Nghiên cứu điều trị bệnh đái tháo đường típ 1 trên chuột bằng liệu pháp tế bào gốc trung mô từ mô mỡ người

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐẶNG THỊ TÙNG LOAN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP TRÊN CHUỘT BẰNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỪ MÔ MỠ NGƯỜI LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐẶNG THỊ TÙNG LOAN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP TRÊN CHUỘT BẰNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỪ MÔ MỠ NGƯỜI Ngành: SINH LÝ HỌC NGƯỜI VÀ ĐỘNG VẬT Mã số ngành: 62 42 01 04 Phản biện 1: TS Trần Cẩm Tú Phản biện 2: TS.BS Huỳnh Văn Mẫn Phản biện 3: TS Trần Hoàng Ngọc Ái Phản biện độc lập 1: TS Trần Hoàng Ngọc Ái Phản biện độc lập 2: TS Trần Cẩm Tú NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS TS TRƯƠNG ĐÌNH KIỆT TP Hồ Chí Minh – Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố tác giả hay cơng trình khác Tơi cam đoan giúp đỡ cho việc thực luận án cám ơn, thơng tin trích dẫn luận án rõ nguồn gốc Tác giả Đặng Thị Tùng Loan LỜI CÁM ƠN Luận án tiến sĩ thực Phịng thí nghiệm Nghiên cứu Ứng dụng Tế bào gốc bảo trợ tài (1) đề tài cấp Nhà nước, mã số đề tài DTDL.2012-G/23 Bộ Khoa học Công nghệ Việt Nam cấp; (2) đề tài cấp Đại học Quốc gia TP HCM, mã số đề tài C2016-18-18 (3) nguồn sở, vật chất PTN Nghiên cứu Ứng dụng Tế bào gốc, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia TP HCM Tôi xin chân thành cảm ơn nhà khoa học, tác giả cơng trình cơng bố trích dẫn luận án Luận án hoàn thành giúp đỡ Thầy, Cô cố vấn khoa học, kĩ thuật; đồng nghiệp, bạn bè gia đình Tơi xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến GS TS Trương Đình Kiệt PGS TS Phạm Văn Phúc, hướng dẫn khoa học kĩ thuật hai Thầy, tơi có tiến đáng kể học tập nghiên cứu hoàn thành luận án Tôi trân trọng cám ơn Thầy Phan Kim Ngọc Lãnh đạo PTN Tế bào gốc hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô Bộ môn Sinh lý học CNSH Động vật, Khoa Sinh học, Phòng Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia TP.HCM tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận án Tơi gửi lời cám ơn yêu thương đến đồng nghiệp, đặc biệt nhóm nghiên cứu Đái tháo đường bạn bè hàng ngày đồng hành hỗ trợ công việc, học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến ba mẹ, chồng con, với anh, chị em gia đình ln u thương, ủng hộ, động viên hỗ trợ sống suốt q trình học tập hồn thành luận án MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC BẢNG x DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ xi MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh đái tháo đường Khái niệm Dịch tễ Phân loại Chẩn đoán Bệnh đái tháo đường típ 1.1.5.1 Sinh lí bệnh đái tháo đường típ 1.1.5.2 Triệu chứng biến chứng bệnh đái tháo đường típ 11 1.1.5.3 Điều trị bệnh đái tháo đường típ 11 1.2 Liệu pháp tế bào gốc trung mô điều trị bệnh đái tháo đường típ 14 Nghiên cứu giới liệu pháp tế bào gốc trung mơ điều trị bệnh đái tháo đường típ 15 1.2.1.1 Nghiên cứu ghép tế bào tiết insulin biệt hóa từ tế bào gốc trung mơ điều trị ĐTĐ típ 15 1.2.1.2 Nghiên cứu ghép MSC điều trị ĐTĐ típ 16 1.2.1.3 Nghiên cứu ghép đồng thời MSC IPC 16 Nghiên cứu nước liệu pháp tế bào gốc điều trị bệnh đái tháo đường típ 16 1.3 Cơ sở khoa học ứng dụng liệu pháp tế bào gốc trung mô điều trị bệnh đái tháo đường típ 17 i Tế bào gốc trung mô 17 1.3.1.1 Đặc điểm tế bào gốc trung mô 18 1.3.1.2 Khả biệt hóa tế bào gốc trung mô 21 1.3.1.3 Khả di cư tế bào gốc trung mô 21 1.3.1.4 Khả điều biến miễn dịch 24 1.3.1.5 Khả tái tạo 25 Mơ hình động vật bệnh lí đái tháo đường típ 28 Chương VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 31 2.1 Vật liệu 31 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1.1 Chuột 31 2.1.1.2 Tế bào 32 Thiết bị 32 Dụng cụ 34 Hóa chất 35 2.1.4.1 Các hóa chất ni cấy tế bào 35 2.1.4.2 Các hóa chất để tạo mơ hình chuột đái tháo đường 35 2.1.4.3 Các hóa chất dùng đánh giá chức sinh lí chuột 35 2.1.4.4 Các hóa chất dùng kĩ thuật PCR 36 2.1.4.5 Các hóa chất dùng kĩ thuật ELISA 36 2.1.4.6 Các hóa chất dùng kĩ thuật FCM 36 2.1.4.7 Các hóa chất dùng kĩ thuật nhuộm mô 36 2.1.4.8 Các hóa chất khác 37 2.2 Phương pháp 37 Phương pháp tạo chuột đái tháo đường típ 38 Các tiêu phương pháp đánh giá chuột đái tháo đường típ 41 2.2.2.1 Đánh giá sống/chết 41 2.2.2.2 Glucose máu 41 2.2.2.3 Phương pháp đánh giá khả dung nạp glucose 41 ii 2.2.2.4 Phương pháp đánh giá khả dung nạp insulin 42 2.2.2.5 Phương pháp định lượng insulin 43 2.2.2.6 Phương pháp đánh giá mô học 43 2.2.2.7 Các phương pháp đánh giá sinh lí 45 Phương pháp phân lập nuôi cấy tế bào gốc mô mỡ người 45 2.2.3.1 Thu nhận mô mỡ 45 2.2.3.2 Phân lập phân lớp mạch từ mô mỡ 45 2.2.3.3 Thay môi trường 46 2.2.3.4 Cấy chuyền tăng sinh 46 2.2.3.5 Phương pháp định danh tế