Nghiên cứu đặc trưng cấu trúc tính chất của hệ nano lõi vỏ alginat chitosan lovastatin

Đại học tháI nguyên Tr-ờng đại học khoa học *** BùI VINH QUANG nghiên cứu ĐặC TRƯNG cấu trúc, TíNH CHÊT CđA HƯ NANO LâI Vá ALGINAT/CHITOSAN – LOVASTATIN LUẬn VĂN THạC Sĩ hóA HọC THáI NGUYÊN - 2019 S hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin HTN http://lrc.tnu.edu.vn đại học tháI nguyên Tr-ờng đại häc khoa häc *** BùI VINH QUANG nghiên cứu ĐặC TR¦NG cÊu tróc, TÝNH CHÊT CđA HƯ NANO LâI Vá ALGINAT/CHITOSAN LOVASTATIN Chuyên ngành: hóa phân tích MÃ số: 8.44.01.18 LUn văn Thạc S hóA HọC Ng-ời h-ớng dẫn khoa học: TS Đàm xuân thắng THáI NGUYÊN - 2019 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH vii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ CHITOSAN, ALGINAT VÀ LOVASTATIN 1.1.1 Giới thiệu chitosan 1.1.2 Giới thiệu alginat 1.1.3 Giới thiệu lovastatin .12 1.2 VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYME MANG THUỐC 15 1.2.1 Giới thiệu vật liệu tổ hợp polyme mang thuốc lovastatin 16 1.2.2 Vật liệu tổ hợp alginat – Lovastatin/chitosan có cấu trúc lõi vỏ 17 1.3 MỐT SỐ PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐẶC TRƯNG, TÍNH CHẤT VẬT LIẸU POLYME MANG THUỐC 20 1.3.1 Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) 20 1.3.2 Phương pháp phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis) 22 1.3.3 Phương pháp xác định phân bố kích thước hạt 24 1.3.4 Phương pháp hiển vị điện tử quét (SEM) 26 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 28 2.1 HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 28 2.1.1 Hóa chất 28 2.1.2 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 28 2.2 CHẾ TẠO HỆ NANO LÕI VỎ ALGINAT/CHITOSAN - LOVASTATIN 29 2.2.1 Chế tạo hệ nano lõi chitosan mang thuốc lovastatin 29 2.2.2 Chế tạo hệ nano lõi vỏ chitosan/alginat - lovastatin 31 2.3 XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG THUỐC LOVASTATIN GIẢI PHÓNG TỪ HỆ NANO CHITOSAN-LOVASTATIN VÀ HỆ NANO LÕI VỎ ALGINAT/LOVASTATIN – CHITOSAN 31 2.3.1 Chuẩn bị dung dịch đệm 32 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN i http://lrc.tnu.edu.vn 2.3.2 Xây dựng đường chuẩn lovastatin dung dịch đệm pH khác .32 2.3.3 Xác định hiệu suất mang thuốc LOV 32 2.3.4 Xác định hàm lượng lovastatin giải phóng từ vật liệu tổ hợp .33 2.3.5 Đánh giá động học giải phóng thuốc 33 2.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.4.1 Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) 34 2.4.2 Phương pháp hiển vi điện tử quét phát xạ trường (FESEM) 35 2.4.3 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến (UV-Vis) 36 2.4.4 Xác định phân bố kích thước hạt zeta 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI CỦA CHITOSAN, LOVASTATIN, HỆ NANO CHITOSAN – LOVASTATIN VÀ HỆ NANO LÕI VỎ ALGINAT/CHITOSAN-LOVASTATIN 38 3.1.1 Phổ FTIR chitosan 38 3.1.2 Phổ FTIR lovastatin 38 3.1.3 Phổ FTIR hệ nano chitosan – lovastatin 39 3.1.4 Phổ FTIR hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin 40 3.2 PHÂN TÍCH HÌNH THÁI CẤU TRÚC VÀ ĐẶC TRƯNG TÍNH CHẤT CỦA HỆ NANO LÕI VỎ ALGINAT/CHITOSAN – LOVASTATIN 41 3.2.1 Hình thái cấu trúc hệ chitosan/lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin 41 3.2.2 Phân tích phân bố kích thước hạt hệ nano chitosan/lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin .44 3.3 NGHIÊN CÚU VÀ PHÂN TÍCH GIẢI PHĨNG THUỐC LOVASTATIN TỪ HỆ ALGINAT/CHITOSAN - LOVASTATIN 47 3.3.1 Xây dựng đường chuẩn lovastatin dung dịch pH khác 48 3.3.2 Phân tích hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng từ hệ nano chitosan lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan - lovastatin 50 3.3.3 Động học giải phóng thuốc lovastatin từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan - lovastatin 53 KẾT LUẬN 58 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN ii http://lrc.tnu.edu.vn TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN iii http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS Đàm Xuân Thắng - Khoa Cơng nghệ hóa - Trường Đại học Cơng nghiệp Hà Nội giao đề tài tạo điều kiện để em hoàn thành tốt luận văn thạc sĩ Em xin trân trọng cảm ơn thầy giáo, cô giáo Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học – Đại học Thái Nguyên anh chị cơng tác Phịng Hóa lý vật liệu phi kim loại – Viện Kỹ thuật nhiệt đới – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức quý báu đơng viên, giúp đỡ em hồn thành luận văn Nghiên cứu tài trợ đề tài nghiên cứu sau tiến sĩ thuộc Học viện Khoa học Công nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam với mã số GUST.STS.