Kết cấu của Luận án gồm 125 trang, trong đó có 24 bảng số liệu, 53 hình vẽ và 142 tài liệu tham khảo. Cấu trúc của luận án gồm 4 chương: Chương 1 - Phần mở đầu; Chương 2 - Tổng quan; Chương 3 - thực nghiệm nghiên cứu; Chương 4 - kết quả và thảo luận; Ngoài ra còn có phần phụ lục là các phổ, giản đồ đo được về đặc trưng, tính chất của các vật liệu tổ hợp với 11 trang. Mời các bạn cùng tham khảo!
O Ƣ N ỌC OT O N TH CH THỊ LỘC NGHIÊN CỨU CHẾ T O, XÁC ỊN ẶC ƢN , TÍNH CHẤT TỔ HỢP POLYMER ALGINATE/CHITOSAN MANG HO T CHẤT GINSENOSIDE RB1 VÀ THUỐC LOVASTATIN TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHỆ AN - 2020 ĨA ỌC CƠN ÌN ƢỢC HOÀN THÀNH T I: Viện Sư phạm Tự nhiên – Trường ại học Vinh Viện Kỹ thuật nhiệt đới - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS Thái Hoàng P S S Lê ức Giang Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ, họp Trường ại học Vinh, vào hồi ’, ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Nguyễn Thúc Hào, Trường ại học Vinh - Thư viện Quốc gia Việt Nam MỞ ẦU Lý chọn đề tài Alginate (AG) chitosan (CS) hai polymer tự nhiên khơng có độc tính, có khả tương thích sinh học nên ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực đời sống, đặc biệt y học thực phẩm CS sản phẩm deacetyl hóa chitin CS có tên khoa học poly (1,4)-2-amino2-deoxy-β-D-glucose poly (1,4)-2-amino-2-deoxy-β-Dglucopyranose Nó sử dụng công nghiệp thực phẩm, nông nghiệp, mỹ phẩm, kỹ thuật xử lý nước, chế tạo vật liệu y sinh dược phẩm ặc biệt, S nguyên liệu để điều chế glucosamine Tuy nhiên, nhược điểm CS nhạy cảm với độ ẩm, điều hạn chế việc sử dụng polymer tự nhiên ể khắc phục nhược điểm nó, CS thường kết hợp với polymer chống ẩm tương đối ổn định A , poly lactic acid (PLA), polyethylene glycol fumarate, poly (vinyl alcohol)… A tan nước tạo dung dịch có độ nhớt cao nên chủ yếu sử dụng AG thực phẩm để tăng thời gian bảo quản mà giữ chất lượng thực phẩm ban đầu Ngoài ra, A sử dụng rộng rãi ngành cơng nghiệp giấy, y sinh… o đó, nghiên cứu sản xuất ứng dụng vật liệu tổ hợp polymer A / S mang dược chất khác hướng nghiên cứu thu hút ý nhiều nhà khoa học nước giới Theo tài liệu tổng quan, việc sử dụng tổ hợp polymer AG/CS mang thuốc có hiệu định nên hướng nghiên cứu thu hút quan tâm số nhà khoa học giới Tuy nhiên, nay, chưa có cơng trình cơng bố đặc trưng, tính chất tổ hợp polyme A / S mang đồng thời thuốc lovastatin (LOV), hoạt chất ginsenoside Rb1 định hướng ứng dụng làm thuốc tác dụng kéo dài (giảm cholesterol, điều trị bệnh tim mạch) Vì vậy, nghiên cứu sinh lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu chế tạo, xác định đặc trưng, tính chất tổ hợp polyme thiên nhiên alginate/chitosan mang hoạt chất ginsenoside Rb1 thuốc lovastatin” ối tƣợng nghiên cứu ối tượng nghiên cứu đề tài vật liệu tổ hợp AG/CS mang hoạt chất ginsenoside Rb1 có bột củ Tam thất thuốc chữa bệnh tim mạch Lovastatin với đặc điểm, đặc trưng, tính chất, ứng dụng chúng Nhiệm vụ nghiên cứu - Chế tạo tổ hợp polyme thiên nhiên AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 với kích thước micromet nanomet - Xác định đặc trưng, tính chất tổ hợp AG/CS mang LOV mang đồng thời LOV ginsenoside Rb1 - Thu thập số liệu định lượng đặc trưng, tính chất tổ hợp polymer thiên nhiên AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1, giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ tổ hợp nhiều dung dịch đệm pH khác - Xây dựng mơ hình động học khác cho q trình giải phóng thuốc từ vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 nhiều dung dịch đệm khác - Xác định độc tính hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV chuột Cấu trúc luận án Luận án gồm 135 trang, có 21 bảng số liệu, 50 hình vẽ 144 tài liệu tham khảo Cấu trúc luận án gồm: Phần mở đầu: trang; Phần tổng quan: 32 trang; Phần thực nghiệm nghiên cứu: 13 trang; Phần kết thảo luận: 63 trang; Phần đóng góp luận án: trang; Phần danh mục cơng trình công bố: trang; Tài liệu tham khảo: 18 trang Ngồi cịn có phần phụ lục phổ, giản đồ đo đặc trưng, tính chất vật liệu tổ hợp với 11 trang C ƢƠN TỔNG QUAN Trong chương 1,chúng tơi trình bày tổng quan nội dung sau đây: hitosan ( S): iới thiệu, cấu tạo, cấu trúc, tính chất, ứng dụng S Alginate (A ): iới thiệu, cấu trúc, phân loại, tính chất vật lý hóa học ứng ứng dụng A ật liệu tổ hợp polymer sở alginate/chitosan (A / S) mang dược chất: ác nghiên cứu nước phương