bào gốc 47 Phương pháp đánh giá chất lượng tế bào trước ghép 49 2.2.4.1 Phương pháp phân tích nhiễm khuẩn/nấm 49 2.2.4.2 Phương pháp đánh giá khả nhiễm mycoplasma 50 2.2.4.3 Phương pháp đánh giá khả hình thành khối u 51 Phương pháp biệt hóa tế bào gốc mơ mỡ người thành tế bào tiết insulin 51 2.2.5.1 Phương pháp biệt hóa 51 2.2.5.2 Phương pháp đánh giá tế bào sau biệt hóa 51 Phương pháp ghép tế bào gốc vào chuột đái tháo đường típ 54 2.2.6.1 Chuẩn bị chế phẩm tế bào ghép 54 2.2.6.2 Chuẩn bị chuột ghép tế bào vào chuột 54 2.2.6.3 Các tiêu phương pháp đánh giá hiệu ghép tế bào gốc vào chuột đái tháo đường típ 55 2.2.6.4 Bố trí thí nghiệm 55 Phương pháp đánh giá di cư tế bào gốc trung mô in vivo 56 2.2.7.1 Chuẩn bị chế phẩm tế bào gốc trung mô biểu gfp 57 2.2.7.2 Phương pháp ghép tế bào vào chuột 58 2.2.7.3 Phương pháp đánh giá 1: Đánh giá di cư tế bào ghép dựa vào tín hiệu GFP hệ thống iBox 58 iii 2.2.7.4 Phương pháp đánh giá 2: Đánh giá di cư tế bào ghép dựa vào tín hiệu GFP kĩ thuật FCM 59 Phân tích thống kê 59 Chương KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 60 3.1 Kết nội dung 1: Xác lập quy trình tạo chuột nhắt trắng đái tháo đường típ streptozotocin 60 Kết khảo sát liều STZ phương pháp tiêm STZ 60 3.1.1.1 Kết đánh giá tỉ lệ sống sót 60 3.1.1.2 Kết đánh giá glucose máu 61 3.1.1.3 Kết đánh giá khối lượng chuột 62 3.1.1.4 Kết lượng thức ăn, nước uống tiêu thụ lượng nước tiểu 63 3.1.1.5 Kết đánh giá tiêu dung nạp 65 3.1.1.6 Kết đánh giá mô học 67 Kết đánh giá ảnh hưởng thời gian nhịn ăn đến liều STZ gây mô hình đái tháo đường 70 3.1.2.1 Kết đánh giá tỷ lệ sống sót 70 3.1.2.2 Kết đánh giá glucose máu 71 3.1.2.3 Kết đánh giá khối lượng chuột 72 3.1.2.4 Kết lượng thức ăn, nước uống tiêu thụ lượng nước tiểu 73 3.1.2.5 Kết đánh giá tiêu dung nạp 74 3.1.2.6 Kết đánh giá mô học 76 Kết khảo sát hiệu tạo mơ hình giới tính 77 3.1.3.1 Kết đánh giá tỉ lệ sống sót 77 3.1.3.2 Kết đánh giá glucose máu 78 3.1.3.3 Kết đánh giá khối lượng chuột 79 3.1.3.4 Kết lượng thức ăn, nước uống tiêu thụ lượng nước tiểu 79 3.1.3.5 Kết đánh giá tiêu dung nạp 81 3.1.3.6 Kết đánh giá mô học 82 Bàn luận 83 iv Kết luận 85 3.2 Kết nội dung 2: Thu nhận, nuôi cấy đánh giá chất lượng tế bào gốc mô mỡ người trước ghép 87 Kết phân lập tế bào gốc mô mỡ người 87 3.2.1.1 Kết nuôi cấy tế bào từ mô mỡ 87 3.2.1.2 Kết định danh tế bào gốc mô mỡ 88 Kết đánh giá chất lượng tế bào ghép 90 3.2.2.1 Kết kiểm tra nhiễm khuẩn, nấm 90 3.2.2.2 Kết đánh giá mycoplasma 91 3.2.2.3 Kết đánh giá khả sinh u 92 Bàn luận 93 Kết luận 94 3.3 Kết nội dung 3: Nghiên cứu tiềm tế bào gốc mô mỡ người điều trị đái tháo đường thông qua đánh giá khả biệt hoá thành tế bào tiết insulin in vitro tế bào gốc mô mỡ người 94 Sự hình thành cụm tế bào sau ni mơi trường biệt hóa 94 Sự biểu gen liên quan đến biệt hóa mức phiên mã 97 Sự biểu insulin C-peptide cụm tế bào biệt hóa 98 Khả tiết insulin đáp ứng đường tế bào tiết insulin 99 Bàn luận 100 Kết luận 102 3.4 Kết nội dung 4: Nghiên cứu điều trị thực nghiệm bệnh đái tháo đường típ ghép tế bào gốc mơ mỡ người 102 Kết đánh giá ảnh hưởng liều ghép tế bào gốc trung mô đến hiệu điều trị bệnh đái tháo đường típ 102 3.4.1.1 Kết tính an tồn ghép tế bào gốc mô mỡ vào chuột 102 3.4.1.2 Kết khối lượng chuột 103 3.4.1.3 Các kết chuyển hoá glucose chuột 103 3.4.1.4 Các kết cấu trúc đảo tụy đảo chuột 105 v Kết đánh giá hiệu điều trị bệnh đái tháo đường típ tế bào gốc mô mỡ người mô hình chuột 109 Bàn luận 112 Kết luận 113 3.5 Kết nội dung 5: Nghiên cứu đánh giá đặc điểm di cư tế bào gốc mô mỡ người điều trị thực nghiệm đái tháo đường típ 113 Kết chọn lọc tế bào ASC-GFP 113 Đánh giá di cư tế bào ghép dựa vào tín hiệu GFP hệ thống iBox 114 Sự di cư tế bào ghép dựa tín hiệu GFP phát kĩ thuật flow cytometry 120 Bàn luận 122 Kết luận 122 3.6 Bàn luận chung 123 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 127 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ 129 Cơng bố liên quan đến đề tài 129 Các cơng bố khác có liên quan 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO 131 PHỤ LỤC 148 vi 37 Boroujeni NB, Hashemi SM, Khaki Z, Soleimani M (2011), "The reversal of hyperglycemia after transplantation of mouse embryonic stem cells induced into early hepatocyte-like cells in streptozotocin-induced diabetic mice", Tissue Cell 134 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 derived stem cells ameliorate experimental diabetes in mice", PLoS One, 6(6): p e20615 Chang P, Qu Y, Liu Y, Cui S, Zhu D, Wang H, Jin X (2013), "Multitherapeutic effects of human adipose-derived mesenchymal stem cells on radiation-induced intestinal injury", Cell Death Dis, 4: p e685 Chao KC, Chao KF, Fu YS, Liu SH (2008), "Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton's Jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type