Luận văn thạc sĩ tổng hợp biaryl chromene mới bằng phản ứng suzuki

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - ĐỖ HẠNH DŨNG TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - ĐỖ HẠNH DŨNG TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016 Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập, nghiên cứu làm việc phịng thí nghiệm Hóa dược, Bộ mơn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, em hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Mạc Đình Hùng, người trực tiếp giao đề tài tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt q trình thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy phịng thí nghiệm Hóa dược tận tình giúp đỡ tạo điều kiện cho em thời gian làm khóa luận Cuối em xin cảm ơn các bạn phịng thí nghiệm Hóa dược động viên, giúp đỡ em suốt thời gian làm thí nghiệm Hà Nội, tháng 12 năm 2016 Học viên Đỗ Hạnh Dũng Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Hoạt tính sinh học 2H-chromene tự nhiên 1.2 Các dẫn xuất 2H-chromene tổng hợp 1.3 Các đường tổng hợp 2H-chromene 1.4 Tính chất vật lí dẫn xuất 2H-chromene 13 1.5 Tính chất hóa học dẫn xuất 2H-chromene 14 1.6 Ứng dụng 2H-chromene - mục đích nghiên cứu 16 CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM 17 2.1 Các chất phản ứng phương pháp 17 2.2 Con dường tổng hợp chung 17 2.3 Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde dẫn xuất 18 2.4 Tổng hợp β-nitrostyrene dẫn xuất 22 2.5 Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene dẫn xuất 24 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 42 3.1 Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde 42 3.2 Tổng hợp  -nitrostyren dẫn xuất 47 3.3 Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene 49 KẾT LUẬN 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki DANH MỤC HÌNH Hình 1: Pichromene Hình 2: Một dẫn xuất pichromene – DHM25 Hình 3: Cấu trúc DHM25 túi ATP Hình 4: Precocene I II Hình 5: Một vài dẫn xuất tự nhiên chromene Hình 6: Một vài dẫn xuất 2H-chromene với hoạt tính sinh học đặc biệt Hình 7: Các dẫn xuất 2H-chromene tổng hợp Hình 8: X-ray hợp chất 6-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde dẫn xuất Bảng 2: Tổng hợp -nitrostyren dẫn xuất Bảng 3: Khảo sát xúc tác cho phản ứng ngưng tụ Bảng 4: Tỉ lệ hỗn hợp xúc tác cho phản ứng ngưng tụ Bảng 5: Tổng hợp 3-nitro-2,6-dipheny-2H-chromene dẫn xuất Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki DANH MỤC VIẾT TẮT EWG: electron withdrawing group DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide MS: mass spectroscopy NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, ung thư trở thành vấn đề nghiêm trọng nhiều quốc gia gia tăng nhanh chóng số lượng ca nhiễm số người chết bệnh Hiện nay, giới phát nhiều loại ung thư với triệu trứng, cách chẩn đoán phác đồ điều trị khác Đặc biệt, theo tổ chức y tế giới WHO, ung thư vú bệnh ung thư phổ biến phụ nữ toàn giới Năm 2012, ghi nhận gần 1.7 triệu ca (chiếm khoảng 12% tổng số ca ung thư khoảng 25% bệnh ung thư phụ nữ có khoảng 522.000 phụ nữ chết bệnh [1] Căn bệnh ung thư xảy nam nữ, nhiên số lượng nam giới mắc phải Ung thư vú hay bệnh ung thư khác xảy tế bào khả điều khiển phân chia tế bào tự chết theo chương trình Thơng thường trước q trình tự chết tế bào diễn ra, tế bào thường bảo vệ đường tín hiệu PI3K/AKT PTEN protein đóng vai trị việc tắt đường tín hiệu PI3K/AKT tế bào sẵn sàng cho chương trình tự chết Tuy nhiên vài trường hợp, gen PTEN protein bị đột biến, trình tự chết khơng thể diễn Do đó, tế bào tiếp tục lớn lên phân chia không ngừng, cuối tạo nên cục bướu gọi khối u [2] Bởi ảnh hưởng nghiêm trọng ung thư lên sức khỏe người, trở thành nỗi ám ảnh không với người bệnh, với gia đình họ mà cịn với tồn xã hội Chính vậy, việc tìm loại thuốc chống ung thư khơng có hiệu cao, an tồn, mà giá hợp lí thu hút nhiều quan tâm nhà nghiên cứu Từ xa xưa, sản phẩm đến từ tự nhiên nguồn nguyên liệu dồi cho