơi cho ngập dược liệu bình chiết xuất, sau thời gian ngâm định, rút lấy dịch chiết (lọc gạn) rửa dược liệu cánh khuấy rút chiết lại đổ lên Có nhiều cách ngâm: ngâm tĩnh ngâm động, ngâm nóng ngâm lạnh, ngâm lần nhiều lần (ngâm phân đoạn hay ngâm nhiều mẻ) Ưu điểm: Đơn giản nhất, dễ thực hiện, thiết bị đơn giản, rẻ tiền Nhược điểm: Năng suất thấp, thao tác thủ công (giai đoạn tháo bã nạp liệu) Nếu chiết lần khơng chiết kiệt hoạt chất/ dược liệu Nếu chiết nhiều lần dịch chiết lỗng, tốn dung mơi, tốn thời gian chiết b) Phương pháp ngấm kiệt Tiến hành: Ngâm dược liệu vào dung mơi bình ngấm kiệt Sau khoảng thời gian xác định (tùy loại dược liệu), rút nhỏ giọt dịch chiết phía dưới, đồng thời bổ sung thêm dung mơi phía (chảy chậm liên tục qua lớp dược liệu nằm yên, không khuấy trộn) Ngấm kiệt đơn giản: phương pháp ngấm kiệt sử dụng dung môi để chiết đến kiệt hoạt chất dược liệu Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt): phương pháp ngấm kiệt có sử dụng dịch chiết lỗng để chiết mẻ (dược liệu mới) để chiết mẻ có mức độ chiết kiệt khác Ưu điểm: Dược liệu chiết kiệt Tiết kiệm dung môi (tái ngấm kiệt) Nhược điểm: Năng suất thấp, lao động thủ công Cách tiến hành phức tạp so với phương pháp ngâm Tốn dung môi (ngấm kiệt đơn giản) c) Phương pháp chiết ngược dòng Chiết ngược dòng gián đoạn (bán liên tục) Tiến hành: Dược liệu dung môi nạp vào tất thiết bị, ngâm khoảng thời gian xác định Dịch chiết chuyển từ thiết bị sang thiết bị khác Hệ thống bình chiết cho phép đóng ngắt cách có chu kỳ thiết bị khỏi hệ thống tuần hoàn, cho phép tháo bã dược liệu bình chiết kiệt nạp dược liệu Sau đó, thiết bị lại đưa vào hệ thống tuần hoàn dịch chiết đậm đặc dẫn qua mà dịch chiết vừa qua tất thiết bị lại Tiếp theo, lại đóng ngắt thiết bị mà trước dung mơi vừa dẫn qua Số thiết bị nhiều trình xảy gần với trình liên tục Quá trình xảy theo nguyên tắc: “dung môi tiếp xúc với dược liệu cũ dược liệu tiếp xúc với dung môi cũ” Ưu điểm (so với phương pháp chiết gián đoạn) Dịch chiết đậm đặc, dược liệu chiết kiệt Nhược điểm: Thiết bị cồng kềnh, nhiều diện tích, vận hành phức tạp, thao tác thủ cơng, khơng tự động hóa q trình Chiết ngược dòng liên tục Tiến hành: Thực thiết bị làm việc liên tục Dược liệu dung môi liên tục đưa vào chuyển động ngược chiều thiết bị Dịch chiết trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dược liệu nên dịch chiết thu đậm đặc Bã dược liệu trước khỏi thiết bị tiếp xúc với dung môi nên bã dược liệu chiết kiệt Ưu điểm: Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết, lao động thủ công (tháo bã, nạp liệu) Dịch chiết thu đậm đặc, dược liệu chiết kiệt, dung mơi tốn Có thể tự động hóa, giới hóa q trình Nhược điểm: Thiết bị có cấu tạo phức tạp, đắt tiền Vận hành phức tạp Chiết xuất alcaloid (Các phương pháp chiết, Các phương pháp tách alcaloid, Chiết xuất Strychnin) 2.1 Các phương pháp chiết Chiết alcaloid dạng base dung môi hữu không phân cực Ưu điểm: Hiệu suất chiết cao, dịch chiết rút