diabetes", PLoS One, 3(1): p e1451 Chapel A, Bertho JM, Bensidhoum M, Fouillard L, Young RG, Frick J, Demarquay C, Cuvelier F, Mathieu E, Trompier F, Dudoignon N, Germain C, Mazurier C, Aigueperse J, Borneman J, Gorin NC, Gourmelon P, Thierry D (2003), "Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome", J Gene Med, 5(12): p 1028-38 Chen L, Tredget EE, Wu PY, Wu Y (2008), "Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing", PLoS One, 3(4): p e1886 Christopher RJ, Takeuchi K, Lee B (2010), Rodent Models of Diabetes, in Principles of Diabetes Mellitus, L Poretsky, Editor, Spinger Dalvi MP, Umrani MR, Joglekar MV, Hardikar AA (2009), "Human pancreatic islet progenitor cells demonstrate phenotypic plasticity in vitro", J Biosci, 34(4): p 523-8 Dao T, Vu N, Phi L, Le H, Phan N, Ta V, Pham P (2016), "Human adiposederived mesenchymal stem cell could participate in angiogenesis in a mouse model of acute hindlimb ischemia", Biomedical Research and Therapy, 3(08): p 770-779 Dave SD, Vanikar AV, Trivedi HL (2013), "Extrinsic factors promoting in vitro differentiation of insulin-secreting cells from human adipose tissuederived mesenchymal stem cells", Appl Biochem Biotechnol, 170(4): p 96271 De Becker A, Riet IV (2016), "Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy?", World J Stem Cells, 8(3): p 73-87 Deeds MC, Anderson JM, Armstrong AS, Gastineau DA, Hiddinga HJ, Jahangir A, Eberhardt NL, Kudva YC (2011), "Single dose streptozotocininduced diabetes: considerations for study design in islet transplantation models", Lab Anim, 45(3): p 131-40 Devine SM, Cobbs C, Jennings M, Bartholomew A, Hoffman R (2003), "Mesenchymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman primates", Blood, 101(8): p 2999-3001 Devitt SM, Carter CM, Dierov R, Weiss S, Gersch RP, Percec I (2015), "Successful isolation of viable adipose-derived stem cells from human adipose tissue subject to long-term cryopreservation: positive implications for adult 135 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 stem cell-based therapeutics in patients of advanced age", Stem Cells Int, 2015: p 146421 Dominici M, Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D (2006), "Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells The International Society for Cellular Therapy position statement", Cytotherapy, Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, Deans R, Keating A, Prockop D, Horwitz E (2006), "Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells The International Society for Cellular Therapy position statement", Cytotherapy, 8(4): p 315-7 El-Badri N, Ghoneim, MA (2013), "Mesenchymal stem cell therapy in diabetes mellitus: progress and challenges", J Nucleic Acids, 2013: p 194858 El Agha E, Kramann R, Schneider RK, Li X, Seeger W, Humphreys BD, Bellusci S (2017), "Mesenchymal Stem Cells in Fibrotic Disease", Cell Stem Cell, 21(2): p 166-177 Erices AA, Allers CI, Conget PA, Rojas CV, Minguell JJ (2003), "Human cord blood-derived mesenchymal stem cells home and survive in the marrow of immunodeficient mice after systemic infusion", Cell Transplant, 12(6): p 555-61 Estes BT, Diekman BO, Gimble JM, Guilak F (2010), "Isolation of adiposederived stem cells and their induction to a chondrogenic phenotype", Nat Protoc, 5(7): p 1294-311 Ezquer M (2014), "Mesenchymal Stem Cell Therapy in Type Diabetes Mellitus and Its Main Complications: From Experimental Findings to Clinical Practice", Journal of Stem Cell Research & Therapy, 04(08) Fiaschi-Taesch N, Harb G, Karsiloglu E, Takane KK, Stewart AF (2010), Cell Cycle Regulation in Human Pancreatic Beta Cells, in Stem Cell Therapy for Diabetes, S Efrat, Editor, Humana Press Gabr MM, Zakaria MM, Refaie AF, Ismail AM, Abou-El-Mahasen MA, Ashamallah SA, Khater SM, El-Halawani SM, Ibrahim RY, Uin GS, Kloc M, Calne RY, Ghoneim MA (2013), "Insulin-producing cells from adult human bone marrow mesenchymal stem cells control streptozotocin-induced diabetes in nude mice", Cell Transplant, 22(1): p 133-45 Gabr MM, Zakaria MM, Refaie AF, Khater SM, Ashamallah SA, Ismail AM, El-Halawani SM, Ghoneim MA (2015), "Differentiation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells into Insulin-Producing Cells: Evidence for Further Maturation In Vivo", Biomed Res Int, 2015: p 575837 Gao F, Chiu SM, Motan DA, Zhang Z, Chen L, Ji HL, Tse HF, Fu QL, Lian Q (2016), "Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects", Cell Death Dis, 7: p e2062 Gholamrezanezhad A, Mirpour S, Bagheri M, Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Abdolahzadeh L, Saghari M, Malekzadeh R (2011), "In 136 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 vivo tracking of 111In-oxine labeled mesenchymal stem cells following