pháp chế tạo, ứng dụng vật liệu polymer A / S mang thuốc dạng màng vật liệu tổ hợp polymer A / S mang thuốc dạng hạt Tổng quan lovastatin (LO ) iới thiệu cấu trúc, tính chất, dược động học LO kết nghiên cứu tổ hợp polymer mang thuốc LO giới Tổng quan Tam thất ginsenoside Rb1: iới thiệu chung cấu tạo, đặc điểm, tính chất ứng dụng tam thất ginsenoside Rb1 tình hình nghiên cứu tổ hợp polymer mang ginsenoside Rb1 giới Tình hình nghiên cứu vật liệu tổ hợp polymer mang thuốc iệt Nam Từ nghiên cứu tổng quan thấy, việc sử dụng tổ hợp polymer AG/CS mang thuốc có hiệu định nên hướng nghiên cứu thu hút quan tâm số nhà khoa học giới Tuy nhiên, nay, chưa có cơng trình cơng bố đặc trưng, tính chất tổ hợp polyme AG/ S mang đồng thời ginsenoside Rb1 LO định hướng ứng dụng làm thuốc tác dụng kéo dài (giảm cholesterol, điều trị bệnh tim mạch) C ƢƠN ỰC NGHIỆM 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dụng cụ 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất Alginate (AG), chitosan (CS), lovastatin (LOV) hang Sigma Aldrich sản xuất; ginsenoside Rb1 (Rb1) cung cấp Viện ược liệu, Bộ Y tế Sodium tripolyphosphate (STPP), polyethylene oxide (PEO) polycaprolactone (PCL) sản phẩm thương mại hãng Sigma Aldrich sản xuất Potassium chloride (KCl) rắn, sodium hydroxide (NaOH) rắn, calci chloride (CaCl2) rắn, mono potassium phosphate (KH2PO4) rắn, dung dịch chlorhydric acid (HCl) 37%, ethanol, dung dịch acid acetic (CH3COOH) 1% pha từ acid acetic 99,5%: sản phẩm thương mại Trung Quốc 2.1.2 Dụng cụ, thiết bị thực nghiệm - Máy khuấy từ, cân phân tích, máy sấy, máy siêu âm, máy ly tâm - Các dụng cụ thủy tinh: ống đong, pipet, cốc thủy tinh, bình hình nón, buret, đũa thủy tinh 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu - Máy đo phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Nexus 670 (Hoa Kỳ) Viện Kỹ thuật nhiệt đới - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam; Thiết bị Zetasizer Ver 620 Viện Khoa học vật liệu - Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam; Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ (FESEM) (FESEM S- 4800, Hitachi, Nhật Bản) Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương iện Khoa học vật liệu - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam; Máy phân tích nhiệt quét vi sai DSC DSC-60 (Nhật Bản) Khoa Hóa học, Trường ại học Sư phạm Hà Nội; Máy ghi phổ UV-Vis (Cintra 40, GBC, Hoa Kỳ) Viện Kỹ thuật nhiệt đới - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam 2.2 Chế tạo vật liệu tổ hợp alginate/chitosan (AG/CS) mang thuốc LOV 2.2.1 Chế tạo màng tổ hợp alginate/chitosan/lovastatin (AG/CS/LOV) phương pháp dung dịch 120 mg A hòa tan 20 ml nước cất 30 mg S hòa tan 20 ml dung dịch acid acetic 1% trước trộn với để thu dung dịch A (tỷ lệ AG/CS 80/20) 15 mg LOV (10% so với tổng khối lượng AG S) hòa tan 10 ml ethanol thu dung dịch B Sử dụng máy khuấy từ với tốc độ 600 vòng/phút để hòa tan đồng chất Dung dịch thêm vào dung dịch A hỗn hợp siêu âm lần, lần phút với tốc độ 18000 vòng/phút xen kẽ với khuấy từ 15 phút để thu dung dịch đồng Sau đó, dung dịch đổ đĩa petri để dung môi bay tự nhiên khoảng 48 Màng A / S/LO thu được viết tắt A 82L10 Tương tự, hàm lượng LO thay đổi từ đến 30% tỷ lệ A / S cố định để chế tạo mẫu màng AG/CS/LOV khác kí hiệu AC82Lx với x hàm lượng lượng LO tương ứng 2.2.2 Chế tạo hạt tổ hợp AG/CS/LOV phương pháp vi nhũ Hòa tan A nước cất, CS dung dịch acid acetic 1% LOV ethanol tạo dung dịch AG 0,001g/ml, dung dịch CS 0,002 g/ml, dung dịch LOV 0,001g/ml, sử dụng máy khuấy từ tốc độ 600 vòng/phút 30 phút để hòa tan chất Nhỏ từ từ dung dịch CaCl2 vào dung dịch A để tăng độ nhớt khả tạo gel dung dịch Dung dịch S nhỏ giọt từ từ vào dung dịch A sau gel hóa đồng thời siêu âm lần, lần phút xen kẽ với khuấy từ 15 phút Tiếp theo, dung dịch LO thêm từ từ vào hỗn hợp dung dịch AG CS, khuấy từ giờ, sau khuấy siêu âm lần, lần phút với tốc độ 18000 vòng/phút xen kẽ với khuấy từ 15 phút Hỗn hợp làm lạnh li tâm 40C với tốc độ 6000 vịng/phút trước đơng khơ để đuổi hết dung môi Sản phẩm đông khô thiết bị FreeZone 2.5 hãng Labconco, Hoa Kỳ (tại Viện Hoá học hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam) Cuối cùng, sấy nghiền thu hạt nano AG/CS/LOV Tiến hành tương tự thay đổi tỉ lệ A / S hàm lượng thuốc LO đưa vào tổ hợp AG/CS 2.3 Chế tạo vật liệu tổ hợp A /CS mang đồng thời LOV ginsenoside