ĐT2017-HH08 Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè ủng hộ, giúp đỡ động viên em suốt thời gian qua Em xin chân thành cảm ơn! Thái Nguyên, ngày tháng năm 2019 Học viên Bùi Vinh Quang Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN iv http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Kí hiệu Tiếng Việt ALG Alginat CS Chitosan LOV Lovastatin FESEM Phương pháp hiển vi điện tử quét phát xạ trường FTIR Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourỉe UV-Vis Phổ tử ngoại-khả kiến TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN v http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Ứng dụng chitosan lĩnh vực Bảng 2.1 Tỉ lệ khối lượng hợp phần chế tạo hệ nano lõi 29 chitosan mang thuốc lovastatin kí hiệu mẫu Bảng 2.2 Tỉ lệ khối lượng hợp phần chế tạo hệ nano lõi võ 31 chitosan/aglinat mang thuốc lovastatin kí hiệu mẫu Bảng 3.1 Các pic hấp thụ phổ FTIR CS, LOV 40 hệ nano CL Bảng 3.2 Vị trí pic hấp thụ đặc trưng nhóm chức 41 alginat vật liệu tổ hợp chitosan/20% lovastatin bọc alginat với tỉ lệ khác Bảng 3.3 Độ hấp phụ quang (Abs) ứng với nồng độ pha loãng 48 (Cx) lovastatin dung dịch pH=2 Bảng 3.4 Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh 56 trình giải phóng lovastatin từ hạt vật liệu tổ hợp alginatlovastatin alginat-lovastatin/chitosan dung dịch pH=7,4 theo mơ hình khác Bảng 3.5 Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh 57 trình giải phóng lovastatin từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin môi trường pH=2 theo mơ hình khác Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN vi http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu trúc chitin chitosan Hình 1.2 Rong nâu Hình Cơng thức cấu tạo axit alginic Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo monome alginat Hình 1.5 Cấu tạo khối liên kết phân tử alginat Hình 1.6 Vi ảnh phần mô sau ba tuần tiêm với (a) PBS 10 (b) hydrogel alginat Hình 1.7 Ứng dụng alginat y học 11 Hình 1.8 Nấm sò gạo men đỏ 12 Hình 1.9 Cấu tạo Lovastatin 13 Hình 1.10 Lovastatin thương phẩm 13 Hình 1.11 Ảnh SEM vi cầu PLA mang LOV 16 Hình 1.12 Phổ FTIR Rabeprazole (C), chitosan (D), alginat (E) 17 tổ hợp alginat/chitosan mang rabeprazole (F) Hình 1.13 Giản đồ DSC rabeprazole (A) tổ hợp 18 alginat/chitosan mang rabeprazole (B) Hình 1.14 Ảnh TEM hạt nano alginat/chitosan/pluronic18 F68 18 chứa nisin 18 Hình 1.15 Ảnh FESEM vật liệu tổ hợp DM54L15 (a), 20 DM54L15A10 (b) DM54L15A20 (c) Hình 1.16 Phổ FTIR PLA, CS màng tổ hợp PLA/CS 21 PCO4 Hình 1.17 Phổ FTIR PLA, CS màng tổ hợp 21 PLA/CS/8%PEG (PCG8) Hình 1.18 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang với 23 nồng độ dung dịch Quinin dung dịch pH = λmax = 250,24 nm Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN vii http://lrc.tnu.edu.vn Hình 1.19 Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp 23 Polylacticaxit/ Chitosan/quinin PCQ10, PCQ20, PCQ30 PCQ50 dung dịch pH=2 Hình 1.20 Giản đồ phân bố kích thước hạt tổ hợp PLA/CS 25 khơng có quinin với hàm lượng quinin khác Hình 1.21 Ảnh FESEM hạt nano PCs (a, c) PCN20N (b, d) 26 Hình 1.22 Ảnh TEM hạt nano PCs (a) PCN20N (b) 27 Hình 2.1 Thiết bị in vật liệu lỏng 29 Hình 2.2 Máy ghi phổ hồng ngoại NEXUS 670 (Mỹ) 35 Hình 2.3 Máy hiển vi trường điện tử phát xạ (FESEM) 7100F 35 Hình 2.4 Máy quang phổ hấp thu UV-Vis 36 Hình 2.5 Thiết bị Zetasizer Ver 620 37 Hình 3.1 Phổ hồng ngoại chitosan 38 Hình 3.2 Phổ FTIR lovastatin 39 Hình 3.3 Phổ FTIR lovastatin (a), chitosan (b), hạt nano CL5 39 (c) CL15(d) Hình 3.4 Phổ FTIR hệ nano CL15 (a), alginat (b), hệ nano lõi 40 vỏ A20CL15 (c) A15CL15(d) Hình 3.5 Ảnh FESEM hạt nano CL5 (a) CL10 (b) 42 Hình 3.6 Ảnh FESEM lovastatin 42 Hình 3.5 Ảnh FESEM hạt nano CL15 (c) CL20 (d) 42 Hình 3.7 Hệ nano chitosan/lovastatin CL10 (a) hệ nano lõi vỏ 43 alginat/lovastatin - chitosan A10CL10 (b) A20CL10 (c) Hình 3.8 Hệ nano lõi vỏ alginat/lovastatin - chitosan A10CL10 44 Hình 3.9 Phân bố kích thước hệ nano chitosan – lovastatin CL 5(c) 45 CL20 (d) Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN viii http://lrc.tnu.edu.vn 100 (b) (c) (a) Giải phóng thuốc (%) 80 (d) 60 (e) 40 20 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (giờ) Hình 3.15 Đồ thị giải phóng lovastatin từ hệ nano chitosan – lovastatin LOV (a), CL5 (b), CL10 (c), CL15 (d) CL20 (e) mơi trường pH = Có thể thấy, thuốc LOV giải phóng từ hạt vật liệu tổ hợp dung dịch đệm pH = có giai đoạn dung dịch đệm pH = 7,4 Hàm lượng thuốc LOV giải phóng từ hạt tổ hợp CL5, CL10, CL15 CL20 93,5%, 88,0%, 81,6% 72,8% Kết cho thấy hàm lượng thuốc LOV giải phóng mơi trương axit giảm xuống Điều giải thích mơi trường axit mạnh, lượng thuốc LOV hình thành lớp proton hóa (proton mơi trường axit tương tác với nhóm amin CS) bề mặt hạt vật liệu tổ hợp nên cản trở khuếch tán thuốc qua polymer vào dung dịch  Hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin Trong môi trương pH = mẫu hệ nano lõi vỏ có thời gian giải phóng thuốc lâu so với hệ nano chitosan – lovastatin, cụ thể sau 32 hàm lượng thuốc LOV giải phóng mẫu A10CL10, A15CL10, A120CL10 82,3%, 72,2% 68,5% Kết phù hợp với kết phân tích cấu trúc hệ Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN 52 http://lrc.tnu.edu.vn Giải phóng thc (%) 100 80 60 40 20 0 10 15 20 25 30 35 Thời gian (giờ) Hình 3.16 Đồ thị giải phóng lovastatin từ hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan lovastatin LOV (a), A10CL10 (b), A15CL10 (c) A20CL10 (d) 3.3.3 Động học giải phóng thuốc lovastatin từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan - lovastatin Động học giải phóng thuốc LOV từ hệ nano chitosan – lovastatin môi trường pH=7,4 nghiên cứu theo mơ hình động học bậc 0, động học bậc 1, mơ hình Higuchi, mơ hình Hixson-Crowell mơ hình KorsmeyerPappas Các đường động học giải phóng thuốc LOV hệ nano chitosan – lovastatin mơi trường pH=7,4 thể hình 3.26- 3.35 từ học viên đề xuất mơ hình phù hợp cho giải phóng LOV từ hạt vật liệu tổ hợp AGL10CS theo giai đoạn giải phóng nhanh giải phóng chậm (phương trình động học giải phóng LOV từ hạt vật liệu tổ hợp có hệ số hồi quy lớn nhất, gần với đơn vị (1) nhất) Mơ hình động học bậc (q trình giải phóng chậm) 70 75 60 Giải phóng thuốc (%) Giải phóng thuốc (%) Mơ hình động học bậc (q trình giải phóng nhanh) 50 40 30 y = 6.2623x + 1.5291 R² = 0.9703 20 10 70 y = 0.9716x + 41.503 R² = 0.9951 65 60 Thời gian (giờ) 10 12 10 20 Thời gian (giờ) 30 40 Hình 3.17 Phương trình động học theo mơ hình động học bậc phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 mơi trường pH=7,4 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN 53 http://lrc.tnu.edu.vn Mơ hình động học bậc (q trình giải phóng chậm) Giải phóng thuốc (%) 2.5 1.88 Giải phóng thuốc (%) 1.5 y = 0.1017x + 0.9084 R² = 0.8553 0.5 0 Thời gian (giờ) 10 Mơ hình động học bậc (q trình giải phóng chậm) 1.86 y = 0.0062x + 1.6643 R² = 0.9935 1.84 1.82 1.8 12 10 20 30 Thời gian (giờ) 40 Hình 3.18 Phương trình động học theo mơ hình động học bậc phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 môi trường pH=7,4 Mô hình Higuchi (q trình giải phóng nhanh) 60 40 y = 26.891x - 24.448 R² = 0.9798 20 0 Thời gian (giờ) Mơ hình Higuchi (q trình giải phóng chậm) 74 Giải phóng thuốc (%) Giải phóng thuốc (%) 80 72 70 68 y = 10.264x + 14.467 R² = 0.9963 66 64 4.8 5.2 5.4 5.6 5.8 Thời gian (giờ) Hình 3.19 Phương trình động học theo mơ hình Higuchi phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng nhanh từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 dung dịch pH=7,4 0.1 y = -0.0051x + 0.0759 R² = 0.8869 0.05 0 10 Mơ hình Hixon-Crowell (q trình giải phóng chậm) 0.0302 Giải phóng thuốc (%) Giải phóng thuốc (%) Mơ hình Hixon-Crowell (q trình giải phóng nhanh) 15 0.0300 0.0298 y = -0.0001x + 0.0319 R² = 0.7966 0.0296 0.0294 0.0292 Thời gian (giờ) 10 20 30 Thời gian (giờ) 40 Hình 3.20 Phương trình động học theo mơ hình Hixon-Crowell phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng nhanh từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 dung dịch pH=7,4 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN 54 http://lrc.tnu.edu.vn Mơ hình Korsmeyer-Peppas (q trình giải phóng nhanh) 10 15 -0.5 y = 0.1017x - 1.1886 R² = 0.8553 -1 Giải phóng thuốc (%) 0 Giải phóng thuốc (%) Mơ hình Korsmeyer-Peppas (q trình giải phóng chậm) 10 -0.2 30 40 y = 0.0062x - 0.4327 R² = 0.9935 -0.3 -0.4 -1.5 20 -0.1 Thời gian (giờ) Thời gian (giờ) Hình 3.21 Phương trình động học theo mơ hình Korsmeyer-Pappas phản ánh phụ thuộc hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng chậm từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 dung dịch pH=7,4 Phân tích động học giải phóng nhanh thuốc LOV từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 