infusion in patients with advanced cirrhosis", Nucl Med Biol, 38(7): p 961-7 Ghoneim MA, Refaie AF (2017), Stem Cell Therapy in Diabetes Mellitus, in Advances in Stem Cell Therapy: Bench to Bedside, N El-Badri, Editor, Humana Press p 19-30 Gimble JM, Bunnell BA, Chiu ES, Guilak F (2011), "Concise review: Adipose-derived stromal vascular fraction cells and stem cells: let's not get lost in translation", Stem Cells, 29(5): p 749-54 Gnecchi M, Melo LG (2009), "Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium", Methods Mol Biol, 482: p 281-94 Graham ML, Janecek JL, Kittredge JA, Hering BJ, Schuurman HJ (2011), "The streptozotocin-induced diabetic nude mouse model: differences between animals from different sources", Comp Med, 61(4): p 356-60 Hardikar AA, Marcus-Samuels B, Geras-Raaka E, Raaka BM, Gershengorn MC (2003), "Human pancreatic precursor cells secrete FGF2 to stimulate clustering into hormone-expressing islet-like cell aggregates", Proc Natl Acad Sci U S A, 100(12): p 7117-22 Hematti P, Kim J, Stein AP, Kaufman D (2013), "Potential role of mesenchymal stromal cells in pancreatic islet transplantation", Transplant Rev (Orlando), 27(1): p 21-9 Ho JH, Tseng TC, Ma WH, Ong WK, Chen YF, Chen MH, Lin MW, Hong CY, Lee OK (2012), "Multiple intravenous transplantations of mesenchymal stem cells effectively restore long-term blood glucose homeostasis by hepatic engraftment and beta-cell differentiation in streptozocin-induced diabetic mice", Cell Transplant, 21(5): p 997-1009 Hu J, Yu X, Wang Z, Wang F, Wang L, Gao H, Chen Y, Zhao W, Jia Z, Yan S, Wang Y (2013), "Long term effects of the implantation of Wharton's jellyderived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type diabetes mellitus", Endocr J, 60(3): p 347-57 Hu J, Wang F, Sun R, Wang Z, Yu X, Wang L, Gao H, Zhao W, Yan S, Wang Y (2014), "Effect of combined therapy of human Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells from umbilical cord with sitagliptin in type diabetic rats", Endocrine, 45(2): p 279-87 Hu J, Wang Y, Wang F, Wang L, Yu X, Sun R, Wang Z, Wang L, Gao H, Fu Z, Zhao W, Yan S (2015), "Effect and mechanisms of human Wharton's jellyderived mesenchymal stem cells on type diabetes in NOD model", Endocrine, 48(1): p 124-34 Hu YH, Wu DQ, Gao F, Li GD, Yao L, Zhang XC (2009), "A secretory function of human insulin-producing cells in vivo", Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 8(3): p 255-60 137 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 Huynh NC, Le SH, Doan VN, Ngo LTQ, Tran HLB (2017), "Simplified conditions for storing and cryopreservation of dental pulp stem cells", Arch Oral Biol, 84: p 74-81 Ito T, Itakura S, Todorov I, Rawson J, Asari S, Shintaku J, Nair I, Ferreri K, Kandeel F, Mullen Y (2010), "Mesenchymal stem cell and islet cotransplantation promotes graft revascularization and function", Transplantation, 89(12): p 1438-45 Izumoto-Akita T, Tsunekawa S, Yamamoto A, Uenishi E, Ishikawa K, Ogata H, Iida A, Ikeniwa M, Hosokawa K, Niwa Y, Maekawa R, Yamauchi Y, Seino Y, Hamada Y, Hibi H, Arima H, Ueda M, Oiso Y (2015), "Secreted factors from dental pulp stem cells improve glucose intolerance in streptozotocininduced diabetic mice by increasing pancreatic beta-cell function", BMJ Open Diabetes Res Care, 3(1): p e000128 Johnson JD, Ao Z, Ao P, Li H, Dai LJ, He Z, Tee M, Potter KJ, Klimek AM, Meloche RM, Thompson DM, Verchere CB, Warnock GL (2009), "Different effects of FK506, rapamycin, and mycophenolate mofetil on glucosestimulated insulin release and apoptosis in human islets", Cell Transplant, 18(8): p 833-45 Kadam S, Muthyala S, Nair P, Bhonde R (2010), "Human placenta-derived mesenchymal stem cells and islet-like cell clusters generated from these cells as a novel source for stem cell therapy in diabetes", Rev Diabet Stud, 7(2): p 168-82 Kadam S, Bhonde, R (2010), "Islet neogenesis from the constitutively nestin expressing human umbilical cord matrix derived mesenchymal stem cells", Islets, 2(2): p 112-20 Kadam SS, Sudhakar M, Nair PD, Bhonde RR (2010), "Reversal of experimental diabetes in mice by transplantation of neo-islets generated from human amnion-derived mesenchymal stromal cells using immuno-isolatory macrocapsules", Cytotherapy, 12(8): p 982-91 Kanafi MM, Rajeshwari YB, Gupta S, Dadheech N, Nair PD, Gupta PK, Bhonde RR (2013), "Transplantation of islet-like cell clusters derived from human dental pulp stem cells restores normoglycemia in diabetic mice", Cytotherapy, 15(10): p 1228-36 Kao SY, Shyu JF, Wang HS, Lin CH, Su CH, Chen TH, Weng ZC, Tsai PJ (2015), "Comparisons of Differentiation Potential in Human Mesenchymal Stem Cells from Wharton's Jelly, Bone Marrow, and Pancreatic Tissues", Stem Cells Int, 2015: p 306158 Karaoz E, Okcu