Đánh giá kết quả điều trị biến chứng bệnh đa dây thần kinh ở người đái tháo đường typ 2 điều trị tại bệnh viện nội tiết trung ương TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI MINH THU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BIẾN CHỨNG BỆNH ĐA DÂY THẦN KINH Ở NGƯỜI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Khoa học Thần kinh Mã số: 9720159 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Văn Chương PGS.TS Đoàn Văn Đệ Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Hoàng Ngọc Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Kim Lương Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ cấp Trường họp Học viện Quân Y Vào hồi ngày tháng năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Học viện Quân Y ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết luận án Đái tháo đường (ĐTĐ) bệnh rối loạn chuyển hoá hay gặp nhất, bệnh kéo dài ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ người bệnh với biến chứng gây tổn thương nhiều quan mắt, tim mạch, thận thần kinh Biến chứng thần kinh ngoại vi xảy bệnh nhân ĐTĐ sau năm (typ1) thời điểm chẩn đốn (typ 2) Trong đó, bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường (Diabetes polyneuropathy – DPN) biến chứng thường gặp nhất, khoảng 50% bệnh nhân ĐTĐ Biểu lâm sàng đa dạng nhiều kín đáo, dễ bị bỏ qua định điều trị thường muộn Bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường làm tăng nguy cắt cụt chi biến chứng biến dạng, loét Trên giới khoảng 30 giây lại có bệnh nhân phải cắt cụt chi ĐTĐ Đây biến chứng ảnh hưởng lớn đến sống chất lượng sống người bệnh Mục tiêu luận án: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng biến chứng đa dây thần kinh bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Đánh giá kết điều trị phối hợp alpha lipoic acid bệnh nhân đái tháo đường typ có biến chứng đa dây thần kinh Ý nghĩa khoa học thực tiễn luận án: Nghiên cứu mô tả, phân tích chi tiết đặc điểm lâm sàng thường gặp (sàng lọc đánh giá thang điểm Michigan), đặc biệt thay đổi điện sinh lý (dẫn truyền vận động cảm giác) bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường cho thấy thăm dò điện thần kinh bệnh nhân đái tháo đường cần làm thường qui để phát sớm biến chứng tổn thương nhiều dây thần kinh Đây công trình Việt Nam đề cập đánh giá toàn diện kết điều trị bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường typ phác đồ phối hợp với ALA (Acid alpha lipoic) với liều 600mg/ngày, kết hợp đường tiêm tĩnh mạch đường uống 12 tuần, cho kết chuyển biến tốt về lâm sàng (70%) điện sinh lý (87,5%) Kết nghiên cứu đề tài có tính thời sự, có ý nghĩa khoa học, ý nghĩa thực tiễn có đóng góp thực hành chẩn đốn, điều trị đào tạo bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường typ Cấu trúc luận án: - Luận án trình bày 130 trang (không kể tài liệu tham khảo phần phụ lục) Luận án chia làm phần: + Đặt vấn đề: trang + Chương 1: Tổng quan tài liệu 33 trang + Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang + Chương 3: Kết nghiên cứu 32 trang + Chương 4: Bàn luận 40 trang + Kết luận: trang + Kiến nghị: trang Luận án gồm 27 bảng, 10 biểu đồ hình Sử dụng 124 tài liệu tham khảo gồm tiếng Việt, tiếng Anh số trang Web Phần phụ lục gồm bệnh án nghiên cứu, danh sách 180 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, quy trình đo dẫn truyền thần kinh, kết đo dẫn truyền thần kinh, biểu đồ phụ lục cho bảng 3.19, 3.20 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa - dịch tễ học bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường Định nghĩa đơn giản bệnh