dung dịch pH=7,4 theo thời gian thấy phương trình hồi quy tuyến tính theo mơ hình Higuchi có hệ số tương quan R2 lớn (0,9798) Như vậy, đồ thị mơ tả phản ánh q trình giải phóng nhanh thuốc LOV từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 theo thời gian thử nghiệm tn theo mơ hình Higuchi Phân tích động học giải phóng chậm thuốc LOV từ hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 dung dịch pH=7,4 theo thời gian thử nghiệm thấy phương trình hồi quy tuyến tính theo mơ hình Higuchi có hệ số tương quan R2 lớn (R2 = 0,9963) Đồ thị mơ tả giải phóng thuốc LOV hạt vật liệu tổ hợp A10CL10 theo thời gian tuân theo mơ hình Higuchi Bảng 3.4 trình bày tham số phương trình hồi quy hệ số hồi quy tuyến tính (R2) số (k) theo mơ hình động học bậc (ZO), bậc (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh q trình giải phóng thuốc LOV từ hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin môi trường pH=7,4 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 55 http://lrc.tnu.edu.vn Bảng 3.4 Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh q trình giải phóng lovastatin từ hạt vật liệu tổ hợp alginat-lovastatin alginat-lovastatin/chitosan dung dịch pH=7,4 theo mơ hình khác ZO Mẫu Gp nhanh CL5 Gp chậm Gp nhanh CL10 Gp chậm Gp nhanh CL15 Gp chậm Gp nhanh CL20 Gp chậm Gp A10CL10 nhanh Gp chậm Gp A15CL10 nhanh Gp chậm Gp A20CL10 nhanh Gp chậm FO HG HGW KMP k R k R k R k R k R2 22,97 0.9602 0,0404 0.0919 99,815 0,9928 -0,0036 0,8628 0,040 0.091 3,228 0,9415 0.0036 0,9395 34,17 0,9465 -0,0002 0,7373 0.036 0,939 7,7251 0,965 0,0925 0,8086 33,503 0,9939 -0,0051 0,8421 0,0925 0.8086 0,632 0,9609 0,0031 0,9629 6.649 0,9544 0,0002 0,9143 0.0031 0,9629 7,5978 0,9729 0,0991 0,8393 32,744 0,9894 0,0052 0,8732 0,991 0,8393 0,6347 0,944 0,0003 0,9473 6,6647 0,9339 0,0002 0,8368 0,0003 0,970 7,1192 0,986 0,1073 0,884 30,345 0,9809 -0,006 0,9186 0,1073 0,884 0,7005 0,9637 0,0039 0,9614 7,4115 0,9678 0,0001 0,772 0,0039 0,9614 7,2113 0,9681 0,0835 0,8697 31,10 0,986 -0,0046 0,884 0,0835 0,8697 1,1008 0,9977 0,0059 0,9986 11,611 0,9958 -0,0001 0,8897 0,0059 0,998 7,077 0,9699 0,0996 0,859 30.343 0,9763 -0,0054 0,890 0,0996 0,859 0,956 0,9987 0,0056 0,9986 10,088 0,9981 -4.10-5 0,798 0,0003 6,262 0,9703 0,1017 0,855 26,819 0,9798 -0,0051 0,0886 0,1017 0,8553 0,9176 0,9951 0,0062 0,9935 10,264 0,9963 0.0001 0,7996 0,0062 0,9935 Từ bảng 3.4 ta thấy động học giải phóng nhanh thuốc LOV từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin tuân theo mô hình Higuchi (có hệ số tương quan R2 lớn nhất) Động học giải phóng chậm thuốc LOV từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin tn theo mơ hình Korsmeyer – Peppas Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN 56 http://lrc.tnu.edu.vn Các tham số phương trình hồi quy hệ số hồi quy (R2) số (k) phản ánh q trình giải phóng LOV từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin môi trường pH=2 trình bày bảng 3.5 Bảng 3.5 Các tham số của phương trình hồi quy phản ánh trình giải phóng lovastatin từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin môi trường pH=2 theo mơ hình khác ZO Mẫu CL5 CL10 FO HG HGW KMP R2 k R k R k R k R k Gp nhanh 8,588 0,986 0,093 0,917 35,152 0,967 -0,0003 0,748 0,0935 Gp chậm 0,226 0,853 0,0023 0,917 4,792 0.968 -0,0056 0,937 0,0002 0,918 Gp nhanh 8,588 0,986 0,0935 0,9174 -0,0056 0,937 -0,0056 0,937 0,093 0,917 Gp chậm 0,226 0,857 0,0023 0,971 -0,0003 0,748 -0,0003 0,7481 0,002 0,971 Gp nhanh 7,457 0,986 0,0998 0,8906 -0,0054 0,921 0,343 0,9867 0,0998 0,890 Gp chậm 1.10-4 0,655 1,047 0,993 0,0059 0,9948 2,958 0,689 0,002 0,749 Gp nhanh 6,299 0,980 0,0997 0,853 0,342 0,986 -0,0054 0,921 0,0998 0,890 1,054 0,996 0,0067 0,9669 2,958 0,689 0,0059 0,9948 0,002 0,7499 7,658 0,977 0,0957 0,843 32,978 0,9922 -0,0048 0878 0,957 0,843 0,782 0,964 0,0054 0,961 11,599 0,949 -0,0005 0,961 0,0054 0,961 7,171 0,993 0,095 0,895 30,526 0,985 -0,0051 0,926 0,0951 0,895 1,269 0,985 0,006 0,980 13,428 0,989 -0,0001 0,723 0,0067 0,980 6,214 0,998 0,0917 0,907 26,36 0,983 -0,0048 0,943 0,0917 0,907 1,068 0,9963 0,0064 0,993 11,28 0,998 -0,0001 0,868 0,0064 0,993 0,917 CL15 CL20 A10L10 A15L10 A20CL10 Gp chậm Gp nhanh Gp chậm Gp nhanh Gp chậm Gp nhanh Gp chậm Từ kết bảng 3.5 ta thấy trình giải phóng nhanh thuốc LOV dung dịch pH=2 từ hệ nano chitosan – lovastatin hệ nano lõi võ alginat/chitosan – lovastatin tn theo mơ hình Higuchi q trình giải