A, Unal ZS, Subasi C, Saglam O, Duruksu G (2013), "Adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells efficiently differentiate into insulin-producing cells in pancreatic islet microenvironment both in vitro and in vivo", Cytotherapy, 15(5): p 557-70 138 94 Karnieli O, Izhar-Prato Y, Bulvik S, Efrat S (2007), "Generation of insulinproducing cells from human bone marrow mesenchymal stem cells by genetic manipulation", Stem Cells, 25(11): p 2837-44 139 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 stem cells in a xenogeneic animal model", Haematologica, 93(10): p 145765 Lapidot T, Dar A, Kollet O (2005), "How stem cells find their way home?", Blood, 106(6): p 1901-10 LeDoux SP, Woodley SE, Patton NJ, Wilson GL (1986), "Mechanisms of nitrosourea-induced beta-cell damage Alterations in DNA", Diabetes, 35(8): p 866-72 Lee CW, Chen YF, Wu HH, Lee OK (2017), "Historical Perspectives and Advances in Mesenchymal Stem Cell Research for the Treatment of Liver Diseases", Gastroenterology Lee RH, Seo MJ, Reger RL, Spees JL, Pulin AA, Olson SD, Prockop DJ (2006), "Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice", Proc Natl Acad Sci U S A, 103(46): p 17438-43 Leibacher J; Henschler R (2016), "Biodistribution, migration and homing of systemically applied mesenchymal stem/stromal cells", Stem Cell Res Ther, 7: p Lenzen S (2008), "The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes", Diabetologia, 51(2): p 216-26 Li DS, Yuan YH, Tu HJ, Liang QL, Dai LJ (2009), "A protocol for islet isolation from mouse pancreas", Nat Protoc, 4(11): p 1649-52 Li FR, Wang XG, Deng CY, Qi H, Ren LL, Zhou HX (2010), "Immune modulation of co-transplantation mesenchymal stem cells with islet on T and dendritic cells", Clin Exp Immunol, 161(2): p 357-63 Li Y, Zhang R, Qiao H, Zhang H, Wang Y, Yuan H, Liu Q, Liu D, Chen L, Pei X (2007), "Generation of insulin-producing cells from PDX-1 genemodified human mesenchymal stem cells", J Cell Physiol, 211(1): p 36-44 Lin HP, Chan TM, Fu RH, Chuu CP, Chiu SC, Tseng YH, Liu SP, Lai KC, Shih MC, Lin ZS, Chen HS, Yeh DC, Lin SZ (2015), "Applicability of adipose-derived stem cells in type diabetes mellitus", Cell Transplant, 24(3): p 521-32 Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R, McKay R (2001), "Differentiation of embryonic stem cells to insulin-secreting structures similar to pancreatic islets", Science, 292(5520): p 1389-94 Ma OK, Chan, KH (2016), "Immunomodulation by mesenchymal stem cells: Interplay between mesenchymal stem cells and regulatory lymphocytes", World J Stem Cells, 8(9): p 268-78 Ma S, Xie N, Li W, Yuan B, Shi Y, Wang Y (2014), "Immunobiology of mesenchymal stem cells", Cell Death Differ, 21(2): p 216-25 Majka M, Sulkowski M, Badyra B, Musialek P (2017), "Concise Review: Mesenchymal Stem Cells in Cardiovascular Regeneration: Emerging Research Directions and Clinical Applications", Stem Cells Transl Med, 6(10): p 1859-1867 140 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 Marappagounder D, Somasundaram I, Dorairaj S, Sankaran RJ (2013), "Differentiation of mesenchymal stem cells derived from human bone marrow and subcutaneous adipose tissue into pancreatic islet-like clusters in vitro", Cell Mol Biol Lett, 18(1): p 75-88 Marion NW, Mao JJ (2006), "Mesenchymal stem cells and tissue engineering", Methods Enzymol, 420: p 339-61 Matveyenko AV, Butler, P C (2008), "Relationship between beta-cell mass and diabetes onset", Diabetes Obes Metab, 10 Suppl 4: p 23-31 Meirelles Junior RF, Salvalaggio P, Pacheco-Silva A (2015), "Pancreas transplantation: review", Einstein (Sao Paulo), 13(2): p 305-9 Mesimaki K, Lindroos B, Tornwall J, Mauno J, Lindqvist C, Kontio R, Miettinen S, Suuronen R (2009), "Novel maxillary reconstruction with ectopic bone formation by GMP adipose stem cells", Int J Oral Maxillofac Surg, 38(3): p 201-9 Meyerrose TE, De Ugarte DA, Hofling AA, Herrbrich PE, Cordonnier TD, Shultz LD, Eagon JC, Wirthlin L, Sands MS, Hedrick MA, Nolta JA (2007), "In vivo distribution of human adipose-derived mesenchymal stem cells in novel xenotransplantation models", Stem Cells, 25(1): p 220-7 Mitchell JB, McIntosh K, Zvonic S, Garrett S, Floyd ZE, Kloster A, Di Halvorsen Y, Storms RW, Goh B, Kilroy G, Wu X, Gimble JM (2006), "Immunophenotype of human adipose-derived cells: temporal changes in stromal-associated and stem cell-associated markers", Stem Cells, 24(2): p 376-85 Moorefield EC (2012), "Stem cell-based regenerative pharmacology for the treatment of diabetes mellitus", in Molecular Medicine and Translational Science, Wake Forest University Graduate School of Art and Science Moshtagh PR, Emami SH, Sharifi AM (2013), "Differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cell into insulin-producing