sạch, dễ tinh chế loại tạp kèm theo Chiết chọn lọc alcaloid dạng base Nhược điểm: Dung môi đắt tiền Thiết bị phức tạp, đầu tư cho thiết bị lớn Tiến hành: Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu Để tăng khả chiết ta phải chia nhỏ dược liệu trước chiết nhằm làm tăng bề mặt tiếp xúc hai pha rắn lỏng đẩy nhanh trình khuếch tán Tuy nhiên ta chia nhỏ dược liệu dung mơi khó chuyển động qua khối dược liệu ta khó thu dịch chiết, tuỳ thuộc vào loại dược liệu ta xay nhỏ khác để vừa đảm bảo đẩy nhanh trình khuếch tán vừa dễ dàng rút dịch chiết Kiềm hoá làm trương nở nguyên liệu dung dịch kiềm (thường dùng Ca(OH)2, NH4OH, Na2CO3 ) để chuyển alcaloid nguyên liệu sang dạng base Giai đoạn 2: Chiết Sử dụng dung môi chiết dung môi hữu không phân cực (các dung mơi khơng hồ lẫn với nước) Giai đoạn 3: Tinh chế Tinh chế thu alcaloid cách chuyển dạng muối với acid chuyển dạng base kiềm phân chia chúng hai pha dung môi hữu không phân cực nước để loại tạp chất alcaloid Ứng dụng: Phương pháp sử dụng phổ biến nước/ giới Chiết dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao, tránh trương nở mức dược liệu hòa tan chất nhầy vào dung mơi gây khó khăn cho rút dịch chết tinh chế Chiết alcaloid dạng muối dung môi nước, nước acid cồn Ưu điểm: Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư Nhược điểm: Dịch chiết rút lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế Khó khăn khâu rút dịch chiết (chiết nước, dược liệu nhiều chất nhầy) Tiến hành: Chuẩn bị nguyên liệu: Ngun liệu thực vật xay thơ, sau làm ẩm cho trương nở nước Tiến hành chiết: Sử dụng dung môi nước chiết alcaloid dạng muối tự nhiên muối với acid vô cơ, dung môi cồn ethylic methylic để chiết alcaloid dạng muối base Tinh chế: Trong trường hợp chiết nước, alcaloid base giải phóng từ dịch chiết cách thêm kiềm sau chiết dung mơi hữu khơng hịa tan nước Tiếp tục tinh chế cách bốc dung môi kết tinh lại dung môi hữu chuyển sang dạng muối kết tinh lại Trong trường hợp chiết cồn, dịch chiết cồn cô đặc, thêm acid loại tạp chất cách chiết dung môi hữu không phân cực, thêm kiềm chuyển alcaloid sang dạng base chiết alcaloid dung môi hữu Bốc dung môi hữu kết tinh alcaloid chuyển sang dạng muối kết tinh lại Đối với alcaloid khó tách sử dụng phương pháp sắc ký hấp phụ phương pháp trao đổi ion 2.2 Các phương pháp tách alcaloid dạng tinh khiết a) Thăng hoa Có thể thực trực tiếp dược liệu Các thiết bị đại cho phép sử dụng áp suất giảm kiểm soát nhiệt độ trình thăng hoa b) Cất Tách hợp chất hỗn hợp chất dễ bay hơi, phân lập hợp phần tinh dầu Khó tách hợp phần phụ hỗn hợp tinh dầu dạng tinh khiết (vd phân lập tinh dầu acid hydrocyanic số alcaloid thể lỏng spartein, nicotin) c) Giải phóng phân đoạn Một số nhóm hợp chất tự nhiên giải phóng phân đoạn từ hỗn hợp Ví dụ hỗn hợp muối alcaloid/nước thêm từ từ vừa đủ phần kiềm lúc đầu base yếu giải phóng dạng base tự Tăng dần độ kiềm lên giải phóng base có tính kiềm mạnh dần d) Kết tinh phân đoạn Được sử dụng nhiều