Rb1 (AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1) 2.3.1 Chế tạo màng tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 phương pháp dung dịch ầu tiên, A S hòa tan 50 ml nước cất 30 ml dung dịch acid acetic 1% tương ứng, LOV ginsenoside Rb1 hịa tan dung mơi ethanol thu dung dịch thuốc Tiếp theo, dung dịch thuốc thêm từ từ vào dung dịch A sau gel hóa CaCl2 khuấy máy khuấy từ Sau đó, dung dịch S đổ vào hỗn hợp AG thuốc, siêu âm dung dịch hỗn hợp lần 15 phút với tốc độ 18000 vòng/phút xen kẽ với khuấy từ 15 phút Cuối cùng, dung dịch hỗn hợp đổ vào đĩa petri để bay dung môi tự nhiên 24 Cuối cùng, màng sấy khô 600C máy sấy Schutzart DIN 40050-IP20 hãng Memmert ( ức) khoảng Khối lượng A S cố định 0,8 g 0,2 g, khối lượng thuốc LOV ginsenoside Rb1 thay đổi để chế tạo màng tổ hợp AG/CS/LOV/Rb1 2.3.2 Chế tạo hạt tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 phương pháp vi nhũ Hòa tan chất dung mơi thích hợp với cốc riêng biệt: 0,05 g STPP với 50 ml nước cất, 0,011 gam CaCl2 với 50 ml nước cất, 0,02 g (10%) LOV ginsenoside Rb1 (1-5%) với 10 ml ethanol, 0,1 gam CS với 50 ml dung dịch acid axetic 1% 0,1 gam AG với 50 ml nước cất Nhỏ từ từ ml dung dịch CaCl2 vào dung dịch STPP, vừa nhỏ vừa khuấy siêu âm máy siêu âm tốc độ cao 18000 - 20000 vịng/phút phút Sau đó, nhỏ từ từ hỗn hợp vào dung dịch thuốc LOV, vừa nhỏ vừa khuấy siêu âm (siêu âm lần, lần phút) ho từ từ dung dịch hỗn hợp vào dung dịch AG, khuấy siêu âm phút Tiếp tục nhỏ từ từ ml dung dịch CaCl2 vào hỗn hợp trên, vừa nhỏ vừa khuấy siêu âm phút ỗn hợp thu tiếp tục chia thành phần cho vào dung dịch CS sau lần, khuấy siêu âm phút ỗn hợp polymer + thuốc tiếp tục khuấy siêu âm lạnh (40C) phút Trong trình siêu âm hỗn hợp, nhỏ từ từ ml dung dịch CaCl2 Hỗn hợp ly tâm để loại bỏ dung môi Sản phẩm sau ly tâm sấy thiết bị đông khô FreeZone 2.5 (Labconco, Hoa Kỳ) Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên - Viện àn lâm hoa học Công nghệ Việt Nam để làm bay dung mơi cịn lại sản phẩm Sau đó, hỗn hợp rắn nghiền mịn thành bột cối mã não bảo quản sản phẩm túi P kín 2.4 Các phƣơng pháp nghiên cứu Phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT R), phương pháp tán xạ ánh sáng động (DLS); phương pháp hiển vi điện tử quét trường phát xạ (FESEM), phương pháp nhiệt lượng quét vi sai (DSC), phương pháp phổ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis), phương pháp xác định độc tính hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV, số sinh hóa, huyết học, ảnh vi thể gan, thận, lách nhóm chuột điều trị hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV 2.5 Thử nghiệm giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ vật liệu tổ hợp dung dịch pH khác 2.5.1 Xây dựng đường chuẩn LOV ginsenoside Rb1 dung dịch đệm pH khác Nghiên cứu mơ q trình giải phóng thuốc tương tự quan tiêu hóa điển hình thể người môi trường pH = 2,0; pH = 4,5; pH = 6,8 pH = 7,4 ác bước tiến hành: cân 0,01g LOV, cho vào cốc chứa 200ml dung dịch đệm pH khác khuấy từ liên tục 48 với tốc độ 400 vòng/phút Sau 48 giờ, lọc bỏ phần LOV không tan ghi phổ UV - Vis dung dịch LOV nồng độ khác phương pháp pha loãng bước sóng hấp thụ cực đại LOV mơi trường Xây dựng phương trình đường chuẩn ginsenoside Rb1 hoàn toàn tương tự LO Xử lý số liệu thu phần mềm xcel, tìm phương trình đường chuẩn LO mơi trường/dung dịch có pH khác với hệ số hồi quy tương ứng 2.5.2 Xác định hiệu suất mang thuốc vật liệu tổ hợp mang thuốc Tương tự xây dựng đường chuẩn LOV ginsenoside Rb1 môi trường pH khác nhau, đường chuẩn LOV ginsenoside Rb1 xây dựng dung môi ethanol để xác định hiệu suất mang thuốc LO ginsenoside Rb1 mang vật liệu tổ hợp AG/CS ác bước tiến hành: sấy vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/Rb1 thiết bị sấy chân không 25 - 30oC Hịa tan khối lượng xác mẫu thể tích ethanol thích hợp để LOV mẫu hịa tan hồn toàn vào ethanol Lọc dung dịch ghi phổ UVVis bước sóng cực đại tương ứng với LOV ginsenoside Rb1 Khối lượng thuốc LOV ginsenoside Rb1 mang tổ hợp A / S xử lý phần mềm Excel sử dụng đường chuẩn LOV ginsenoside Rb1 ethanol Hiệu suất mang thuốc LOV ginsenoside Rb1 vật liệu tổ hợp A / S tính theo cơng thức sau: Hiệu suất mang thuốc (%) = x 100% 2.5.3 Thử nghiệm giải phóng LOV Rb1 từ vật liệu tổ hợp AG/CS mang LOV ginsenoside Rb1 theo thời gian Quá trình giải phóng thuốc in-vitro LOV ginsenoside Rb1 từ vật liệu tổ hợp A / S/LO A / S/LO /Rb1 thực dung dịch pH khác Một khối lượng xác vật liệu tổ hợp đưa vào bình chứa 200ml dung dịch đệm 37oC Khuấy hỗn hợp máy khuấy từ với tốc độ 400 vịng/phút Cứ sau khuấy từ, hút xác 10ml dung dịch đồng thời bù 10ml dung dịch đệm để trì thể tích dung dịch Dung dịch sau lọc đo mật độ quang bước sóng λmax xác định từ phương trình đường chuẩn dung dịch pH khác Thử nghiệm giải phóng thuốc tiến hành 32 liên tục phần trăm LO ginsenoside Rb1 giải phóng thời điểm t tính theo cơng thức sau: % Lovgp = x 100% % Rb1gp = x 100% 2.5.4 Xây dựng phương trình động học giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/Rb1 dung dịch đệm pH khác ác mơ hình động học giải phóng thuốc áp dụng phổ biến là: - ộng học bậc không: Wt = Wo + k1t - ộng học bậc 1: log Ct = log Co - k2t/2,303 - Phương trình ixon-Crowell: (100 - Wt)1/3 = 1001/3 - k3t - Phương trình iguchi: Wt = k4t - Phương trình định luật lượng (hay phương trình orsmeyer - Peppas): Mt/M∞ = k5tn Trong đó: Wo, Wt khối lượng thuốc thời điểm ban đầu giải phóng thời điểm t; k số phương trình giải phóng thuốc; Co, Ct nồng độ thuốc thời điểm ban đầu giải phóng thời điểm t; t thời gian giải phóng thuốc; Mt/M∞ phần thuốc giải phóng vào mơi trường; n số khuếch tán đặc trưng cho chế giải phóng thuốc theo mơ hình Kosmeyer - Peppas 2.6 Thử nghiệm độc tính hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV ộc tính cấp tính độc tính bán trường diễn hạt tổ hợp mang thuốc LOV thực in vivo chuột Thụy Sĩ trưởng thành khỏe mạnh Quy trình thực nghiêm ngặt phịng thí nghiệm Học viện Quân y theo hướng dẫn Tổ chức Hợp tác Phát triển kinh tế (OECD) C ƢƠN KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Khảo sát điều kiện chế tạo vật liệu tổ hợp alginate/chitosan/lovastatin (AG/CS/LOV) Sau khảo sát số điều kiện chế tạo màng vật liệu tổ hợp alginate/chitosan (AG/CS), kết thu sau: iều kiện Kết iều kiện Kết 250C 6:4 Nhiệt độ Tỉ lệ 7:3 AG : CS 500C 900C 8:2 Có Dùng Khơng siêu âm 9:1 ồng hông đồng Kết thu cho thấy sử dụng tỉ lệ AG: CS 6: 7:3 hay khuấy hỗn hợp nhiệt độ cao (500C 900C) hỗn hợp dung dịch polymer có tượng kết tụ Khi sử dụng máy khuấy siêu âm tốc độ cao, dung dịch hỗn hợp đồng A , S, LO Rb1 tương tự phổ FTIR màng tổ hợp thành phần AG/CS/LOV hi đưa ginsenoside Rb1 vào màng tổ hợp AG/CS/LOV, có dịch chuyển mạnh nhóm NH3OC hydroxyl phổ FTIR AC82L10Rx so với CS, AG, LOV, ginsenoside Rb1 ban đầu Như vậy, có mặt ginsenoside Rb1 thúc đẩy tương tác tĩnh điện A S tăng cường liên kết hydro liên phân tử ginsenoside Rb1 với LOV, AG CS Hình 3.11 Phổ FTIR màng Hình 3.12 Phổ FTIR màng tổ hợp AC82L10Rx tổ hợp AC82-Lx-R5 3.3.1.2 Hình thái, cấu trúc màng vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Hình 3.12 trình bày ảnh FESEM màng tổ hợp AC82L10Rx với hàm lượng khác ginsenoside Rb1 Sự có mặt ginsenoside Rb1 màng tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 giúp LO phân tán đồng polymer blend A / S kích thước LO giảm đáng kể LOV có dạng thanh/que với kích thước phạm vi từ 30 µm đến 40µm polymer blend A / S ích thước LO giảm xuống cịn 5µm - 10 µm đưa vào màng tổ hợp AC82L10 thêm 5% khối lượng ginsenoside Rb1 Kết cho thấy ginsenoside Rb1 đóng vai trị quan trọng chất tương hợp, tăng cường phân tán LOV polymer blend AG/CS màng tổ hợp AC82L10Rx nhờ liên kết hydro liên phân tử LOV với thành phần cịn lại màng tổ hợp o đó, kết tụ LOV màng tổ hợp giảm đáng kể 14 AC82L10 AC82L10R1 AC82L10R3 AC82L10R5 Hình 3.12 Ảnh FESEM màng tổ hợp AC82L10Rx Tương tự, ảnh FESEM màng tổ hợp AG/CS/LOV/5% ginsenoside Rb1 có hàm lượng LO thay đổi (AC82-Lx-R5) trình bày hình 3.13 AC82 (a) AC82R5 (b) AC82L5R5 (c) AC82L10R5 (d) AC82L15R5 (e) AC82L20R5 (f) Hình 3.13 Ảnh FESEM màng tổ hợp: AC82(a), AC82R5(b), AC82L5R5(c), AC82L10R5(d), AC82L15R5(e) AC82L20R5(f) 3.3.1.3 Đặc trưng nhiệt màng vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Giản đồ DSC màng tổ hợp AC82 AC82L10Rx với hàm lượng ginsenoside Rb1 thay đổi từ đến 5% trình bày hình 3.14 hi đưa ginsenoside Rb1 với hàm lượng khác vào màng tổ hợp A82L10, nhiệt độ nóng chảy AG CS màng tổ hợp A 82L10Rx tương tự giá trị entanpy chúng chênh lệch nhiều (bảng 3.3) Entanpy nóng chảy màng tổ hợp AC82L10Rx giảm tăng hàm lượng ginsenoside Rb1 liên quan tới 15 giảm mức độ tinh thể tương đối màng tổ hợp Giá trị entanpy màng tổ hợp có chứa đồng thời LOV ginsenoside Rb1 thấp so với giá trị entanpy