cells: an in vitro study", J Physiol Biochem, 69(3): p 451-8 Mussano F, Genova T, Corsalini M, Schierano G, Pettini F, Di Venere D, Carossa S (2017), "Cytokine, Chemokine, and Growth Factor Profile Characterization of Undifferentiated and Osteoinduced Human AdiposeDerived Stem Cells", Stem Cells Int, 2017: p 6202783 Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Konari N, Fujimiya M (2016), "Mesenchymal stem cell therapy ameliorates diabetic nephropathy via the paracrine effect of renal trophic factors including exosomes", Sci Rep, 6: p 34842 Ngoc PK, Phuc PV, Nhung TH, Thuy DT, Nguyet NT (2011), "Improving the efficacy of type diabetes therapy by transplantation of immunoisolated insulin-producing cells", Hum Cell, 24(2): p 86-95 Novikova L, Smirnova IV, Rawal S, Dotson AL, Benedict SH, Stehno-Bittel L (2013), "Variations in rodent models of type diabetes: islet morphology", J Diabetes Res, 2013: p 965832 141 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 Nukatsuka M, Yoshimura Y, Nishida M, Kawada J (1990), "Allopurinol protects pancreatic beta cells from the cytotoxic effect of streptozotocin: in vitro study", J Pharmacobiodyn, 13(4): p 259-62 Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U, Guariguata L, Cho NH, Cavan D, Shaw JE, Makaroff LE (2017), "IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040", Diabetes Res Clin Pract, 128: p 40-50 Okura H, Komoda H, Fumimoto Y, Lee CM, Nishida T, Sawa Y, Matsuyama A (2009), "Transdifferentiation of human adipose tissue-derived stromal cells into insulin-producing clusters", J Artif Organs, 12(2): p 123-30 Omura E, Cohan P, AL P (2017), Therapy of Type Diabetes Mellitus, in Principles of diabetes mellitus, L Poretsky, Editor, Springer International Publishing p 881-904 Otonkoski T, Beattie GM, Mally MI, Ricordi C, Hayek A (1993), "Nicotinamide is a potent inducer of endocrine differentiation in cultured human fetal pancreatic cells", J Clin Invest, 92(3): p 1459-66 Pagliuca FW, Millman JR, Gurtler M, Segel M, Van Dervort A, Ryu JH, Peterson QP, Greiner D, Melton DA (2014), "Generation of functional human pancreatic beta cells in vitro", Cell, 159(2): p 428-39 Park KJ, Ryoo SB, Kim JS, Kim TI, Baik SH, Kim HJ, Lee KY, Kim M, Kim WH (2016), "Allogeneic adipose-derived stem cells for the treatment of perianal fistula in Crohn's disease: a pilot clinical trial", Colorectal Dis, 18(5): p 468-76 Phadnis SM, Joglekar MV, Dalvi MP, Muthyala S, Nair PD, Ghaskadbi SM, Bhonde RR, Hardikar AA (2011), "Human bone marrow-derived mesenchymal cells differentiate and mature into endocrine pancreatic lineage in vivo", Cytotherapy, 13(3): p 279-93 Pham PV, Nguyen PTM, Nguyen ATQ, Pham VM, Bui ANT, Dang LTT, Nguyen KG, Phan NK (2014), "Improved differentiation of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into insulin-producing cells by PDX-1 mRNA transfection", Differentiation, 87(5): p 200-8 Pham VP, Vu BN, Phan LCN, Le MD, Truong CN, Truong HN, Bui HTK, and Phan KN (2014), "Good manufacturing practice-compliant isolation and culture of human adipose-derived stem cells", Biomedical Research and Therapy, 1(4): p 133-141 Pham VP, Vu BN, Pham VM, Truong HN, Pham LBT, Dang TTL, Nguyen TT, Bui NTA, and Phan KN (2014), "Good manufacturing practice-compliant isolation and culture of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells", Journal of Translational Medicine 2014, 12(56) Piryaei A, Valojerdi MR, Shahsavani M, Baharvand H (2011), "Differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells on nanofibers and their transplantation into a carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model", Stem Cell Rev, 7(1): p 103-18 142 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 Pokrywczynska M, Krzyzanowska S, Jundzill A, Adamowicz J, Drewa T (2013), "Differentiation of stem cells into insulin-producing cells: current status and challenges", Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 61(2): p 149-58 Pontikoglou C, Deschaseaux F, Sensebe L, Papadaki HA (2011), "Bone marrow mesenchymal stem cells: biological properties and their role in hematopoiesis and hematopoietic stem cell transplantation", Stem Cell Rev, 7(3): p 569-89 Poretsky Le (2010), Complications of Diabetes, in Principles of Diabetes Mellitus, L Poretsky, Editor, Spinger Qayyum AA, Haack-Sorensen M, Mathiasen AB, Jorgensen E, Ekblond A, Kastrup J (2012), "Adipose-derived mesenchymal stromal cells for chronic myocardial ischemia (MyStromalCell Trial): study design", Regen Med, 7(3): p 421-8 Ritzel RA, Meier JJ, Lin CY, Veldhuis JD, Butler PC (2007), "Human islet amyloid polypeptide oligomers disrupt cell coupling, induce apoptosis, and impair insulin secretion in isolated human islets", Diabetes, 56(1): p 65-71 