trước có giá trị việc tách hỗn hợp cần tách Sử dụng độ tan khác hỗn hợp cần tách dung môi hỗn hợp dung môi định Người ta thường sử dụng dẫn xuất hợp chất cần tách để thay đổi độ tan Hịa tan hỗn hợp vào dung mơi thích hợp Cho dung mơi bay dần, kết hợp làm lạnh Đến thể tích định, nhóm alcaloid tan kết tinh Tách rửa tinh thể Tiếp tục bay dung môi để thu nhóm alcaloid khác e) Sắc ký hấp phụ Kỹ thuật sử dụng nhiều Để tẩy màu làm dung dịch, ta sử dụng than hoạt, tạp chất màu bị hấp phụ than hoạt Tất chất rắn phân chia nhỏ có khả hấp phụ nhiều chất khác bề mặt ngược lại tất chất bị hấp phụ từ dung dịch mức độ khác Hiện tượng hấp phụ chọn lọc nguyên lý sắc ký 2.3 Chiết xuất Strychnin: Mã tiền chứa hai hoạt chất chủ yếu strychnin brucin Mô tả giai đoạn sản xuất: Chuẩn bị nguyên liệu: Hạt mã tiền sau chọn loại tốt sấy khô 60 - 80ºC đem xay thành bột thơ Kiềm hóa: Bột hạt mã tiền trộn với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ tạo thành bột nhão Vun thành đống ủ khoảng 24 Sau đảo, trộn làm tơi làm khô Chiết xuất: Nguyên tắc chiết: Chiết nóng 90-100oC Bằng phương pháp ngược dịng gián đoạn có khuấy trộn Dung mơi chiết dầu hoả Tiến hành chiết: Nạp bột dược liệu kiềm hóa vào thiết bị chiết, đổ dung mơi, khuấy trộn để dung môi tiếp xúc tốt với dược liệu Cấp nhiệt để đảm bảo nhiệt độ chiết khoảng 1000C Rút dịch chiết sau chiết đủ thời gian qui định Tinh chế: - Acid hóa tạo muối sulfat tan nước alcaloid: Cho dung dịch H2SO4 3% vào thiết bị phân ly có khuấy đựng dịch chiết vừa rút Khuấy 10 phút để hai pha tiếp xúc tốt với Để yên cho phân lớp (cho tới hai lớp lại được) Gạn riêng dung môi, thu hồi dung môi để chiết cho mẻ sau (xử lý cách kiềm hóa, khuấy kỹ, pH = 6-7, để lắng, gạn bỏ cặn Pha acid tách đưa vào xử lí tiếp giai đoạn sau - Kiềm hóa tạo tủa alcaloid tồn phần: Lớp nước acid trung hoà dung dịch Na2CO3 bão hịa, đến pH 10-11 alcaloid tồn phần kết tủa Lọc lấy tủa phễu Buchner (có thể dùng máy vẩy để thu tủa) Rửa tủa lần, lần lượng nước cho vừa đủ ngập tủa Loại bỏ nước nước rửa - Tạo muối nitrat alcaloid (loại brucin): Nguyên tắc loại brucin: Tạo muối nitrat alcaloid pH = 4-4,5 Để strychnin nitrat kết tinh Thử brucin: Nhỏ giọt HNO3 đặc vào vài hạt tinh thể, có brucin thấy xuất màu hồng ( cịn màu hồng hịa tan strychnin nitrat trở lại nước nóng thêm HNO3 để tạo tủa tiếp tục lọc) - Tiến hành: Hòa tủa alcaloid toàn phần vào lượng nước vừa đủ cho vừa đủ ngập tủa, đun nồi cách thuỷ, vừa khuấy vừa nhỏ dần dung dịch HNO3 vào kết tủa tan hết pH = - 4,5 (chú ý đủ pH mà chưa tan hết kết tủa cho thêm nước cất nữa, dung dịch bị lỗng phải bớt để tạo dung dịch bão hòa) Để kết tinh qua đêm tạo tinh thể hình kim, thường kết thành chùm Lọc qua phễu Buchner Rửa tinh thể lần nước cất lạnh - Tẩy màu than hoạt: (hấp phụ) Để tẩy màu trước tiên phải hoà tan tủa vào lượng nước cất vừa đủ đun nồi cách thuỷ khuấy cho tan hết Sau thêm than hoạt vào, khuấy 10 phút Lọc nóng - Tạo sản phẩm strychnin sulfat: Muốn chuyển alcaloid từ dạng muối sang dạng muối khác ta phải chuyển qua dạng base Chuyển sang dạng base: Kiềm hóa dịch lọc Na2CO3 bão hồ, vừa nhỏ vừa khuấy hết sủi bọt pH=10-11 Để nguội cho kết tủa (khoảng 30 phút) Lọc lấy tủa base, rửa nước cất.(LỌC LẠNH) Chuyển sang dạng muối sulfat: Cho thêm vào tủa lượng vừa đủ nước cất đặt nồi cách thuỷ, vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch H2SO4 3% vào chỉnh pH = - 4,5 Để nguội kết tinh qua đêm Lọc lấy tinh thể rửa nước cất Sau rửa ý hút kiệt nước để sấy cho nhanh Đem sấy khô 60-700C khoảng 100-150 phút Chú ý đảo tơi lên để sấy cho nhanh khô Nước sau lọc tập trung thu hồi strychnin Đóng gói: Trong lọ kín, tránh ánh sáng, dán nhãn độc bảng A, nguyên chất Kiểm nghiệm: Theo DĐVN II MỘT SỐ Q TRÌNH CƠNG NGHỆ CƠ BẢN: Kỹ thuật sản xuất nước (Đặc điểm nước sản xuất thuốc, sản xuất nước phương pháp thẩm thấu ngược) 1.1 Đặc điểm nước sản xuất thuốc Không sản xuất thành lô mẻ riêng, nên khơng lấy mẫu phân tích theo lơ Ngay có kết phân tích mẫu (đạt) mẫu khơng cịn đạt chuẩn Cần kiểm tra đặn để khẳng định chất lượng Bảo quản nước cất pha tiêm: • Dưới giờ/ kín nhiệt độ phịng • 24 điều kiện >80oC Tạp chất nước cất Khí hịa tan: Oxy hịa tan (6ml/L); CO2 hịa tan Loại bỏ khí hịa tan nước: sục khí nitơ nạp khí nitơ vào ống với thuốc Tạp kim loại nặng: xúc tác làm đẩy nhanh phản ứng phân hủy thuốc (oxy hóa ) Loại bỏ kim loại nặng: cải tiến chất lượng dụng cụ cất nước, thùng chứa Nguyên tắc GMP hệ thống sản xuất nước Phải đáp ứng yêu cầu GMP-WHO theo mục đích sử dụng Phải nước uống đáp ứng hướng dẫn WHO nước uống Xem xét khả phát triển VSV hệ thống Xem xét nước dùng pha tiêm bị nhiễm chí nhiệt tố độc tố Cần kiểm nghiệm định kỳ theo TCCL qui định 1.2 Sản xuất nước phương pháp thẩm thấu ngược Phát minh để sản xuất nước chi phí lượng thấp (khắc phục nhược điểm phương pháp cất) Có thể coi phương pháp lọc Khả lọc: Loại tạp có trọng lượng phân tử khoảng 200D Loại bỏ VSV, virut, ion Bán kính ion ảnh hưởng tới khả bị loại Hình A: Do chênh lệch áp suất thẩm thấu, nồng độ chất tan bên cột nước muối cao nên nước di chuyển sang cột nước muối để cân áp suất thẩm thấu Mực nước bên cột nước muối cao Hình B: Khi tác động lực P lên cột nước muối làm cho nước bên cột nước muối thẩm thấu ngược lại trình tự nhiên Phương pháp thẩm thấu ngược Ở áp suất 30 at, khoảng 95% lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch Còn tỷ lệ nhỏ ion không loại hết Nước đầu vào phải nước trao đổi ion Đảm bảo vô khuẩn hệ thống khó khăn Kiểm sốt chất lượng nước Dược điển Chất gây sốt Các bước xử lý sơ trước đưa nước vào hệ thống RO Lọc ban đầu sử dụng nhiều lớp lọc khác - Nhược điểm: Quá trình bao phải qua nhiều cơng đoạn u cầu ngưịi thực phải có kinh nghiệm Khó tự động hố Lớp vỏ bao dày (chiếm 50-100% khối lượng nhân đem bao) Do lớp vỏ bao dày làm ảnh hưởng đến độ rã viên Không giữ ký hiệu viên Vỏ bao giòn, dễ vỡ Viên bao đường khó bảo quản Tốn thời gian cơng sức 2.2 Q trình bao đường: bao cách ly; bao (bao lấp cạnh); bao nhẵn; bao màu; bao bóng 2.2.1 Bao cách ly: Trong cơng thức bao đường, nước chiếm tỉ lệ lớn Trong nhân bao thường xốp, hút ẩm thiết kế để rã nhanh tiếp xúc với nước Mục đích bao cách ly để bảo vệ nhân bao tránh tác dụng nước Ngoài bao cách ly làm cho nhân bao cứng Một số loại viên chứa chất dễ bị hỏng ẩm vitamin, kháng sinh trước bao viên cần phải bao lớp bảo vệ chống ẩm Bao cách ly bao lớp màng polyme lên bề mặt nhân bao Polyme thường sử dụng gồm có shellac, zein, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetat phthalat cellulose acetat phthalat Các polyme hoà tan cồn nồng độ 15-30% rót phun vào khối viên Chú ý bao cách ly với polyme khơng tan nưóc, nên dùng lượng chất bao tối thiểu đủ để có bảo vệ cần thiết, chúng thường có ảnh hưởng mạnh đên độ rã viên Nếu sản phẩm yêu cầu phải bao tan ruột, polyme bao tan ruột sử dụng để bao cách ly đảm bảo cho màng bao có độ dày cần thiết 2.2.2 Bao nền: Mục đích làm trịn góc cạnh viên Khối lượng viên tăng lên nhiều giai đoạn Có hai phương pháp: phương pháp bao dùng bột rắc & phương pháp bao dùng hỗn dịch bao Phương pháp bao dùng bột rắc: Dùng nồi bao truyền thống Đây phương pháp truyền thống Bao xen kẽ lớp dung dịch tá dược dính lớp bột rắc lớp bao đạt yêu cầu Bột rắc có vai trị chống dính tăng nhanh q trình bồi đắp Bột để bao thường bột đường, calci carbonat, magnesi carbonat, tinh bột, talc, kaolin, glucose Các bột dùng riêng phối hợp với Tá dược dính để bao thích hợp siro có nồng độ đường 50 - 60%, nồng độ đường nhỏ 50% dễ thấm ướt nhân bao, cao 60% dễ làm viên dính vào (nếu dùng ngun đường) Ngồi ra, phối hợp thêm số chất làm tăng độ dính siro gôm, gelatin, dẫn xuất cellulose chúng có tác dụng làm cho cấu trúc lớp bao giữ nguyên vẹn Cách tiến hành bao sau: Cho nhân vào nồi bao, cho nồi quay Cho lượng tá dược dính vào viên (lượng tá dược dính phụ thuộc vào số lượng, hình dạng, kích thước viên), đảo nhẹ khối viên cho tá dược dính phân phối lên bề mặt viên, rắc bột, đảo nhẹ khối viên, cho viên quay tự nồi từ 2-5 phút, cho bột bám vào nhân Trong q trình viên quay thổi gió nóng cho khơ se bề mặt viền Lại lặp lại chu kỳ góc cạnh viên phủ nhăn Trong phương pháp này, điều quan trọng đảm bảo cân lượng dung dịch tá dược dính lượng bột rắc sử dụng Thiếu bột rắc, viên dễ dính vào Trong bột rắc thừa, lớp bao giịn Vì phương pháp địi hỏi người làm phải có kỹ kinh nghiệm Phương pháp dùng hỗn dịch bao nền: Dùng nồi bao truyền thông, nồi bao đục lỗ nồi Accela Cota (nếu tự động hoá) Hỗn dịch bao hiểu đơn giản công thức phối hợp dung dịch tá dược dính bột rắc Như đễ đảm báo cân tỉ lệ chất độn khả dính dung dịch Ưu điểm phương pháp đơn giản, khơng u cầu ngưịi làm phải có kinh nghiệm cao thuận lợi cho việc tự động hoá Cách tiến hành bao sau: - Bao nồi bao truyền thống: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay Sấy cho nóng viên (thổi gió nóng) Tưới lượng hỗn dịch bao vào nhân bao, đảo viên cho phân tán dịch bao, thối gió nóng (dịng