phóng nhanh thuốc LOV từ hạt vật liệu tổ hợp tn theo mơ hình bậc Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN 57 http://lrc.tnu.edu.vn KẾT LUẬN Đã chế tạo thành công hệ nano chitosan - lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan - lovastatin với hàm lượng thuốc lovastatin khác Phân tích phổ hồng ngoại, phổ FESEM, TEM, zeta hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin cho thấy alginat bọc lõi chitosan – lovastatin Hệ nano lõi vỏ với hàm lượng alginat 10% (vỏ) lõi chitosan – lovastatin 10% có cấu trúc đồng so với hệ sử dụng 5%, 15% 20% lovastatin Kết phân tích q trình giải phóng thuốc lovastatin từ hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin cho thấy gồm giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh 10 đầu, sau chậm dần ổn định 32 Khi hàm lượng lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin tăng, hàm lượng giải phóng thuốc giảm Qúa trình giải phóng thuốc lovastatin từ hệ nano lõi vỏ alginat/chitosan – lovastatin dung dịch đệm pH = pH = 7,4 tn theo mơ hình động học khác Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 58 http://lrc.tnu.edu.vn TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] R A A Muzzarelli, “The biological signifiance of N- carboxybutyl chitosan in wound repair, Carbohydrate Polymers”, Vol 20, 7-16 (1993) [2] Boitumelo Semete, Lonji Kalombo, Lebogang Katata and Hulda Swai “Nanodrug delivery systems: Advances in TB, HIV and Malaria treatment, Smart Biomol.” Medicine (2010) [3] M Rajan, V.Raj “Formation and characterization of chitosan-polylacticacidpolyethylene glycol-gelatin nanoparticles: A novel biosystem for controlled drug delivery”, Carbohydrate Polymers, Vol 98, p 951-958 (2013) [4] R Nanda, A Sasmal, P.L Nayak “Preparation and characterization of chitosan– polylactide composites blended with Cloisite 30B for control release of the anticancer drug Paclitaxel”, Carbohydrate Polymers, Vol 83, 988–994 (2011) [5] Gunde-Cimerman N, Cimerman A “Pleurotus fruiting bodies contain the inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase- lovastatin”, Exp Mycol 19, 1–6 (Mar năm 1995) [6] Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, T Alraek, Fonnebo V “Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials” Chin Med (1): doi 10,1186 / 1749-8546-1-4 1.761.143 17.302.963 (2006) [7] “Lovastatin”, Hiệp hội Y tế- Dược sĩ Mỹ(03/4/2011) [8] Mengran Guo, Qiang Fu, Chunnuan Wu, Zhibin Guo, Mo Li, Jin Sun, Zhonggui He, Li Yang (2015), “Rod shaped nanocrystals exhibit superior in vitro dissolution and in vivo bioavailability over spherical like nanocrystals: A case study of lovastatin”, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 128, pp 410–418 [9] Viện công nghệ Sinh học- Thực phẩm, Đề tài: Ứng dụng chitosan bảo quản thực phẩm, 2006 [10] Nguyễn Văn Hân, Tác dụng lovastatin Sức khỏe đời sống, 11/ 6/ 2009 [11] Oh K S, Lee K E, Han S S, Cho S H, Kim D, Yuk S H (2005), “Formation of core/shell nanoparticles with a lipid core and their application as a drug delivery system”, Biomacromolecules, 6, pp 1062–1067 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 59 http://lrc.tnu.edu.vn [12] Tarek A Ahmed, Khalid M El-Say (2014), “Development of alginatereinforced chitosan nanoparticles utilizing W/O nanoemulsification/internal crosslinking technique for transdermal delivery of rabeprazole”, Life Sciences, 110, pp 35–43 [13] LVida Zargar, Morteza Asghari, Amir Dashti, A Review on Chitin and Chitosan Polymers: Structure, Chemistry, Solubility, Derivatives, and Applications, ChemBioEng Rev 2015, 2, 1–24 [14] Valérie Dodane and Vinod D Vilivalam, Pharmaceutical applications of chitosan, Pharmaceutical Science Technology Today 1998, (6), 246–253 [15] S Koide, Chitin-chitosan: properties, benefits and risks, Nutrition Research 1998, Vol 18, No 6, pp 1091-1101 [16] A K Singla, M Chawla, Chitosan : some pharmaceutical and biological aspects an update, J Pharm Pharmacol 2001, 53 (8), 1047–1067 [17] Shigehiro Hirano, Chitin biotechnology applications, Biotechnology Annual Review Volume 2, 237–258, 1996 [18] A Gallardo, M R Aguilar, C Elvira, C Peniche, J San Roma´n, in Biodegradable Systems in Tissue Engineering and Regenerative Medicine, 1st ed, CRC Press, Boca Raton, FL 2005 [19] C Peniche, W Arguăelles, A Gallardo, C Elvira, Rev Quitosano: un polisacárido natural biodegradable y biocompatible aplicaciones en biotecnología y