màng A 82R5 Như khẳng định việc đưa đồng thời LOV ginsenoside Rb1 vào hỗn hợp polymer AG/CS dẫn đến thay đổi cấu trúc tinh thể màng tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Bảng 3.3 Nhiệt độ nóng chảy entanpy nóng chảy AG, CS, LOV màng tổ hợp AG/CS/LOV/Rb1 Pic thu nhiệt Pic tỏa nhiệt Mẫu Nhiệt độ phân hủy Nhiệt độ nóng Entanpy (oC) chảy (oC) nóng chảy (J/g) AG 119,7 358,6 240 - 2600C CS 106,8 130,6 LOV 174,6 Rb1 98,9 186,7 134,1 444,6 AC82L10 240,6 181,6 133,7 401,6 AC82L10R1 241,4 178,8 130,1 415,8 AC82L10R3 239,7 180,7 133,5 383,1 AC82L10R5 243,9 178,4 AC82R5 131,5 520,7 241,6 AC82L5R5 120,9 293,2 241,4 136,1 371,1 AC82L15R5 244,7 179,4 1334 444,8 AC82L20R5 241,4 181,2 3.3.2 Đặc trưng, tính chất hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ ginsenoside Rb1 3.3.2.1 Phổ FTIR hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/Rb1 Phổ FT R hạt vật liệu tổ hợp A / S/LO /ginsenoside Rb1 sử dụng chất tạo liên kết ngang sodium tripolyphosphate (STPP) trình bày hình 3.14 Khi thay đổi hàm lượng ginsenoside Rb1 hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 (AC11L10Rx), vị trí số sóng ứng với pic đặc trưng cho nhóm chức mẫu hạt vật liệu tổ 16 hợp AC11L10Rx tương tự Như vậy, hàm lượng ginsenoside Rb1 không ảnh hưởng đến tương tác thành phần hạt vật liệu tổ hợp thành phần AC11L10Rx Hình 3.14 Phổ FTIR hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R 3.3.2.2 Hình thái cấu trúc hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Ảnh F S M hạt vật liệu tổ hợp thành phần AG/CS/LOV với tỷ lệ AG/CS 1:1 (A 11L10R0) độ phóng đại 10000 lần 30000 lần trình bày hình 3.15 Quan sát ảnh S M ta thấy hạt vật liệu tổ hợp có có cấu trúc khơng đồng đều, số hạt LOV phân tán polymer blend AG/CS với kích thước khoảng 1,5 μm có xu hướng kết tụ với Hình 3.15 Ảnh F S M hạt vật Hình 3.15 Ảnh F S M hạt vật liệu tổ hợp AC11L10 liệu tổ hợp AC11L1R1 Quan sát ảnh S M ta thấy hạt vật liệu tổ hợp có có cấu trúc không đồng đều, số hạt LOV phân tán polymer blend AG/CS với kích thước khoảng 1,5 μm có xu hướng kết tụ với Hình 3.17 Ảnh FESEM hạt vật Hình 3.18 Ảnh FESEM hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R3 liệu tổ hợp AC11L10R5 Khả phân tán LOV polymer blend A / S cải thiện đưa ginsenoside Rb1 vào hạt vật liệu tổ hợp A 11L10R0 Quan sát ảnh S M hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R1 (hình 3.16), có 17 thể thấy, sử dụng lượng nhỏ ginsenoside Rb1 (1% khối lượng), hạt vật liệu tổ hợp có xu hướng tách rời Tuy nhiên, LOV chưa bẻ gãy hoàn toàn polymer blend AG/CS Quan sát ảnh FES M hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R3 hình 3.17 thấy rõ hạt tạo thành đồng tách rời với kích thước khoảng 100 - 300 nm hi tăng hàm lượng ginsenoside Rb1 lên 5%, kích thước hạt vật liệu tổ hợp giảm nhiều, chí đạt kích thuớc vài chục nanomet (hình 3.18) Tuy nhiên, thanh, hạt LOV có xu hướng kết tụ với tạo thành khối có kích thước lớn hơn, khoảng 200 nm - μm polymer blend AG/CS iều giải thích tăng hàm lượng ginsenoside Rb1 làm tăng liên kết nội phân tử phân tử ginsenoside Rb1 với nhau, dẫn đến kết tụ hạt ginsenoside Rb1, làm giảm khả năng, vai trò ổn định hạt vật liệu tổ hợp ginsenoside Rb1 Kết hạt vật liệu tổ hợp AC11L10Rx (hàm lượng ginsenoside Rb1, x > 3%) thu có cấu trúc khơng đồng 3.3.2.3 Phân bố kích thước hạt hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Trong mẫu hạt vật liệu tổ hợp, mẫu không chứa ginsenoside Rb1 mẫu có kích thước hạt trung bình lớn nhất, mẫu lại với hàm lượng ginsenoside Rb1 khác có kích thước hạt trung bình tương đối đồng (328,5 ± 68,45 nm - 369,1 ± 38,46 nm) (bảng 3.4) Các hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R5 có kích thước hạt trung bình nhỏ mẫu cịn lại Như vậy, nhận định ginsenoside Rb1 đóng vai trị chất ổn định kích thước cho hạt vật liệu tổ hợp A / S/LO hi có ginsenoside Rb1, nhờ tương tác ginsenoside Rb1 với A , S LO , khả phân tán thanh, hạt LO vào polymer blend AG/CS cải thiện Bảng 3.4 Kích thước hạt trung bình hạt vật liệu tổ hợp AC11L10Rx hoảng kích ộ rộng ích thước hạt ích thước hạt thước hạt pic (nm) trung bình (nm) d (nm) % (nm) (r) D = d ± r/2 AC11L10R0 480 – 1053 586,80 24,30 123,70 586,8 ± 61,85 76 – 150 78,20 2,30 9,78 78,2 ± 4,89 AC11L10R1 250 – 800 369,10 22,90 76,92 369,1 ± 38,46 95 – 950 328,50 12,70 136,90 328,5 ± 68,45 AC11L10R3 4000 – 6500 5274,00 1,70 424,60 5274 ± 212,30 55 – 90 58,40 0,40 10,36 58,4 ± 5,18 AC11L10R5 90 – 1050 333,50 10,80 158,50 333,5 ± 79,25 4500 – 8500 5118,00 2,70 537,00 5118,0 ± 268,50 18 3.3.2.4 Tính chất nhiệt hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 iản đồ S mẫu hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 sử dụng chất tạo liên kết ngang STPP trình bày hình 3.19 Quan sát giản đồ S hạt vật liệu tổ hợp A 11L10R0 ta thấy xuất pic tương ứng với trình chuyển pha hạt vật liệu tổ hợp Các pic thu nhiệt tỏa nhiệt hạt vật liệu tổ hợp phản ánh kết hợp q trình nóng chảy phân hủy hợp phần hạt tổ hợp với nhau, tạo thành pic rộng tù so với pic tương ứng giản đồ DSC A , S LO ban đầu Hình 3.19 Giản đồ SC hạt vật liệu tổ hợp AC11L10R 3.3.2.5 Hiệu suất mang LOV hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Khả mang LO polymer blend AG/CS hạt vật liệu tổ hợp phụ thuộc vào tỷ lệ A / S, hàm lượng LO hàm lượng ginsenoside Rb1, phương pháp chế tạo hạt vật liệu tổ hợp Hàm lượng LOV polymer blend AG/CS mang lớn tiết kiệm chi phí sản xuất Các bảng 3.5 3.6 trình bày hiệu suất mang lượng LOV, ginsenoside Rb1 hạt vật liệu tổ hợp A 11L10Rx xác định phương pháp phổ tử ngoại - khả kiến Bảng 3.5 Hiệu suất mang LOV hạt vật liệu tổ hợp AC11L10Rx Mẫu Mật độ quang iệu suất mang LOV (%) Lượng LOV (g) AC11L10R0 0,57 62,81 0,0126 AC11L10R1 0,58 61,38 0,0123 AC11L10R3 0,63 77,69 0,0155 AC11L10R5 0,59 70,64 0,0141 19 Bảng 3.6 Hiệu suất mang ginsenoside Rb1 hạt vật liệu tổ hợp AC11L10Rx Hiệu suất mang Lượng ginsenoside Mẫu Mật độ quang ginsenoside Rb1 (%) Rb1 (g) AC11L10R1 0,0039 71,22 0,00142 AC11L10R3 0,0074 76,80 0,00461 AC11L10R5 0,0103 73,31 0,00733 3.4 Nghiên cứu in vitro giải phóng động học giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/Rb1 dung dịch đệm pH khác 3.4.1 Nghiên cứu giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ màng vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Các hình 3.20 3.21 trình bày q trình giải phóng LOV từ màng tổ hợp thành phần AC82Lx với hàm lượng LO thay đổi từ 10 đến 30% dung dịch đệm pH = 2,0 pH = 7,4 Hình 3.20 Hàm lượng LOV giải Hình 3.21 Hàm lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp AC82Lx phóng từ màng tổ hợp AC82Lx dung dịch pH = 2,0 dung dịch pH = 7,4 Có thể thấy hàm lượng LOV ảnh hưởng đáng kể đến lượng LOV giải phóng từ màng tổ hợp Trong dung dịch đệm pH = 2,0 pH = 7,4, màng tổ hợp A 82Lx thể q trình giải phóng thuốc theo giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh 12 sau giai đoạn giải phóng chậm (có kiểm sốt) Kết thu tương tự với q trình giải phóng thuốc LOV ginsenoside Rb1 từ vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 (hình 3.22 hình 3.23) 20 Hình 3.22 Ảnh hưởng hàm Hình 3.23 Ảnh hưởng hàm lượng ginsenoside Rb1 đến khả lượng ginsenoside Rb1 đến khả giải phóng LOV từ màng tổ hợp giải phóng LOV từ màng tổ hợp AC82L10Rx dung dịch pH=2 AC82L10Rx dung dịch pH=7.4 3.4.2 Động học giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ màng vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Hình 3.24 trình bày đường động học giải phóng LOV từ màng tổ hợp AG/CS/LOV chứa 3% chất tương hợp PEO dung dịch đệm p =2,0 theo giai đoạn giải phóng nhanh chậm 21 Hình 3.25 Các mơ hình động học giải phóng LOV từ màng tổ hợp AG/CS/LOV chứa 3% PEO dung dịch đệm pH=2,0 3.4.3 Nghiên cứu giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 Q trình giải phóng LOV từ hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV dung dịch pH = 2,0 pH = 7,4; tương tự với màng tổ hợp A / S/LO có giai đoạn: giải phóng nhanh giải phóng chậm trình bày hình 3.26 3.27 Hình 3.26 Ảnh hưởng hàm lượng LOV đến khả giải phóng LOV từ hạt vật liệu AG/CS/LOV dung dịch pH = Hình 3.26 Ảnh hưởng hàm lượng LOV đến khả giải phóng LOV từ hạt vật liệu AG/CS/LOV dung dịch pH = 7.4 22 3.4.4 Động học giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 ộng học giải phóng LOV từ hạt vật liệu tổ hợp AC6,5/3-L10 dung dịch pH khác (7,4; 6,5; 4,5 2,0) tính tốn thống kê bảng 3.7 Bảng 3.7 Hệ số hồi quy (R2) phương trình động học phản ánh giải phóng LOV từ hạt vật liệu tổ hợp AC6,5/3-L10 dung dịch pH khác iai đoạn giải phóng nhanh LOV pH dung dịch đệm ZO FO HG HCW KMP pH = 7,4 0,99 0,96 0,98 0,95 0,99 pH = 6,5 0,96 0,98 0,94 0,96 0,99 pH = 4,5 0,97 0,99 0,91 0,90 0,99 pH = 2,0 0,98 0,96 0,93 0,92 0,99 iai đoạn giải phóng chậm LOV pH dung dịch đệm ZO FO HG