CRP ( protein C reactive ) MỤC TIÊU: - Hiểu được nguồn gốc và bản chất của CRP - Biết được chức năng miễn dịch và ý nghĩa bệnh học của sự tăng CRP - Nắm rõ những yếu tố ảnh hưởng trên giá trị CRP - Hiểu giá trị của việc đo CRP nhiều lần so với đo CRP 1 lần trong khảo sát NTSS - Vận dụng thích hợp CRP trong bệnh cảnh nhiễm trùng sơ sinh: loại trừ NTSS, quyết định ngưng kháng sinh, đánh giá hiệu quả KS điều trị giảm thiểu những ca phải dùng KS không cần thiết, giảm kháng thuốc, bớt chi phí điều trị vô ích - Từ viết tắt: o HSV: herpes simplex virus o KS: kháng sinh o NTSS: nhiễm trùng sơ sinh o NTH: nhiễm trùng huyết o IL: interleukin o PCT: procalcitonin I. MỘT SỐ KHÁI NIỆM TỔNG QUÁT VÀ LỜI MỞ ĐẦU: - Nhiễm trùng sơ sinh (khái niệm thường dùng trong thực hành): chính là nhiễm trùng huyết sơ sinh. Hiểu một cách chính xác thì danh từ nhiễm trùng sơ sinh (neonatal infections) bao gồm nhiễm trùng huyết (sepsis) và các nhiễm trùng khu trú (local) như mắt, da, rốn,…. Trong thực hành người ta vẫn quen gọi ngắn nhiễm trùng huyết sơ sinh là nhiễm trùng sơ sinh. - Cấy máu (+) là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán NTH, nhưng trong một số điều kiện thực tế không phải lúc nào cũng sẵn có và cho kết quả đáng tin cậy. - CRP (C-reactive protein) là một chất tăng sớm và nhạy cảm bậc nhất trong số nhiều protein phản ứng của giai đoạn viêm cấp (acute phase proteins). Sự tăng của nó xác định sự hiện hữu của tình trạng viêm cấp, chứ không cho phép xác định nguyên nhân của tình trạng viêm đó. (7) (8) - Trong khảo sát NTSS, CRP dương tính: khi trị số đo ≥ 10mg/l, đây là giá trị ngưỡng đã được thống nhất quốc tế. Tuy nhiên, CRP dương tính không có ý nghĩa tuyệt đối là có nhiễm vi trùng! Ngược lại, không phải mọi trường hợp nhiễm trùng huyết đều có tăng CRP. - Sau đây là một số tình huống CRP dương tính không do nhiễm vi trùng: 1. Hoại tử mô 2. Phẫu thuật 3. Chủng ngừa 4. Hít ối phân su 5. Tăng sinh lý sau sanh 6. Sanh khó, sanh giúp (hút) 7. Nhiễm siêu vi nặng 8. Viêm mạn, bệnh lý ác tính (hiếm) - Dựa trên những khuyến cáo điều trị kháng sinh cho các trẻ sơ sinh đã được xác định NTH hoặc có khả năng NTH bằng kháng sinh tiêm mạch trong 48-72 giờ nếu trẻ ổn định, và 7-14 ngày cho những ca có cấy máu đương tính hoặc có lâm sàng có biểu hiện nhiễm trùng, đã đưa tới một tỷ lệ đáng ngạc nhiên: 30 trẻ không nhiễm trùng trên 1 trẻ có nhiễm trùng thật sự phải chịu liệu pháp kháng sinh!!! - Trong bối cảnh y học ngày càng tiến bộ, càng có nhiều dấu hiệu mới được tìm ra để hỗ trợ trong việc chẩn đoán, loại trừ, theo dõi NTSS một cách tốt hơn. Tuy nhiên, CRP hiện vẫn còn đang được sử dụng rất rộng rãi tại nhiều Trung Tâm Y Khoa Lớn trên thế giới (Anh, Mỹ, Pháp,….), chỉ nói riêng trong lĩnh vực này. Trong điều kiện nước ta, đây có lẽ là dấu hiệu có tính khả thi nhất, vì các dấu hiệu mới (PCT, IL,…) giá hãy còn rất đắc và chưa phổ biến tại các phòng xét nghiệm. - Giá trị ứng dụng chính của CRP là: o Giúp loại trừ NTSS, hoặc o Cho phép cắt kháng sinh sớm, hoặc o Theo dõi đáp ứng điều trị kháng sinh đối với những ca NTSS có tăng CRP chứ không phải giúp xác định tình trạng nhiễm trùng, nhất là khi chỉ đơn lẻ một mình giá trị CRP. - Để tăng giá trị CRP trong ý nghĩa xác định tình trạng nhiễm trùng, người ta đã và đang nghiên cứu phối hợp thêm với các dấu hiệu khác (procalcitonin, IL6, IL8, ….), chỉ số I/T,… - Mặc dù được sử dụng rất nhiều trong thực tiễn lâm sàng, nhưng những hiểu biết về CRP còn rất nhiều thiếu sót, đưa tới những nhận định sai và những quyết