Ryska O, Serclova Z, Mestak O, Matouskova E, Vesely P, Mrazova I (2017), "Local application of adipose-derived mesenchymal stem cells supports the healing of fistula: prospective randomised study on rat model of fistulising Crohn's disease", Scand J Gastroenterol, 52(5): p 543-550 Sakata N, Yoshimatsu G, Tsuchiya H, Egawa S, Unno M (2012), "Animal models of diabetes mellitus for islet transplantation", Exp Diabetes Res, 2012: p 256707 Sandor GK, Numminen J, Wolff J, Thesleff T, Miettinen A, Tuovinen VJ, Mannerstrom B, Patrikoski M, Seppanen R, Miettinen S, Rautiainen M, Ohman J (2014), "Adipose stem cells used to reconstruct 13 cases with craniomaxillofacial hard-tissue defects", Stem Cells Transl Med, 3(4): p 530-40 Segev H, Fishman B, Ziskind A, Shulman M, Itskovitz-Eldor J (2004), "Differentiation of human embryonic stem cells into insulin-producing clusters", Stem Cells, 22(3): p 265-74 Seyedi F, Farsinejad A, Moshrefi M, Nematollahi-Mahani SN (2015), "In vitro evaluation of different protocols for the induction of mesenchymal stem cells to insulin-producing cells", In Vitro Cell Dev Biol Anim, 51(8): p 866-78 Seyedi F, Farsinejad A, Nematollahi-Mahani SA, Eslaminejad T, Nematollahi-Mahani SN (2016), "Suspension Culture Alters Insulin Secretion in Induced Human Umbilical Cord Matrix-Derived Mesenchymal Cells", Cell J, 18(1): p 52-61 Son BR, Marquez-Curtis LA, Kucia M, Wysoczynski M, Turner AR, Ratajczak J, Ratajczak MZ, Janowska-Wieczorek A (2006), "Migration of bone marrow and cord blood mesenchymal stem cells in vitro is regulated by stromal-derived factor-1-CXCR4 and hepatocyte growth factor-c-met axes and involves matrix metalloproteinases", Stem Cells, 24(5): p 1254-64 143 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 Truong NH, Nguyen NH, Le TV, Vu NB, Huynh N, Nguyen TV, Le HM, Phan NK, Pham PV (2016), "Comparison of the Treatment Efficiency of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation via Tail and Portal Veins in CCl4-Induced Mouse Liver Fibrosis", Stem Cells Int, 2016: p 5720413 Tsai PJ, Wang HS, Lin CH, Weng ZC, Chen TH, Shyu JF (2014), "Intraportal injection of insulin-producing cells generated from human bone marrow mesenchymal stem cells decreases blood glucose level in diabetic rats", Endocr Res, 39(1): p 26-33 Tsai PJ, Wang HS, Lin GJ, Chou SC, Chu TH, Chuan WT, Lu YJ, Weng ZC, Su CH, Hsieh PS, Sytwu HK, Lin CH, Chen TH, Shyu JF (2015), "Undifferentiated Wharton's Jelly Mesenchymal Stem Cell Transplantation Induces Insulin-Producing Cell Differentiation and Suppression of T-CellMediated Autoimmunity in Nonobese Diabetic Mice", Cell Transplant, 24(8): p 1555-70 Turk J, Corbett JA, Ramanadham S, Bohrer A, McDaniel ML (1993), "Biochemical evidence for nitric oxide formation from streptozotocin in isolated pancreatic islets", Biochem Biophys Res Commun, 197(3): p 145864 Ullah I, Subbarao RB, Rho GJ (2015), "Human mesenchymal stem cells current trends and future prospective", Biosci Rep, 35(2) van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG (2011), "Type diabetes: etiology, immunology, and therapeutic strategies", Physiol Rev, 91(1): p 79118 Vanikar AV, Dave SD, Thakkar UG, Trivedi HL (2010), "Cotransplantation of adipose tissue-derived insulin-secreting mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells: a novel therapy for insulin-dependent diabetes mellitus", Stem Cells Int, 2010: p 582382 Wang JM, Gu Y, Pan CJ, Yin LR (2017), "Isolation, culture and identification of human adipose-derived stem cells", Exp Ther Med, 13(3): p 1039-1043 Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y (2014), "Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications", Nat Immunol, 15(11): p 1009-16 Wilson GL, Hartig PC, Patton NJ, LeDoux SP (1988), "Mechanisms of nitrosourea-induced beta-cell damage Activation of poly (ADP-ribose) synthetase and cellular distribution", Diabetes, 37(2): p 213-6 Wong RS (2011), "Extrinsic factors involved in the differentiation of stem cells into insulin-producing cells: an overview", Exp Diabetes Res, 2011: p 406182 World Health Organization (2016), "Global report on diabetes", Wu C, Liu F, Li P, Zhao G, Lan S, Jiang W, Meng X, Tian L, Li G, Li Y, Liu JY (2015), "Engineered hair follicle mesenchymal stem cells overexpressing 145 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 controlled-release insulin reverse hyperglycemia in mice with type L diabetes", Cell Transplant, 24(5): p 891-907 Xiao N, Zhao X, Luo P, Guo J, Zhao Q, Lu G, Cheng L (2013), "Cotransplantation of mesenchymal stromal cells and cord blood cells in treatment of diabetes", Cytotherapy, 15(11): p 1374-84 Xie Z, Chang C, Zhou Z (2014), "Molecular mechanisms in autoimmune type diabetes: a critical review", Clin Rev