thần kinh ĐTĐ "Bệnh thần kinh ĐTĐ biểu triệu chứng, dấu lâm sàng tổn thương hệ thần kinh người ĐTĐ sau loại trừ nguyên nhân khác" Pirart J (1978) qua nghiên cứu 4.400 bệnh nhân ĐTĐ cho thấy triệu chứng lâm sàng tổn thương đa dây thần kinh phát thời điểm chẩn đoán ĐTĐ 7,5%, tỷ lệ tăng lên 40% sau 20 năm 50% sau 25 năm bị bệnh Điều cho thấy bệnh đa dây thần kinh (Diabetes polyneuropathy – DPN) xuất giai đoạn đầu chẩn đoán xác định ĐTĐ tỷ lệ tổn thương tăng dần theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ 1.3 Cơ chế bệnh sinh tổn thương thần kinh ngoại vi đái tháo đường 1.3.1 Rối loạn chuyển hoá Tăng đường huyết, rối loạn lipid máu kháng insulin thúc đẩy kích hoạt đường PKC, polyol, AGE, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), hexosamin tín hiệu insulin, dẫn đến ảnh hưởng nghiêm trọng chức ty thể, viêm, biểu gen với stress oxy hóa gây rối loạn chức thần kinh chết tế bào bệnh thần kinh ĐTĐ Hình 1.1 Cơ chế rối loạn chuyển hóa bệnh thần kinh đái tháo đường 1.3.2 Viêm Quá trình viêm qua trung gian gốc tự oxy hóa (Reactive Oxygen Species - ROS) kích hoạt kích hoạt yếu tố nhân kappa B (NF-�B), protein hoạt hóa (AP-1) protein kinase kích hoạt mitogen (mitogen activated protein kinase - MAPK) 1.3.3 Vai trị stress oxy hóa Tăng glucose máu gây biến đổi hệ thống chống oxy hóa glutathion, superoxid dismutase hay glutathion (Cu/Zn SoD) peroxidase Cu/Zn SoD hoạt động, làm giảm glutathion chứng tỏ có biểu stress oxy hóa kéo dài Các mơ thần kinh, chẳng hạn tế bào Schwann, sợi thần kinh tế bào nội mô mạch máu biểu RAGE Khi AGE liên kết với RAGE, tạo phản ứng stress oxy hóa chủ yếu thơng qua việc kích hoạt NADPH oxidase Stress oxy hóa gây phá hủy ty thể làm tổn thương kho dự trữ calci tế bào Tăng anion superoxid (O2• ) khơng làm bất hoạt NO mà cịn có tác dụng co mạch Tác dụng co mạch làm hình thành H2O2 (hydrogen peroxid) OH-(gốc hydroxyl), kích hoạt sản xuất prostanoid nội mạch 1.3.4 Tổn thương vi mạch Ngày có nhiều chứng rõ ràng lâm sàng thực nghiệm cho thấy có biểu tổn thương vi mạch mạch máu nuôi thần kinh người ĐTĐ Gần có tác giả nhận thấy giảm cung cấp oxy cho tế bào thần kinh gây giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh cung cấp oxy trở lại, tốc độ dẫn truyền hồi phục sau thời gian ngắn 1.3.5 Một số yếu tố khác: Giả thuyết trí nhớ chuyển hóa; tự miễn dịch; di truyền 1.4 Triệu chứng bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường Bệnh ĐTĐ ảnh hưởng đến hệ thần kinh ngoại vi theo nhiều cách Bệnh nhân thường có cảm giác tê, ngứa ran, đau và/hoặc yếu bắt đầu bàn chân lan dần lên, độ lan tỏa phụ thuộc vào độ dài dây thần kinh Tính đối xứng triệu chứng cảm giác thườn gặp so với triệu chứng vận động Điều đặc biệt triệu chứng cảm giác hay vận động chiếm ưu khác bệnh nhân Nhận biết sớm xử trí thích hợp bệnh đa thần kinh bệnh nhân ĐTĐ quan trọng có đến 50% bệnh nhân DPN khơng có triệu chứng 1.5 Chẩn đốn 1.5.1 Chẩn đốn xác định: Sử dụng bảng điểm sàng lọc Michigan (bộ câu hỏi sàng lọc biến chứng thần kinh ngoại vi - MNSI) bảng điểm phân độ Michigan để chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại vi kết hợp với kết điện sinh lý: biểu giảm biên độ, vận tốc dẫn truyền chậm lại giai đoạn tiềm tàng ngoại vi kéo dài trường hợp nghiêm trọng, dạng sóng bị loại bỏ hồn tồn 1.5.2 Chẩn đoán phân biệt: phần phân biệt số nguyên nhân gây triệu chứng giống bệnh lý đa dây thần kinh đái tháo đường 1.6 Điều trị 1.6.1 Nguyên tắc điều trị: Kiểm soát đường huyết chặt chẽ xem tảng việc phòng ngừa làm chậm diễn tiến biến chứng thần kinh ĐTĐ Điều trị triệu chứng (đau, giảm cảm giác, liệt… ) Việc điều trị phải cá nhân hóa theo cách giải biểu cụ thể chế bệnh sinh biểu lâm sàng bệnh nhân, mà không làm cho bệnh nhân bị ảnh hưởng tác dụng thuốc 1.6.2 Điều trị cụ thể * Vitamin nhóm B: Vitamin nhóm B cần thiết cho phục hồi tổn thương thần kinh, trì chức thần kinh thật có ích tình trạng stress oxy hóa bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng đa dây thần kinh Điều trị sớm với liều cao vitamin nhóm B khởi phát bệnh ĐTĐ làm giảm nguy phát triển biến chứng mạch máu lớn nhỏ * Acid alpha lipoic: Acid alpha lipoic chứng minh cải thiện vận tốc dẫn truyền thần kinh vận động bệnh lý thần kinh đái tháo đường thực nghiệm để bảo vệ dây thần kinh ngoại vi khỏi thiếu máu cục chuột Điều trị acid alpha lipoic tăng gluthation in vi vo in vitro Gluthation chất chống oxy hóa nội sinh quan trọng với acid lipoic, đóng vai trị chủ yếu chế phụ thuộc oxy hóa khử tế bào Vì bệnh ĐTĐ có liên quan đến tăng sản xuất /hoặc giảm thải gốc tự do, stress oxy hóa cho góp phần vào việc giảm cung cấp máu cho dây thần kinh tăng tổn thương nội mạc 1.7 Một số nghiên cứu bệnh đa dây thần kinh điều trị bệnh nhân đái tháo đường lâm sàng 1.7.2 Một số nghiên cứu điều trị bệnh đa dây thần kinh đái tháo đường với acid alpha lipoic (ALA) * Nước ngoài: Thử nghiệm đa trung tâm điều trị đường uống thời gian dài với ALA (NATHAN I) tiến hành Bắc Mỹ Châu Âu, thử nghiệm SYDNEY 2; nghiên cứu ALADIN I (15%) ALADIN II (7%); Trong thử nghiệm ALADIN III, 509 đối tượng dùng liều ALA 600 mg/ngày giả dược tháng cho thấy điều trị acid alpha-lipoic có liên quan với chức thần kinh cải thiện; nghiên cứu ISLAND, 300 mg acid alpha-lipoic áp dụng đơn trị liệu kết hợp với 150 mg imbesartan ngày cho thấy acid alpha-lipoic cải thiện rối loạn chức nội mô thông qua chế chống viêm chống huyết khối * Trong nước: Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá kết điều trị phối hợp ALA với vitamin theo quy trình điều trị thường qui biến chứng bệnh đa dây thần kinh ĐTĐ, vấn đề cần thiết với thực hành lâm sàng Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 180 bệnh nhân có biến chứng đa dây thần kinh ĐTĐ sàng lọc từ 400 bệnh nhân ĐTĐ typ điều trị nội trú, ngoại trú Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, từ tháng 02 năm 2014 đến tháng 03 năm 2019 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 2.1.1.1 Tiêu chuẩn lâm sàng chung Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường theo hướng dẫn Bộ Y tế Việt Nam ADA (Hoa Kỳ) (2017) 2.1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh ĐTĐ (DNP): * Tiêu chuẩn lâm sàng: Bệnh nhân ĐTĐ chẩn đoán biến chứng đa dây thần kinh sử dụng công cụ sàng lọc biến chứng thần kinh ngoại vi theo Michigan phân độ tổn thương Bảng điểm phân độ Michigan theo bước * Tiêu chuẩn cận lâm sàng: kết điện sinh lý: thời gian tiềm tàng kéo dài, giảm biên độ đáp ứng tốc độ dân truyền dây thần kinh tương ứng 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân cho mục tiêu 79 Bệnh nhân lựa chọn từ 180 bệnh nhân chung, chia thành nhóm: Nhóm chứng: gồm 39 bệnh nhân sử dụng phác đồ: Kiểm soát đường huyết; kiểm soát huyết áp; kiểm soát lipid máu; điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi: vitamin nhóm B; Nhóm nghiên cứu: gồm 40 bệnh nhân sử dụng phác đồ: Kiểm soát đường huyết; kiểm soát huyết áp; kiểm soát lipid máu; điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi: vitamin nhóm B ALA 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu - Bệnh viện Nội tiết Trung ương, từ 02/2014 đến 03/2019 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Sử