định can thiệp điều trị không cần thiết trên trẻ sơ sinh, đặc biệt là giai đoạn sơ sinh sớm. - Từ thực tế như trên, chúng tôi cố gắng biên soạn tàiliệu này với mong muốn góp một phần nhỏ cho những hiểu biết và cách vận dụng CRP trong bệnh cảnh nhiễm trùng sơ sinh. II. KHÁI NIỆM, NGUỒN GỐC CRP: Từ năm 1930, Tillet và cộng sự đã tìm ra CRP, là một mảnh polysaccharide bản thể chưa có phân loại riêng, nguồn gốc từ Streptococus pneumonie, với tên gọi ban đầu là “Fraction C”. Tiến bộ y học đã xác định CRP là một trong những protein phản ứng không đặc hiệu trong giai đoạn viêm cấp, với cấu trúc polypeptide không glycosyl hóa gồm 5 tiểu đơn vị, chủ yếu do gan sản xuất dưới sự điều hòa ở cấp độ sao chép (transcriptional level) của IL-6, IL-1- beta. Ngoài ra CRP còn được sản xuất từ neurons, các mảng xơ vữa, monocytes, leukocytes. Có rất nhiều nguyên nhân gây viêm và thương tổn mô có thể làm tăng CRP Sự tăng CRP mang tính không đặc hiệu và là một bằng chứng rõ rệt của một tiến trình tổn thương mô cấp. Chức năng chính xác của CRP chưa rõ, nhưng người ta đã ghi nhận dường như nó đóng một vai trò quan trọng trong hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể (hệ miễn dịch bẩm sinh). Nó vừa có vai trò của một tiền chất gây viêm, vừa là một chất ức chế viêm.(7) Gần đây khoa học cũng đã khám phá ra CRP có khả năng là một thành phần mấu chốt trong chuyển hóa lipid, có liên quan tới bệnh sinh nhồi máu cơ tim và xơ vữa động mạch. III. PHƯƠNG PHÁP ĐO CRP VÀ GIÁ TRỊ BÌNH THƯỜNG - BẤT THƯỜNG: Với mẫu huyết thanh 0,10 – 0,15 ml (tương ứng # 0,3-0,5 ml máu toàn phần), CRP được đo bằng phương pháp đo độ đục (nephelometry). Bình thường CRP huyết thanh < 10 mg/l. CRP ≥ 10mg/l là giá trị dương tính. Có một mối tương quan giữa mức độ tăng CRP và nguy cơ nhiễm trùng. Ngoài phương pháp trên, người ta đã tìm ra phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay (PACIA)), ngưng kết các hạt latex được nhạy cảm hóa kháng thể cải thiện được khả năng phát hiện và định lượng CRP (gọi là CRP nhạy cảm cao - high sensitivity CRP). IV. MỘT SỐ ĐIỂM MẤU CHỐT QUAN TRỌNG TRONG SINH ĐỘNG HỌC CRP: - Sơ sinh đáp ứng với nhiễm trùng bằng mức tăng CRP thấp hơn so với người trưởng thành. - Nồng độ CRP trong máu cuống rốn và huyết thanh sơ sinh ngay sau sanh rất thấp, sau đó tăng dần một cách sinh lý trong vòng vài ngày đầu sau sanh. (3) - Sự gia tăng này dường như là lý do gây giảm thấp độ chuẩn xác (accuracy) của CRP trong mục đích chẩn đoán nhiễm trùng sơ sinh, nhất là khi xét nghiệm thực hiện ở khoảng thời gian ngắn sau sanh dấu hiệu tăng CRP trong khoảng thời gian này không hẳn là dấu hiệu của nhiễm trùng sơ sinh. (3) - Khảo sát trên trẻ sơ sinh khỏe mạnh (có diễn tiến lâm sàng ổn định một cách tự nhiên từ lúc sanh tới 4 tuần tuổi, dù có hay không có các yếu tố nguy cơ), tại 3 thời điểm 0, 24, 48 giờ tuổi cho các giá trị tương ứng như sau: Giờ tuổi 0 24 48 CRP (95th percentile, mg/l) 5,0 14,0 9,7 - Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan. - CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ. - Do CRP tăng khá chậm trong giai đoạn đầu nên độ nhạy đánh giá NTSS tại thời điểm này chỉ # 60%. Đo hàng loạt CRPtại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84%. - Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng. (2) - Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết (1), trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ phi có một đợt viêm mới. - Không tăng trong các bệnh lý mạn tính như: lupus đỏ hệ thống, viêm da cơ, viêm loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn thương mô trầm trọng. - Không di chuyển được qua nhau thai. V. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TRÊN GIÁ TRỊ ĐO CRP: - Sau những biến đổi đột ngột của giai đoạn chuyển tiếp, trẻ mới sanh phải gánh chịu nhiều thay đổi sinh lý dữ dội (extreme) để thích nghi và tồn tại. Do vậy không có gì ngạc nhiên khi có nhiều quá trình chuyển hóa và sinh lý biến động liên tục trong những ngày đầu tiên, gây tác động sâu sắc trên nhiều giá trị cận lâm sàng khác nhau (hormones, các chỉ số sinh hóa, các sản phẩm miễn dịch, các cytokines), và các giá trị tham khảo trung bình trong thời kỳ này cũng không giống với các thời kỳ sau đó. Vì vậy khi phân tích độ tin cậy của các xét nghiệm cần phải quan tâm tới các sự kiện này tương ứng tuổi sau sanh. - Việc sử dụng và lý giải không phù hợp về một test chẩn đoán nào đó sẽ mang tới các nguy cơ lâm sàng nặng nề. Một điều rất quan trọng phải nhấn mạnh là nồng độ CRP chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau. Các yếu tố quan trọng gồm có: 1. Kiểu sanh: Nồng độ CRP ở sơ sinh đạt đỉnh trong khoảng 24-48 giờ tuổi, giá trị có thể vượt quá ngưỡng 10mg/l (có khi tới 18mg/l), nhất là sanh thường hoặc sanh giúp (đặc biệt là sanh hút). Yếu tố stress về thể chất trên sơ sinh trong quá trình sanh có ý nghĩa rất quan trọng trong sự tăng này. CRP tăng trong tình huống này không tương quan với mức độ và sự hiện diện của những sang chấn mô do sanh. Cần quan tâm đến yếu tố này khi dùng CRP vào mục đích đánh giá NTSS sớm 2. Tuổi thai: Liên quan tới sự trưởng thành của chức năng gan. Nghiên cứu của Turner và cs cho thấy tỉ lệ trẻ sơ sinh có đáp ứng CRP ≥ 60mg/l ở nhóm đủ tháng cao hơn so với nhóm non tháng. Ishibashi và cs thấy rằng nhóm có tuổi thai < 38 tuần và cân nặng < 2,5kg có sự tăng CRP trong vòng 48 giờ sau sanh thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng. Mặt khác trong nghiên cứu của Wagle và cs, đo CRP mỗi ngày trên 123 bệnh nhi nhập viện liên tiếp nhau có tuổi thai trung bình 27 tuần và cân lượng trung bình 1.000 g, nhạn thấy giá trị đỉnh trung bình của CRP trong trường hợp nhiễm trùng huyết Gram âm là 50-60mg/l, chứng tỏ trẻ rất nhẹ cân vẫn có khả năng tạo đáp ứng tăng CRP đáng kể. Mặc dù CRP đã được sử dụng thành công phối hợp với những dấu ấn khác trong hướng dẫn điều trị kháng sinh ở trẻ rất nhẹ cân, nhưng giá trị của nó như một dấu ấn chẩn đoán nhiễm trùng huyết trên đối tượng rất nhẹ cân và cực nhẹ cân chưa được công nhận. 3.Tác nhân gây nhiễm trùng huyết: Giá trị CRP có liên quan với độc tính của tác nhân gây nhiễm. Đo CRP với những thới điểm thích hợp có thể giúp phân định tình trạng bội nhiễm và nhiễm trùng thật sự, đồng thới cũng gợi ý được mức độ độc tính của tác nhân gây bệnh. 4.Giảm bạch cầu hạt (granulocytopania): Biến đổi nồng độ CRP không đáng tin cậy trong những ca có giảm bạch cầu hạt. Người ta đã ghi nhận trường hợp viêm ruột hoại tử có du khuẩn huyết (bacteremia) với bệnh cảnh nhiễm trùng huyết rõ và bạch cầu hạt giảm, mà CRP thì không bao giờ dương tính. Tương tự như thế trên những ca giảm bạch cầu hạt do nguyên nhân khác. 5. Các nguyên nhân khác gồm: Hoại tử mô, phẫu thuật, chủng ngừa, nhiễm siêu vi nặng, (HSV, Rotavirus, Adenovirus, Influenza), hít ối phân su. 6. Các bệnh lý viêm mãn và ác tính rất hiếm gặp ở sơ sinh, lại là những nguyên nhân thường gặp nhất gây CRP dương tính giả. Xuất huyết trong não thất (IVH), ngạt, tràn khí màng phổi không làm tăng CRP ≥ 10 mg/l một cách hằng định (consistently). 