khí nóng có nhiệt độ khoảng 35 - 400C) Cứ làm lớp bao đạt yêu cầu - Bao nồi bao tự động: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay, thối gió nóng sấy nóng viên Phun dịch vào khối viên dạng nhỏ giọt, khối viên tự động đáo nồi bao, dịch bao phân tán bề mặt viên làm khô nhờ luồng khơng khí nóng Tốc độ phun dịch bao lưu lượng dịng khí nóng phải phù hợp cho lượng dịch phải phân tán bể mặt nhân bao trước làm khơ, lưu lượng dịng khí nóng phải đủ khối viên khơng bị ướt gây tượng dính bết viên vào 2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến đồng lớp bao: Trong bao đường, ln có di chuyển dịch bao từ viên sang viên khác chúng tiếp xúc trình chuyển động xáo trộn Nhờ dịch bao phân bố viên Do đồng lớp bao không phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật cấp dịch bao, mà chủ yếu phụ thuộc vào chuyển động xáo trộn khối viên Cũng có di chuyển dịch bao từ viên sang viên khác, nên không thiết viên phải qua vùng cấp dịch (khác với trình bao phim) Các yếu tố ảnh hưởng đến đồng lớp bao gồm có: - Chất bao phải trì trạng thái lỏng tới chúng phân bố khắp bề mặt tất viên - Mỗi lần cấp dịch, phải đảm bảo tất viên thấm ướt dịch bao Như vây, lượng dịch bao chu kì phải tăng dần để phù hợp với tăng kích thước viên q trình bao - Nồi bao phải có khả đảo viên tốt, đặc biệt tránh điểm chết (là vùng khối viên chuyển động dẫn đến viên không nhận dịch bao) Bao phim: 3.1 Đại cương: Bao phim q trình phức tạp có liên quan đến nhiều ngành cơng nghiệp khác, hóa học polyme, cơng nghệ hóa chất, cơng nghệ sơn chất kết dính Kỹ thuật bao phim tạo màng mỏng (khoảng 20 -200 µm) đồng có cấu trúc polyme bền vững phủ lên bề mặt nhân bao Kỹ thuật bao phim đời khắc phục nhược điểm kỹ thuật bao đường trở thành phương pháp phổ biến để bao dạng thuốc rắn - Ưu điểm bao phim: Khối lượng vỏ bao nhỏ (thường từ - 4%, < 10 % vỏ bao đường thường chiếm 50 - 100% khối lượng nhân bao) Nhân bao chịu ảnh hưởng ẩm nhiệt bao đường Viên bao xong giữ hình dạng ký hiệu viên Thời gian bao ngắn, suất cao Vỏ bao bền vững vỏ bao đường Quá trình bao đơn giản (so với bao đường), dễ tự động hố Có thể bao nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, pellet, hạt, bột - Nhược điểm bao phim: Độc hại gây ô nhiễm môi trường (nếu dùng dung môi hữu cơ) Các polyme thường đắt tiền Gần nhờ tiến khoa học kỹ thuật, thiết bị bao phim thiết kê có khả làm khơ nhanh nên thay dung mơi hữu nước (các hệ polyme chế phân tán nưóc) Nhưng số dược chất bị phân huỷ tiếp xúc với nước, nên dung môi hữu dùng 3.2 Nguyên liệu dùng bao phim: Công thức bao phim thường có thành phần sau: - Chất tạo phim polyme - Chất làm dẻo - Chất chống dính - Chất màu - Dung mơi: Dưới chi tiết số thành phần công thức bao phim: 3.2.1 Polyme: Polyme dùng để làm chất tạo màng thơng thường phải hồ tan nhiều loại dung môi khác tạo màng mỏng có độ bền thích hợp Do có sẵn nhiều loại nguyên liệu bao, việc lựa chọn tá dược bao phim linh hoạt bao đường, cho phép dễ dàng điều chỉnh