dụng thiết kế nghiên cứu quan sát mô tả loạt ca bệnh để mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ có biến chứng đa dây thần kinh; Sử dụng thiết kế nghiên cứu đánh giá hiệu can thiệp lâm sàng sở mô tả trước sau can thiệp có đối chứng nhằm đánh giá hiệu can thiệp điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi phác đồ bổ sung ALA Số liệu lấy: Lần vào thời điểm bệnh nhân khám vào viện, trước điều trị; lần vào thời điểm sau điều trị 12 tuần 2.3.2 Cỡ mẫu - chọn mẫu * Cỡ mẫu thuận tiện: chọn tồn bệnh nhân ĐTĐ typ có biến chứng thần kinh ngoại vi nhập viện từ tháng 02 năm 2014 đến tháng 03 năm 2019 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ 2.3.3 Đánh giá hiệu điều trị Đánh giá hiệu điều trị so sánh thay đổi số: lâm sàng, điểm MNSI khám thần kinh, kết điện sinh lý nhóm chứng nhóm nghiên cứu thời điểm sau điều trị (so sánh 1) so sánh số: lâm sàng, điểm phân độ MNSI, kết điện sinh lý thời điểm trước sau điều trị (so sánh 2) nhóm nghiên cứu nhóm chứng 2.7 Xử lý kết quả: Các số liệu nghiên cứu nhập xử lý phần mềm excel, SPSS 20.0 2.8 Tuân thủ vấn đề đạo đức nghiên cứu Sơ đồ nghiên cứu 13 Median (Trung vị), IQR (Tứ phân vị Q1-Q3); * Kiểm định sử dụng Kruskal-Wallis test; **Kiểm định sử dụng ANOVA test - Khơng có khác biệt thời gian tiềm, biên độ đáp ứng, tốc độ dẫn truyền vận động dây TK giữa, dây TK trụ, dây TK mác, dây TK chày nhóm tuổi (p>0,05) - Có khác biệt thời gian tiềm vận động dây TK mác nhóm tuổi (p 0,05* Thời gian TK tiềm (ms) trụ 2,35 ± 1,16 2,2 (2,05-2,5) 2,44 ± 1,51 2,38 (2,2-2,73) 2,25 ± 0,47 2,1 (1,9-2,23) < 0,05* TK mác 2,81 ± 1,11 2,85 (2,35-3,33) 2,87 ± 1,25 2,88 (2,53-3,38) 2,75 ± 0,93 2,65 (2,12-3,13) < 0,05* TK 27,62 ± 11,68 23,18 (17,0-31,1) 26,80 ± 11,62 22,6 (15,4530,53) TK trụ 22,63 (17,0-31,2) 25,37 ± 19,5 26,92 ± 28,73 < 0,05* 11,55 (14,0-25,75) 10,76 (20,65-35,45) Biên độ đáp ứng (µV) 26,07 ± 11,20 TK 14,14 ± mác 5,07 Tốc độ dẫn truyền (m/s) 12,93 (10,3516,45) 28,62 ± 24,1 < 0,05* 11,73 (19,18-33,75) 14,01 ± 5,53 12,5 (10,0-16,0) 14,30 ± 4,46 TK 50,79 ± 49,95 50,88 ± 8,61 (43,73-55,0) 9,03 51,0 (43,1-57,0) 50,68 ± 48,95 >0,05** 8,12 (44,23-52,78) 52,55 (46,0-56,0) 55,09 ± 55,25 7,23 (51,0-61,75) TK trụ 54,83 ± 7,96 53,5 (49,0358,53) 54,61 ± 8,53 TK 50,63 ± 46,93 50,45 ± mác 11,48 (41,73-53,8) 12,64 46,45 (40,5352,25) 13,5 (10,8-18,0) > 0,05* < 0,05* 50,84 ± 48,4 > 0,05* 9,94 (42,75-55,5) Median (Trung vị), IQR (Tứ phân vị Q1-Q3); * Kiểm định sử dụng MannWhitney test;**Kiểm định sử dụng Test T độc lập (Independent Samples T test) - Khơng có khác biệt thời gian tiềm cảm giác dây TK giữa; biên độ đáp ứng cảm giác dây TK mác, tốc độ dẫn truyền cảm giác dây TK dây TK mác giới nam giới nữ (p>0,05) 15 - Có khác biệt thời gian tiềm cảm giác dây TK trụ, dây TK mác; biên độ đáp ứng cảm giác dây TK giữa, dây TK mác, tốc độ dẫn truyền dây TK trụ giới nam giới nữ (p60 tuổi (n=74) Median X ±SD (IQR) 2,76 2,80 ± (2,50,56 3,1) 2,19 2,42 ± (2,041,09 2,5) 2,9 2,96 ± (2,351,21 3,4) 21,23 26,39 ± (16,011,16 27,0) 22,4 24,56 ± (16,010,34 30,0) 12,5 13,55 ± (10,04,75 16,0) 49,0 50,01 ± (43,458,63 54,0) 51,5 53,87 ± (49,08,02 57,0) 45,5 49,2 ± (39,511,37 53,0) p >0,05* >0,05* >0,05* 0,05* 0,05* * >0,05* >0,05* Median (Trung vị), IQR (Tứ phân vị Q1-Q3); * Kiểm định sử dụng Kruskal-Wallis test; **Kiểm định sử dụng ANOVA test - Khơng có khác biệt thời gian tiềm tốc độ dẫn truyền cảm giác dây thần kinh giữa, trụ, mác nhóm tuổi (p>0,05) - Biên độ đáp ứng dây thần kinh giữa, mác cảm giác giảm dần theo nhóm tuổi: cao nhóm tuổi 60 tuổi (p