biomedicine, Revista Pla´sticos Modernos 2001, 81 (535), 81–91 [20] Sechriest VF, Miao YJ, Niyibizi C, Westerhausen-Larson A, Matthew HW, Evans CH, Fu FH, Suh JK GAG-Augmented Polysaccharide Hydrogel: A Novel Biocompatible and Biodegradable Material to Support Chondrogenesis, Journal Biomedical Material Research 2000;49(4):534–541 [21] G W Gooday, The Ecology of Chitin Degradation, Advances in Microbial Ecology, Springer, Berlin 1990, Volume 11, 387-430 [22] Lisbeth Ilium, Chitosan and Its Use as a Pharmaceutical Excipient, Pharmaceutical Research 1998, Vol 15 (9), 1326–1331 [23] Roshan Prasad Yadav, Meenakshi K Chauhan, Pharmaceutical Diversity of Chitin and Chitosan: A Review, International Journal of Pharmaceutical Science and Research 2017,2 (2), 06-11 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 60 http://lrc.tnu.edu.vn [24] Yuji Honda, Mitsunori Kirihata, Tamo Fukamizo, Satoshi Kaneko, Ken Tokuyasu, and Ryszard Brzezinski, Chitosanase-Catalyzed Hydrolysis of 4Methylumbelliferyl β- Chitotrioside, Journal Biochemistry 1999, 126 (3), 470– 474 [25] Shigehiro Hirano, Chitin biotechnology applications, Biotechnology Annual Review Volume 2, 237–258, 1996 [26] Valérie Dodane and Vinod D Vilivalam, Pharmaceutical applications of chitosan, Pharmaceutical Science Technology Today 1998, (6), 246–253 [27] Susan E Bailey, Trudy J Olin, R Mark Bricka and D.Dean Adrian, A review of potentially low-cost sorbents for Heavy metals, Water Research 1999, 33 (11), 2469–2479 [28] Fereidoon Shahidi, Janak Kamil Vidana Arachchi and You-Jin Jeon, Food applications of chitin and chitosans, Trends in Food Science & Technology 1999, 10 (2), 37–51 [29] Rinaudo M, Biomaterials based on a natural polysaccharite: alginate, Revista Especializada en Ciencias Qmico-Biológicas, 17(1):92-96, 2014 [30] George M, Abraham TE Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs Journal Control Release 2006;114:1–14 [31] Microencapsulated aroma compound Food Hydrocolloids 23, 2116-2124 (2009) [32] Le Roux MA, Guilak F, Setton LA Compressive and shear properties of alginate gel: effects of sodium ions and alginate concentration Journal Biomedical Material Research 1999; 47:46–53 [33] Otterlei M, Ostgaard K, Skjakbraek G, Smidsrod O, Soonshiong P, Espevik T Induction of cytokine production from human monocytes stimulated with alginate Journal Immunother 1991;10:286–91 [34] Zimmermann U, Klock G, Federlin K, Haning K, Kowaslski M, Bret- zel RG, Horcher A, Entenmann H, Siebers U, Zekorn T Production of mitogen contamination free alginates with variable ratios of mannuronic to guluronic acid by free flow electrophoresis Elec- trophoresis 1992;13:2, 69–74 [35] Zimmermann U, Klock G, Federlin K, Haning K, Kowaslski M, Bret- zel RG, Horcher A, Entenmann H, Siebers U, Zekorn T Production of mitogen contamination free alginates with variable ratios of mannuronic to guluronic acid by free flow electrophoresis Elec- trophoresis 1992;13:2, 69–74 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thơng tin – ĐHTN 61 http://lrc.tnu.edu.vn [36] Lee J, Lee KY Local and sustained vascular endothelial growth factor delivery for angiogenesis using an injectable system, Pharmaceutical Research 2009; 26:17, 39–44 [37] Fundueanu, Prepration and characterization of Ca-alginate microspheres by a new emulsification method, International Journal of Pharmaceutics 170, 11-21 (1998) [38] Yi, Y, Neufeld, R.J & Poncelet, D Immobilization of cells in Polysaccharide gels In Polysacharides Structural diversity and functional versatility, 2d edition (ed Dumitriu, S.) 867-891 (Marcel Dekker, New York, 2005) [39] Lee, K.Y & Mooney, D.J Alginate: properties and biomedical applications, Progress in Polymer Science 7, 106-126 (2012) [40] Kong, H & Mooney, D Polysaccharide- based hydrogels in tissue engineering, in Polysacharides Structural diversity and functional versatility, 2d edition (ed Dumitriu, S.) 817-837 (Marcel Dekker, New York, 2005) [41] Petrulyte, S.Advanced textile materials and biopolymers in wound management, Danish Medical Bulletin 55(1), 72-77 (2008) [42] Kim, G.H & Park, K.A lginate - nano fibersbyan electro hydrodynamic process Polymer Engineering and Science 2009, 49, 2242-2248 [43] Qin, Y The gel swelling properties of alginate fibers and their applications in wound management Polymer for Advanced Technologies 19, 6-14 (2008) [44] Gilchrist, T & Martin, A.M Wound