công thức bao theo yêu cầu loại nhân bao Dựa vào tính chất đặc điểm phim chia làm ba loại chính: - Polyme dùng để bao bảo vệ (bao màng qui ước) - Polyme dùng để bao tan ruột - Polyme dùng để bao kiểm sốt giải phóng Polyme thành phần có ảnh hưỏng định đến tính chất màng bao Có nhiều nhóm hố chất sử dụng làm chất tạo màng, nhóm lại gồm nhiêu loại khác độ nhớt khốilượng phân tử Khilựachọn polyme cần ý đến khối lượng phân tử ảnh hưởng trực tiếp đến tính chất độ bền học màng bao Ảnh hưởng khối lượng phân tử polyme đến tính chất màng bao Tính chất màng Ảnh hưởng tăng phân tử lượng polyme Độ bền kéo tăng Suất đàn hồi tăng (màng giảm tính mềm dẻo) Độ bám dính giảm Tính thấm ảnh hưỏng Hầu hết polyme sử dụng có dạng vơ định hình Tính chất nhiệt quan trọng polyme nhiệt độ chuyển hoá thuỷ tinh (T g) Khi nhiệt độ hạ xuống Tg, phân tử polyme trở thành bất động, lúc polyme thể nhiều tính chất thuỷ tinh vơ cứng, giịn T g hiểu đơn giản nhiệt độ mà polyme trạng thái giịn polyme có tính dẻo T g ảnh hưởng đến nhiều tính chất lý polyme độ dẻo, độ bám dính, độ nhớt, khả giải phóng dung mơi tính thấm a Polyme dùng bao màng qui ước: Khái niệm màng bao qui ước dùng để mơ tả màng bao có chức nàng cải thiện hình thức, tránh bụi, che giấu mùi vị, bảo vệ viên chổng tác dụng ánh sáng, độ ẩm, cách ly dược chất tương kỵ Phổ biến dẫn xuất ether cellulose, điển hình hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) hydroxy propyl cellulose (HPC) Màng bao HPMC bền ảnhhưởng tới độ rã viên, màng HPC dẻo bám dính tốt Thay cho dẫn xuất ether cellulose số polymethacrylat tan ỏ pH thấp Ưu điểm polymethacrylat khả che giấu mùi vị Polyme dùng để bao bảo vệ chất tan nhanh môi trường dịch vị (pH Cusum thay Shewhart việc Quy tắc biểu đồ Shewhart � Quy tắc Giới hạn +3σ Giới hạn -3σ Vùng giá trị cao Vùng giá trị thấp Đi lên Đi xuống Giới hạn +3σ Yêu cầu điểm nằm ngồi giới hạn +3σ điểm nằm giới hạn -3σ Liên tiếp 6,7,8,9… điểm nằm � Liên tiếp 6,7,8,9… điểm nằm � Liên tiếp 6,7,8,9… điểm lên Liên tiếp 6,7,8,9… điểm xuống điểm liên tiếp vùng +A, điểm liên tiếp vùng +A, 10 điểm liên tiếp vùng +A, điểm liên tiếp vùng +B điểm liên tiếp vùng -A, điểm liên tiếp vùng -A, Giới hạn -3σ 10 điểm liên tiếp vùng-A, điểm liên tiếp vùng -B Quy tắc biểu đồ Shewhart R: Quy tắc Giới hạn +3σ Vùng giá trị cao Đi lên u cầu khơng có điểm nằm giới hạn +3σ Liên tiếp 6,7,8,9… điểm nằm R Liên tiếp 6,7,8,9… điểm lên điểm liên tiếp vùng +A, điểm liên tiếp vùng +A, Giới hạn +3σ 10 điểm liên tiếp vùng +A, điểm liên tiếp vùng +B Trung bình (Mean): =∑xi/n Khoảng( range): R= xmax - xmin N: cỡ nhóm con, số quan trắc mẫu nhóm K: số nhóm LCL: giới hạn kiểm sốt UCL: giới hạn kiểm soát X: đặc trưng chất lượng đo (các giá trị riêng rẽ biểu thị x 1, x2,….) : trung bình nhóm : giá trị trung bình trung bình nhóm : độ rộng nhóm con: hiệu quan trắc lớn quan trắc nhỏ nhóm : trung bình giá trị R tất nhóm Q trình lựa chọn biểu đồ kiểm soát liệu định lượng: Cỡ mẫu: n=1 biểu đồ cá thể 1