HCW KMP pH = 7,4 0,94 0,90 0,99 0,99 0,97 pH = 6,5 0,99 0,92 0,92 0,93 0,98 pH = 4,5 0,95 0,97 0,97 0,93 0,95 pH = 2,0 0,96 0,97 0,97 0,91 0,98 3.5 Nghiên cứu độc tính hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV chuột Nghiên cứu mơ học cho thấy hình ảnh gan thận bình thường khơng có thay đổi đáng kể cấu trúc gan thận nhóm chuột điều trị nước muối (nhóm so sánh) nhóm chuột điều trị hạt vật liệu tổ hợp Bảng 3.8 Trọng lượng thể trung bình chuột sau 28 ngày điều trị với hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Nhóm sử dụng hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Tuần Trọng lượng (Trung bình ±SEM) (g, ±SEM) khảo (g, ±SEM) sát Liều 100mg/kg thể trọng Liều 300mg/kg thể trọng 185,16 ± 13,68 176,00 ± 14,20 198,33 ± 13,78 187,16 ± 13,78 176,66 ± 14,30 199,66 ± 13,77 195,00 ± 15,66 188,83 ± 16,26 206,50 ± 15,89 198,33 ± 16,53 196,66 ± 17,12 213,83 ± 16,65 205,16 ± 17,73 205,00 ± 18,32 223,00 ± 17,74 23 Bảng 3.9 Các thông số huyết học chuột sau 28 ngày điều trịbằng hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Nhóm sử dụng hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV (Trung bình ±SEM) Trung bình Thơng số ± SEM Liều 100mg/kg Liều 300mg/kg thể trọng thể trọng WBC (10 /µl) 8,01 ± 0,86 8,24 ± 0,92 8,19 ± 0,87 RBC (106/µl) 6,66 ± 0,19 6,83 ± 0,13 6,19 ± 0,31 Hemoglobin (g/dL) 11,88 ± 0,29 12,09 ± 0,28 10,88 ±0,47 Khối hồng cầu (%) 36,48 ± 0,98 36,68 ± 1,04 33,08 ± 1,35 MCV (fl) 54,02 ± 0,88 53,27 ± 0,89 53,67 ± 0,69 MCH (pg) 17,88 ± 0,19 17,55 ± 0,24 17,67 ± 0,18 MCHC (%) 32,66 ± 0,28 33,05 ± 0,30 32,94 ± 0,25 Tiểu huyết cầu (10 /µl) 481,80 ± 46,49 368,90 ± 65,18 468,90 ± 68,12 Bảng 3.10 Chỉ số sinh hóa chuột sau 28 ngày điều trị hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Nhóm sử dụng hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV (Trung bình ±SEM) Chỉ số Trung bình ± SEM Liều 100mg/kg Liều 300mg/kg thể trọng thể trọng AST (U/L) 153,31 ± 11,92 198,03 ± 46,84 158,10 ± 19,82 ALT (U/L) 38,22 ± 3,85 53,95 ± 12,63 45,94 ± 4,71 Creatinine 65,42 ± 2,77 71,16 ± 1,91 60,31 ± 4,63 (mg/dL) Tỉ lệ hồng cầu (%) 4,65 ± 0,39 4,16 ± 0,23 4,98 ± 0,39 Bảng 3.11 Trọng lượng trung bình nội tạng chuột sau 28 ngày điều trị hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Nhóm sử dụng hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Bộ Khối lượng (g, ±SEM) phận (g, ±SEM) Liều 100 mg/kg thể trọng Liều 300 mg/kg thể trọng Gan 6,43 ± 0,28 6,32 ± 0,44 6,53 ± 0,58 Thận 1,29 ± 0,09 1,25 ± 0,06 1,40 ± 0,12 Lách 0,33 ± 0,02 0,34 ± 0,02 0,35 ± 0,03 24 Hình 3.28 Thay đổi mơ học thận chuột sau thời gian điều trị 28 ngày hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV Như vậy, hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV an tồn định hướng nghiên cứu tác dụng giảm cholesterol động vật người thời gian tới KẾT LUẬN ã chế tạo thành công vật liệu tổ hợp polymer thiên nhiên alginat/chitosan (AG/CS) mang thuốc lovastatin (LOV) hoạt chất ginsenoside Rb1 dạng màng dạng hạt với kích thước micromet nanomet Các kết phân tích phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR), tính chất nhiệt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/Rb1 cho thấy AG, CS, LOV, ginsenoside Rb1, chất tương hợp (polycaprolactone, polyethylene oxide) chất tạo liên kết ngang sodium tripolyphosphate (STPP) tương tác với thông qua liên kết hydro tương tác lưỡng cực - lưỡng cực (giữa nhóm chức thuốc/dược chất - thuốc, thuốc/dược chất - polymer polymer - polymer) Kích thước hạt trung bình hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/10%LOV/1-5 % ginsenoside Rb1 (cùng tỷ lệ AG/CS 1/1) 340 ± 23,5 nm 328,5 ± 68,45 nm - 369,1 ± 38,46 nm Hiệu suất mang LOV ginsenoside Rb1 hạt vật liệu tổ hợp AC11L10Rx với tỷ lệ A / S 1/1, hàm lượng ban đầu LOV 10% ginsenoside Rb1 0-5% 62,71 - 70,64 % 71,22 - 73,31 % Q trình giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/Rb1 dạng màng dạng hạt dung dịch đệm có p khác gồm giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh 8-10 thử nghiệm sau giai đoạn giải phóng chậm, có kiểm soát Khi kết hợp chất tương hợp PCL, PEO ginsenoside Rb1, khả giải phóng thuốc LOV từ vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 cải thiện nhờ hiệu 25 hiệp đồng thành phần, có LO ginsenoside Rb1 Mơ hình Kosmeyer với hệ số hồi quy R2 0,9 - 0,99 phổ biến cho giai đoạn giải phóng LOV ginsenoside