treatment with Sorban-analginate fibre dressing Biomaterials 4, 317-320 (1983) [45] Fraser, R & Gilchrist, T Sorban calcium alginate fibre fressings in footcare Biomaterials 4, 222-224 (1983) [46] Knill, C.J et al Alginate fibres modified with unhydrolysed and hydrolysed chitosans for wound dressings, Carbohydrate Polymer 2004, 55, 65-76 [47] J M Williams, Deamination of carbohydrate amines and related compounds Adv Carbohydr Chem Biochem 1975, 31, 9–79 [48] Gunde-Cimerman N, Cimerman A (Mar 1995) "Pleurotus fruiting bodies contain the inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductaselovastatin" Experimental Mycology 19 (1): 1–6 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 62 http://lrc.tnu.edu.vn [49] Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (2006) "Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials" Chin Med (1): [50] Zhao ZJ, Pan YZ, Liu QJ, Li XH (2013) "Exposure assessment of lovastatin in Pu-erh tea" International Journal of Food Microbiology 164 (1): 26 - 31 [51] Kuen Yong Lee, David J Mooney, Alginate: Properties and biomedical applications, Progress in Polymer Science 37 (2012) 106–126 [52] Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS ACC/ AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina – summary article: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines Journal American Collegen of Cardiology Foundation and the American Heart Association 2003;41:159-68 [53] Seenivasan, Subhagar S, Aravindan R And Viruthagir T Microbial Production and Biomedical Applications of Lovastatin Indian Journal Pharmaceutical Science 2008;70:701-709 [54] Pickin DM, McCabe CJ, Ramsay LE, Payne N, Haq IU, Yeo WW Cost effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitor (statin) treatment related to the risk of coronary heart disease and cost of drug treatment Heart 1999;82:325- 32 [55] Alberts AW, Chen J, Kuron G, Hunt V, Huff J, Hoffman C, Rothrock J, Lopez M, Joshua H, Harris E, Patchett A, Monaghan G, Currie S, Stapley E, AlbersSchonberg G, Hensens O, Hirshfield J, Hoogsteen K, Liesch J Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and cholesterol lowering agent Proc Natl Academic Science USA.1980; 77:3957–3961 [56] Ohm TG, Meske V Cholesterol, statins and tau Acta Neurol Scand 2006;114, 93-101 [57] Zamvil SS, Steinman L Cholesterol-lowering statins possess anti- inflammatory activity that might be useful for treatment of MS Neurology 2002; 59: 970971 Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN 63 http://lrc.tnu.edu.vn [58] Garrett IR, Gutierrez GE, Rossini G, Nyman J, McCluskey B, Flores A, Mundy GR Locally delivered lovastatin nanoparticles enhance fracture healing in rats J Ortho Res 2007; 25: 1351-1357 [59] Tandon V, Bano G, Khajuria V, Parihar A, Gupta S Pleiotropic effects of statins Ind J Pharmacol 2005; 37: 77-85 [60] Glynn SA, O'Sullivan D, Eustace AJ, Clynes M, O'Donovan N The 3-hydroxy3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors, simvastatin, lovastatin and mevastatin inhibit proliferation and in- vasion of melanoma cells BMC Cancer 2008; 16: 8-9 [61] Xia Z, tan MM, Wing WW, Dimitroulakos J, Minden MD, Penn LZ Blocking protein geranylgeranylazation is essential for lovastatin induced apoptosis of human acute myeloid leukemia cells Leukem.2001; 15: 1398-407 [62] Qigang Guan, Wei Chen, Xianming Hu (2015), “Development of lovastatinloaded poly (lactic acid) microspheres for sustained oral delivery: in vitro and ex vivo evaluation”, Drug Des Devel Ther, 9, pp 791–798 [63] Shinde Anilkumar J., More Harinath N (2011), “Lovastatin Loaded Chitosan Nanoparticles: Preparation, Evaluation and In vitro Release Studies”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 4(12), 1869-1876 [64] Ming-Hua Ho (2011), “Highly Efficient Release of Lovastatin from Poly(Lacticco-Glycolic Acid) Nanoparticles Enhances Bone Repair in Rats”, Jaournal of Orthopaedic Research, (29),1504–1510 [65] Adelfo García-Ceja, Emma Mani-Lopez,Enrique Palou, Aurelio Lopez-Malo (2015), “Viability during refrigerated storage in selected food products and during simulated gastrointestinal conditions of individual and combined lactobacilli encapsulated in alginate or alginate-chitosan”, LWT – Food Science and Technology 63, 482 - 489 [66] Soyab Patel, Shakeel Memon (2016), “Develoment and characteriziation of Lovastatin Loaded Hyperlipidemia”, Polymeric World