3/2/2018 I THUỐC CHỐNG LAO Nội dung trình bày THUỐC CHỐNG LAO Đại cương THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội Các thuốc chống lao Lao kháng thuốc Nguyên tắc dùng thuốc chống lao Một số phác đồ điều trị lao I ĐẠI CƯƠNG Mục tiêu học tập Sau học xong sinh viên phải: Trình bày đặc điểm tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid Trình bày tình hình lao kháng thuốc Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc chống lao Lịch sử bệnh lao: - Robert Koch (1882) - Giữa kỷ 20 tìm thuốc - 24/3/1992: 100 năm tìm vk lao – “Bệnh lao khơng khơng bị khống chế mà trái lại cịn có nguy bùng nổ trở lại” (WHO) 3/2/2018 I CNG I I CNG Tình trạng nhiễm lao (WHO): - BÖnh Lao khuÈn trùc khuÈn lao (TB, BK) gây nên, - Năm 2013: 1/3 dân số bị nhiễm lao chữa khỏi hoàn toàn (khong 1/10 biu hin bnh) - Tổn thơng lao ổ bà đậu - Lao vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống môi - Nm 2015: VN đứng thứ 12/22 s Châu Phi nước cã tû lƯ m¾c lao cao nhÊt trưêng ưa khÝ, ph¸t triĨn chËm thÕ giíi TP HCM, Cần Thơ cã tû lƯ lao kh¸ng thc cao nhÊt c¶ nưíc Cấu trúc vách vi khuẩn lao XDR - TB = Extreme Drug Resistance Vị trí tác dụng thuốc chống lao Hang lao Tổ chức bã đậu + - Rifampicin + + ++ - Ethambutol + + - - Streptomycin + - - - Pyrazinamid - - ++ - Thuốc Khung vách Màng Vách vi khuẩn lao = Khung vách + Màng Isoniazid Đại thực bào + Tổ chức xơ, vơi hóa - 3/2/2018 THUỐC CHỐNG LAO 2.1 THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG Gåm nhãm + Nhãm I: lµ thuốc + Nhúm II: dựng d phũng thuộc chơng tr×nh Quèc lao kháng thuốc như: gia (DOTS), bao gåm: ethionamid, isoniazid, rifampicin, para-aminosalicylic (PAS), ethambutol, cycloserin, amikacin, pyrazinamid vµ kanamycin, capreomycin, streptomycin thiacetazon, fluoroquinolon Isoniazid Pyrazinamid Rifampicin Streptomycin Ethambutol 10 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) DOTS = Directly Observed Treatment Short Course (Hoá trị ngắn ngày có kiểm soát) * Đặc điểm tỏc dng Là dẫn xuất acid isonicotinic, vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn Thuốc có tác dụng vi khuẩn nhân lên tế bào, kể môi trờng nuôi cấy Là thuốc số điều trị tất thể lao Ung thuốc điều trị lao kiểm tra nhân viờn y t 11 Tác dụng đặc hiệu với VK lao 12 3/2/2018 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Cơ chế tác dụng * Dc ng hc Acid mycolic thành phần quan trọng Thc ăn, thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc cÊu tróc vách cđa trùc khn lao Nồng độ dịch não tuỷ tương đương với nồng độ mỏu INH ức chế desaturase ngăn cản S acetyl hóa isoniazid thơng qua acetyltransferase có tính di kÐo dài chuỗi acid mycolic truyn Ngoài ra: + INH tạo chelat víi + Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ Cu2+ + Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ + øc chÕ c¹nh tranh víi nicotinamid pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa INH → acetyl hydrazin → Gốc tự (Độc với tế bào gan) 13 trùc khuÈn lao 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, H) * Chỉ định: * Cách dùng liều lợng: Điều trị lao: Điều trị phối hợp với thuốc khác: hiệu Thành phần hầu - Ngời gia đình bị lao ngời thờng xuyên tiếp xúc hết giai đoạn phác đồ ) mà có test Mantoux(+) cha điều trị lao tiêm BCG - Phải phối hợp chống lao khác - Ngời có test Mantoux(+) điều trị glucocorticoid thuốc ức chế miễn dịch, điều trị tia xạ - * Chỉ định: - INH thuốc lao bản, độc, + Liều hàng ngày: 5mg/kg/24h, Dự phòng lao: với lao (nhân viên y tế, 14 tối đa 300mg/24h + Liều cách