Allergy Immunol, 47(2): p 174-92 Xie Z, Hao H, Tong C, Cheng Y, Liu J, Pang Y, Si Y, Guo Y, Zang L, Mu Y, Han W (2016), "Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells elicit macrophages into an anti-inflammatory phenotype to alleviate insulin resistance in type diabetic rats", Stem Cells, 34(3): p 627-39 Xin Y, Jiang X, Wang Y, Su X, Sun M, Zhang L, Tan Y, Wintergerst KA, Li Y, Li Y (2016), "Insulin-Producing Cells Differentiated from Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells In Vitro Ameliorate StreptozotocinInduced Diabetic Hyperglycemia", PLoS One, 11(1): p e0145838 Yamamoto H, Uchigata Y, Okamoto H (1981), "DNA strand breaks in pancreatic islets by in vivo administration of alloxan or streptozotocin", Biochem Biophys Res Commun, 103(3): p 1014-20 Yang Z, Li K, Yan X, Dong F, Zhao C (2010), "Amelioration of diabetic retinopathy by engrafted human adipose-derived mesenchymal stem cells in streptozotocin diabetic rats", Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 248(10): p 1415-22 Yong KW, Pingguan-Murphy B, Xu F, Abas WA, Choi JR, Omar SZ, Azmi MA, Chua KH, Wan Safwani WK (2015), "Phenotypic and functional characterization of long-term cryopreserved human adipose-derived stem cells", Sci Rep, 5: p 9596 Yu G, Wu X, Dietrich MA, Polk P, Scott LK, Ptitsyn AA, Gimble JM (2010), "Yield and characterization of subcutaneous human adipose-derived stem cells by flow cytometric and adipogenic mRNA analyzes", Cytotherapy, 12(4): p 538-46 Yuan H, Li J, Xin N, Zhao Z, Qin G (2010), "Expression of Pdx1 mediates differentiation from mesenchymal stem cells into insulin-producing cells", Mol Biol Rep, 37(8): p 4023-31 Zachar L, Bacenkova D, Rosocha J (2016), "Activation, homing, and role of the mesenchymal stem cells in the inflammatory environment", J Inflamm Res, 9: p 231-240 Zhang J, Huang X, Wang H, Liu X, Zhang T, Wang Y, Hu D (2015), "The challenges and promises of allogeneic mesenchymal stem cells for use as a cell-based therapy", Stem Cell Res Ther, 6: p 234 Zhang J, McCabe LR (2014), Use of Streptozotocin in Experimental Type Diabetic Models, in Streptozotocin: Uses, Mechanism of Action and Side Effects New developments in medical research, E.L Gauthier, Editor, Nova Science Publishers, Inc New York p 25-36 146 196 197 198 199 200 201 202 203 204 Zhang Y, Shen W, Hua J, Lei A, Lv C, Wang H, Yang C, Gao Z, Dou Z (2010), "Pancreatic islet-like clusters from bone marrow mesenchymal stem cells of human first-trimester abortus can cure streptozocin-induced mouse diabetes", Rejuvenation Res, 13(6): p 695-706 Zhang Y, Dou Z (2014), "Under a nonadherent state, bone marrow mesenchymal stem cells can be efficiently induced into functional islet-like cell clusters to normalize hyperglycemia in mice: a control study", Stem Cell Res Ther, 5(3): p 66 Zhao L, Johnson T, Liu D (2017), "Therapeutic angiogenesis of adiposederived stem cells for ischemic diseases", Stem Cell Research & Therapy, 8: p 125 Zhao Y, Jiang Z, Zhao T, Ye M, Hu C, Yin Z, Li H, Zhang Y, Diao Y, Li Y, Chen Y, Sun X, Fisk MB, Skidgel R, Holterman M, Prabhakar B, Mazzone T (2012), "Reversal of type diabetes via islet beta cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells", BMC Med, 10: p Zhao Y, Zhang H (2016), "Update on the mechanisms of homing of adipose tissue-derived stem cells", Cytotherapy, 18(7): p 816-27 Zhou L, Song Q, Shen J, Xu L, Xu Z, Wu R, Ge Y, Zhu J, Wu J, Dou Q, Jia R (2017), "Comparison of human adipose stromal vascular fraction and adipose-derived mesenchymal stem cells for the attenuation of acute renal ischemia/reperfusion injury", Sci Rep, 7: p 44058 Zhou Y, Hu Q, Chen F, Zhang J, Guo J, Wang H, Gu J, Ma L, Ho G (2015), "Human umbilical cord matrix-derived stem cells exert trophic effects on betacell survival in diabetic rats and isolated islets", Dis Model Mech, 8(12): p 1625-33 Zhu M, Heydarkhan-Hagvall S, Hedrick M, Benhaim P, Zuk P (2013), "Manual isolation of adipose-derived stem cells from human lipoaspirates", J Vis Exp, (79): p e50585 Zulewski H (2006), "Stem cells with potential to generate insulin producing cells in man", Swiss Med Wkly, 136(41-42): p 647-54 147 PHỤ LỤC 148 ... tháo đường típ 1. 1.5.2 Triệu chứng biến chứng bệnh đái tháo đường típ 11 1. 1.5.3 Điều trị bệnh đái tháo đường típ 11 1. 2 Liệu pháp tế bào gốc trung mô điều trị bệnh đái tháo đường. .. đáng quan tâm liệu pháp tế bào gốc điều trị ĐTĐ típ [16 4] Nghiên cứu giới liệu pháp tế bào gốc trung mô điều trị bệnh đái tháo đường típ Liệu pháp tế bào gốc điều trị đái tháo đường hướng đến... thành: tế bào gốc trung mô 1. 2 Liệu pháp tế bào gốc trung mô điều trị bệnh đái tháo đường típ Trong ứng dụng tế bào gốc trung mô (MSC) điều trị đái tháo đường típ 1, kết mong muốn tăng khối tế bào