Nanoparticles Journal of for Pharmacy the and Treatment pharmacy of and pharmaceutical sciences, 5(10), 1061-1082 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 64 http://lrc.tnu.edu.vn [67] Tarek A Ahmed, Khalid M El-Say (2014), “Development of alginatereinforced chitosan nanoparticles utilizing W/O nanoemulsification/internal crosslinking technique for transdermal delivery of rabeprazole”, Life Sciences, 110, pp 35–43 [68] Archana Pataskar Bagre, Keerti Jain, Narendra K Jain (2013), “Alginate coated chitosan core shell nanoparticles for oral delivery of enoxaparin: In vitro and in vivo assessment”, International Journal of Pharmaceutics, 456(1), pp 31-40 [69] Manju Bernela, Pawan Kaur, Meenu Chopra, Rajesh Thakur (2014), “Synthesis, characterization of nisin loaded alginate-chitosan-pluronic composite nanoparticles and evaluation against microbes”, LWT - Food Science and Technology, 59, 1093-1099 [70] Borges O, Silva M, de Sousa A, Borchard G, Junginger H.E, Cordeiro-da-Silva A (2008), “Alginate coated chitosan nanoparticles are an effective subcutaneous adjuvant for hepatitis B surface antigen”, Int Immunopharmacol, 8, pp 1773– 1780 [71] Lertsutthiwong P, Rojsitthisak P, Nimmannit U (2009), “Preparation of turmeric oil-loaded chitosan–alginate biopolymeric nanocapsules”, Mater Sci Eng C, 29, pp 856–860 [72] You J.O, Liu Y.C, Peng C.A (2006), “Efficient gene transfection using chitosan–alginate core–shell nanoparticles”, Int J Nanomed, 1, pp 173–180 [73] Kanjanabat S, Pongjanyakul T (2011), “Preparation and characterization of nicotine–magnesium aluminum silicate complex-loaded sodium alginate matrix tablets for buccal delivery”, AAPS Pharm Sci Tech, 12, pp 683–692 [74] Liliana A Caetano, Antonio J Almeida and Lớdia M.D Gonỗalve, (2016), “Effect of Expereimental Parameters on Alginate/Chitosan Microparticles for BCG Encapsulation” Mar Drungs, 14(5), 90 [75] Oliveira C.R, Rezende C.M.F, Silva M.R, Pego A.P, Borges O, Goes A.M (2012), “A new strategy based on Smrho protein loaded chitosan nanoparticles as a candidate oral vaccine against schistosomiasis”, PLoS Negl Trop Dis, 6, pp 1894 Số hóa Trung tâm Học liệu Công nghệ thông tin – ĐHTN 65 http://lrc.tnu.edu.vn [76] Đinh Hồng Ngọc (2018), “Nghiên cứu đặc trưng, tính chất tổ hợp polyme alginat/chitosan/lovastatin mang dược chất lovastatin cấu trúc lõi vỏ”, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Công nghiệp Hà Nội [77] Nguyễn Thị Thu Trang, Chế tạo, nghiên cứu số tính chất vật liệu tổ hợp poly axit lactic/chitosan thăm dò khả mang thuốc quinine vật liệu, Luận án Tiến sĩ Hóa học (2016) [78] Lê Minh Tâm, Friedel H Schwartz Tổng quan phương pháp đại phân tích q trình cơng nghệ hóa học sinh học dựa phương pháp phản xạ tia Laser Science & Technology Development, Vol 19, No.T5-2016, Bài nhận ngày 23 tháng 09 năm 2015, nhận đăng ngày 02 tháng 12 năm 2016 [79] T Allen, Powder sampling and particle size determination, Elsevier (2003) [80] D Sarkar, D.X Tien, Z Ying, R Srinivasan, In situ particle size estimation for crystallization processes by multivariate image analysis, Chem Eng Sci, 64, 919 (2009) [81] Z Stojanovic, S Markovic, Determination of partice size distributions by Laser diffraction, Technics - New Materials, 21, 10-22 (2012) [82] Nguyễn Thúy Chinh, Nghiên cứu giải phóng thuốc Nifedipin mang vật liệu tổ hợp poly axit lactic/chitosan, Luận án Tiến sĩ Hóa học (2016) [83] De Graef M (2003) Introduction to Conventional Transmission Electron Microscopy Cambridge University Press ISBN 0-521-62995 [83] Williams D.B, Carter C.B (1996) Transmission Electron Microscopy: A Textbook for Materials Science Kluwer Academic / Plenum Publishers ISBN 0-306-45324-X Số hóa Trung tâm Học liệu Cơng nghệ thông tin – ĐHTN 66 http://lrc.tnu.edu.vn ... ? ?Nghiên cứu đặc trưng cấu trúc, tính chất hệ nano lõi vỏ alginat/ chitosan- lovastatin? ?? lựa chọn làm luận văn tốt nghiệp học viên Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu đặc trưng cấu trúc, tính chất hệ. .. FTIR hệ nano chitosan – lovastatin 39 3.1.4 Phổ FTIR hệ nano lõi vỏ alginat/ chitosan – lovastatin 40 3.2 PHÂN TÍCH HÌNH THÁI CẤU TRÚC VÀ ĐẶC TRƯNG TÍNH CHẤT CỦA HỆ NANO LÕI VỎ ALGINAT/ CHITOSAN. .. tích đặc trưng cấu trúc, tính chất hệ nano chitosan/ lovastatin alginat/ chitosan - lovastatin - Khảo sát hàm lượng thuốc lovastatin giải phóng từ hệ nano chitosan/ lovastatin hệ nano lõi vỏ alginat/ chitosan