Rb1 từ hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV AG/CS/LOV/ginsenoside Rb1 ới hệ số khuếch tán n > 0,5, q trình giải phóng nhanh LO ginsenoside Rb1 từ hạt vật liệu tổ hợp A / S/LO /ginsenoside Rb1 bất quy tắc, không tuân theo định luật Fick Ngược lại, với n < 0,5, q trình giải phóng chậm LO ginsenoside Rb1 tuân theo định luật khuếch tán Fick Kết thử nghiệm độc tính cấp độc tính bán trường diễn hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV (với thành phần LOV chiếm 10% hạt vật liệu tổ hợp) chuột cho thấy liều gây chết trung bình (LD50) hạt vật liệu tổ hợp cao 5000 mg/kg Kết thử nghiệm lâm sàng chuột điều trị hạt vật liệu tổ hợp 28 ngày chứng minh khơng có khác biệt đáng kể số trọng lượng thể, huyết học, sinh hóa, trọng lượng trung bình nội tạng chuột sau điều trị hạt vật liệu tổ hợp so với mẫu đối chứng Hạt vật liệu tổ hợp AG/CS/LOV an tồn định hướng nghiên cứu tác dụng giảm cholesterol động vật người thời gian tới 26 DANH MỤC CÁC CÔN ÌN Ã CƠN BỐ Nguyen Thuy Chinh, Nguyen Thi Hien Ly, Tran Thi Mai, Nguyen Thi Thu Trang, Thach Thi Loc, Le Duc Giang, Nguyen Quang Tung, Thai Hoang Characteristic and properties of chitosan/alginate polymer blend carrying lovastatin drug, Vietnam Journal of Science and Technology, Vol 54 (2B), 118-124 (2016) (ACI) Thạch Thị Lộc, Thái Hoàng, Nguyễn Thúy hinh, Lê ức Giang, Nghiên cứu ảnh hưởng số chất tương hợp đến khả giải phóng thuốc lovastatin từ màng tổ hợp alginat/chitosan/lovastatin, Tạp chí Hóa học, T 56, số 3, 389-395 (2018) Nguyen Thuy Chinh, Thach Thi Loc, Le Duc Giang, Nguyen Thi Thu Trang, Tran Thi Mai, Thai Hoang, Effect of polyethylene oxide on properties of chitosan/alginate/lovastatin composites, Vietnam Journal of Science and Technology, Vol 56 (2A), 156-162 (2018) (ACI) Nguyen Thuy Chinh, Thach Thi Loc, Le Duc Giang, Ngo Phuong Thuy, Vu Thi Hien, Thai Hoang, Effect of polycaprolactone on characteristics and drug release of alginate/chitosan/lovastatine composite films, Vietnam Journal of Science and Technology, Vol 56 (4A), 13-21 (2018) (ACI) Thai Hoang, Kavitha Ramadass, Thach Thi Loc, Tran Thi Mai, Le Duc Giang, Vu Viet Thang, Tran Minh Tuan, Nguyen Thuy Chinh, Novel Drug Delivery System Based on Ginsenoside Rb1 Loaded to Chitosan/Alginate Nanocomposite Films, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol 19, 3293-3300 (2019) (ISI) Thai Hoang, Tran Dai Lam, Thach Thi Loc, Le Duc Giang, Tran Do Mai Trang, Vu Quoc Trung, Nguyen Tuan Anh, Nguyen Duy Trinh, Nguyen Thuy Chinh, Effect of Both Lovastatin and Ginsenoside Rb1 on Some Properties and In-Vitro Drug Release of Alginate/Chitosan/Lovastatin/Ginsenoside Rb1 Composite Films, Journal of Polymers and the Environment, Vol 27, 2728-2738 (2019) (ISI) Thach Thi Loc, Nguyen Thuy Chinh, Vu Thi Diu, Le Duc Giang, Ha Van Hang, Thai Hoang, Effect of calcium chloride concentration on characteristics and drug release of alginate/chitosan/ginsenoside 27 Rb1/lovastatin composite particles, Vietnam Journal of Chemisstry, Vol 57 (6E1,2), 347 – 353 (2019) Hoang Thai, Chinh Thuy Nguyen, Loc Thi Thach, Mai Thi Tran, Huynh Duc Mai, Trang Thi Thu Nguyen, Giang Duc Le, Mao Van Can, Lam Dai Tran, Giang Long Bach, Kavitha Ramadass, C I Sathish, Quan Van Le, Characterization of chitosan/alginate/lovastatin nanoparticles and investigation of their toxic effects in vitro and in vivo, Scientific Reports 10(1):909 (2020) (ISI) Thi Loc Thach, Thuy Chinh Nguyen, An Quan Vo, Minh Thanh Do, Quang Tung Nguyen, Anh Nguyen, Long Giang Bach, and Hoang Thai, Assessment of the Role of Ginsenoside RB1 Active Substance in Alginate/Chitosan/Lovastatin Composite Films, International Journal of Polymer Science (2020), ID 5807974, https://doi.org/10.1155/2020/5807974 (ISI) 28 ... tài: ? ?Nghiên cứu chế tạo, xác định đặc trưng, tính chất tổ hợp polyme thiên nhiên alginate/chitosan mang hoạt chất ginsenoside Rb1 thuốc lovastatin? ?? ối tƣợng nghiên cứu ối tượng nghiên cứu đề... AG/CS/LOV /ginsenoside Rb1 với kích thước micromet nanomet - Xác định đặc trưng, tính chất tổ hợp AG/CS mang LOV mang đồng thời LOV ginsenoside Rb1 - Thu thập số liệu định lượng đặc trưng, tính chất tổ. .. ginsenoside Rb1: iới thiệu chung cấu tạo, đặc điểm, tính chất ứng dụng tam thất ginsenoside Rb1 tình hình nghiên cứu tổ hợp polymer mang ginsenoside Rb1 giới Tình hình nghiên cứu vật liệu tổ hợp polymer