7. Ngoài ra, không nên xem nhẹ dấu hiệu tăng CRP trên trẻ có dùng corticoids, vì chưa có đầy đủ dữ kiện loại trừ khả năng hoạt chất này ức chế tăng CRP. CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG TRÊN GIÁ TRỊ CRP • Kiểu sanh • Tuổi thai • Tác nhân gây nhiễm trùng huyết • Giảm bạch cầu hạt • Phẫu thuật • Chủng ngừa • Nhiễm siêu vi nặng VI. GIÁ TRỊ CRP ĐO HÀNG LOẠT SO VỚI GIÁ TRỊ CRP ĐƠN LẺ TRONG ĐÁNH GIÁ NTSS: - Người ta thấy rằng chỉ với một giá trị CRP bình thường ở bước khảo sát đầu tiên không đủ độ nhạy cảm để loại trừ chỉ định điều trị kháng sinh. - Sự gia tăng nồng độ CRP cao hơn có tương quan với khả năng nhiễm trùng nhiều hơn. (1) - Các giá trị tiên đoán âm đối với nhiễm trùng sơ sinh sớm và muộn đạt cao nhất tương ứng là 99,7% và 98,7% sau 3 lần đo CRP(1). - Dựa trên đặc điểm về động học CRP (vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng (2)), giá trị CRP đo được nhiều lần khác nhau rất hữu ích trong khảo sát chẩn đoán những trẻ sơ sinh nghi ngờ nhiễm trùng. - Hai giá trị CRP < 10 mg/l cách nhau 24 giờ, trong vòng 8-48 giờ sau sanh (after presentation) giúp loại trừ nhiễm trùng huyết sơ sinh. - Trong một nghiên cứu lớn (Phillip và Mills) tại California, 162 trường hợp (46% của toàn bộ những ca phải điều trị) đã được ngừng kháng sinh trước 48 giờ dựa vào 3 kết quả CRP âm tính kế tiếp nhau trong vòng 24-36 giờ sau sanh, hoặc có CRP tăng nhẹ trong vòng 24 giờ đầu nhưng nhanh chóng trở về mức bình thường. (1) - Giá trị tiên đoán dương của các trị số tăng CRP thì thấp, nhất là trên những ca nhiễm trùng sơ sinh sớm xác định bằng cấy dương tính. VII. KẾT LUẬN: - CRP là một protein viêm giai đoạn cấp không đăc hiệu, được sản xuất bởi tế bào gan, khi cơ thể phản ứng với các tác nhân gây viêm, với nhiễm trùng và tổn thương mô. Sự tăng CRP chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố, và không phải luôn luôn tăng trong NTH có giảm bạch cầu hạt. - CRP có nồng độ rất thấp trong máu cuống rốn. Sau khi tiếp xúc mầm bệnh và bắt đầu có đáp ứng viêm, hoạt chất này cần có một thời gian it nhất vài giờ trước khi tăng và nhiều giờ trước khi đạt ngưỡng dương tính không nên thử CRP ngay sau sanh. - CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng (2). Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết. (1) - Không nên dùng CRP đơn lẻ để quyết định điều trị kháng sinh (dĩ nhiên trong điều kiện có thêm những dấu hiệu đánh giá khác). Nhưng nhớ rằng nồng độ CRP cao hơn có tương quan với khả năng nhiễm trùng nhiều hơn (1). - Khi phối hợp với các dữ kiện lâm sàng và xét nghiệm khác, giá trị CRP đo hàng loạt là một phương tiện hữu ích trong việc theo dõi và có thể góp phần trong việc giảm thiểu những trường hợp dùng kháng sinh không cần thiết. - Ngoài CRP, các cytokine và PCT cũng có thể hữu ích trong việc chẩn đoán và theo dõi NTSS, nhưng cần phải có thêm nhiều thử nghiệm đa trung tâm trước khi được khuyến cáo áp dụng đại trà. - Các giá trị tiên đoán âm đối với nhiễm trùng sơ sinh sớm và muộn đạt cao nhất tương ứng là 99,7% và 98,7% sau 3 lần đo CRP. (1) - Hai giá trị CRP < 10 mg/l cách nhau 24 giờ, trong vòng 8-48 giờ sau sanh (after presentation) giúp loại trừ nhiễm trùng huyết sơ sinh. (1) (2) . CRP ( protein C reactive ) M C TIÊU: - Hiểu đư c nguồn g c và bản chất c a CRP - Biết đư c ch c năng miễn dịch và ý nghĩa bệnh h c của sự tăng CRP. mô c thể làm tăng CRP Sự tăng CRP mang tính không đ c hiệu và là một bằng chứng rõ rệt c a một tiến trình tổn thương mô c p. Ch c năng chính x c của CRP