y học, có hợp chất 2H-chromene (cũng biết đến benzopyran), tìm thấy nhiều loại thực vật, tảo số hợp chất tổng hợp dựa khung 2H-chromene có khả ngăn chặn bệnh ung thư, chống viêm, kháng khuẩn, chống HIV [3-5] Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Từ hoạt tính sinh học hợp chất 2H-chromene tự nhiên tổng hợp đưa việc tổng hợp dẫn xuất chromene đầu tư ngiên cứu năm gần Năm 2011, hợp chất gọi pichromene (S141161) (Hình 1) giới thiệu việc chữ trị bệnh ung thư máu [6] Hình 1: Pichromene Hợp chất đưa lực yếu với PI3K với IC50 khoảng 10-50μM [6], nhiên phát triển loại thuốc điều trị ung thư máu Vào năm 2015, khoảng năm sau, từ khung pichromene trên, nhóm nhà khoa học tổng hợp dẫn xuất pichromene (DHM25) (Hình 2) có khả chống lại dòng tế bào ung thư vú, khả ức chế với PI3K ( với IC50 = 0.376 μM) tăng lên khoảng 100 lần so với pichromene (S14161) [7] Hình 2: Một dẫn xuất pichromene – DHM25 Một vài giả thuyết đưa để hiểu rõ tương tác DHM25 túi ATP - mà có tương quan cao di truyền thành viên gia đình PI3K Cấu trúc DHM25 bên túi ATP mơ (Hình 3) [7] Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Hình 3: Cấu trúc DHM25 túi ATP Bên túi ATP, DHM25 tương tác với amino axit P-loop Ileu2237, Trp2239 Val2240 Bên cạnh nhóm NO2, nhóm hút electron mạnh làm tăng tính electronphin cacbon vị trí C4 (cacbon đóng vai trị Michael acceptor) Do carbon dễ dàng tạo liên kết cộng hóa trị với nguyên tử Nitơ lysine vị trí 2187 (Hình 3b) Những giả thuyết phần giải thích DHM25 có khả tương tác cao pichromene (S14161) Vì vậy, nghiên cứu chúng tôi, từ khung DHM25 hợp chất 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene dẫn xuất tổng hợp việc cộng thêm vịng thơm (có nhóm khác nhau) vị trí cacbon số việc sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura đường hiệu cho việc tổng hợp hợp chất đa vịng mong muốn Với hi vọng có thêm nhiều tương tác hợp chất túi ATP liên kết -, liên kết hydro, liên kết halogen tạo thành, nhờ mà hoạt tính sinh học hợp chất cao Với mục đích tìm đường tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene tốt với chi phí phù hợp chúng tơi triển khai đề tài “Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki” Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 13b Phổ 13C NMR 13b Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 13c Phổ 13C NMR 13c Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 13d Phổ 13C NMR 13d Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 14a Phổ 13C NMR 14a Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 14b Phổ 13C NMR 14b Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 14c Phổ 13C NMR 14c Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 14d Phổ 13C NMR 14d Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 15a Phổ 13C NMR 15a Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 15b Phổ 13C NMR 15b Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 15c Phổ 13C NMR 15c Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 15d Phổ 13C NMR 15d Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 16a Phổ 13C NMR 16a Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 16b Phổ 13C NMR 16b Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 16c Phổ 13C NMR 16c Tổng hợp biaryl-chromene phản ứng Suzuki Phổ H NMR 16d Phổ 13C NMR 16d ... học hợp chất cao Với mục đích tìm đường tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H -chromene tốt với chi phí phù hợp triển khai đề tài ? ?Tổng hợp biaryl- chromene phản ứng Suzuki? ?? Tổng hợp biaryl- chromene phản. .. 4) [21] Sơ đồ 4: Tổng hợp 2H -chromene sử dụng xúc tác hữu Tổng hợp biaryl- chromene phản ứng Suzuki Năm 2006, Arvidsson et al báo cáo phản ứng tổng hợp bất đối xứng loại phản ứng ngưng tụ sử dụng... toluene, hiệu suất phản ứng từ 60-80% (sơ đồ 9) Sơ đồ 9: Tổng hợp 2H -chromene băng phản ứng đóng vịng electron hóa 11 Tổng hợp biaryl- chromene phản ứng Suzuki 1.3.5 Tổng hợp 2H -chromene sử dụng