ngày: 15mg/kg/24h Dự phòng: + Ngời lớn: 300mg/24h + Trẻ em: 10mg/kg/24h Ngời bị nhiễm HIV có test Mantoux(+) Uống liên tục 6-12 tháng 15 16 3/2/2018 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) 2.1.1 Isoniazid (INH, Rimifon, H) * Phản ứng có hại: * Chống định: Bất thờng TKTW Suy gan viêm gan nặng Viêm dây thần kinh ngoại vi: uống kèm vitamin B6 15- Dị ứng với INH 50mg/ngày Viêm đa dây thần kinh Viêm gan: vàng da, men gan tăng Độc tăng lên dùng Ngời bị động kinh rifampicin, pyrazinamid DÞ øng Dạng viên phối hợp Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg Thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu 17 18 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Đặc điểm tỏc dng: * Cơ chế tác dụng: - Khỏng sinh phổ rộng - Gắn với chuỗi beta - Đặc trị với bệnh lao phong T¸c dơng víi mét sè vi khn ARN polymerase phơ thuộc ADN khác, dùng độc tính cao - - vi khuẩn nên ngăn cản tạo thành Diệt vi khuẩn tế bào Môi trờng acid tác chuỗi ban đầu trình tổng dụng thuốc mạnh gấp lần hợp ARN - Khụng ức chế ARN - polymerase Cã mµu da cam, dùng rifampicin phân, nớc tiểu, nớc bọt có màu ®á người động vật liều điều trị 19 (DNA-dependent RNA polymerase) 20 3/2/2018 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chỉ định: * Dc ng hc: Điều trị lao thể: Hp thu tốt qua đường tiêu hóa Lµ thc chÝnh, phối hợp thuốc lao khác để diệt thể lao Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc gan §iỊu trÞ vi khuẩn khác: Thuốc có chu kỳ gan - ruột - Phòng viêm màng não H influenzae N meningitidis cho người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh Làm tăng chuyển hóa số thuốc gây cảm ứng - Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng chủng Staphylococcus kể cytocrom - P450: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa β- chủng kháng methicilin đa kháng adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, - Nhiễm Mycobacterium khơng điển hình (M avium) người bệnh digitoxin, prednisolon 21 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) AIDS (phối hợp thuốc khác) 22 2.1.2 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Chống định: * Phản ứng có hại: Mẫn cảm với rifampicin Rối loạn tiêu hoá Viêm gan nặng Trên da: ban, ngứa * Cách dùng liều lợng: Viêm gan: vàng da, men gan tăng - §iỊu trÞ lao: (tăng lên dùng INH) Ngưêi lớn TE 10mg/kg/24h, tối đa 600mg/24h - Cách dùng: + uống vào lúc đói: thờng vào buổi sáng 1h trớc ăn 2h sau ăn + Tiêm tĩnh mạch pha truyền tĩnh mạch 23 Nội tiết: rối loạn kinh nguyÖt 24 3/2/2018 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) * Đặc điểm tỏc dng: Là thuốc kìm lao mạnh kỳ nhân lên, không cã t¸c * Dược động học: Hấp thu tốt qua ng tiờu húa dụng vi khuẩn khác * Cơ chÕ t¸c dơng: Tập trung cao mơ chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt - øc chÕ sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n sù t¹o vách trùc khuÈn lao thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy Sau 24 giờ, nửa lượng thuốc uống vào thải ngồi - Ngoµi ra: qua thận, 15% dạng chuyển húa + Rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua cạnh tranh với polyamin + Tạo chelat với Zn2+, Cu2+ 25 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) 26 2.1.3 Ethambutol (Myambutol, E) * Chỉ định: * Cách dùng liều lợng: - Ngời lớn: uống liều khởi đầu 25mg/kg/24h tháng, sau - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị thể lao - Ng c chỡ giảm xuống 15mg/kg/ngày * Chống định: - TE: 15mg/kg/24h MÉn c¶m víi ethambutol * Ph¶n øng cã hại: Viêm dây thần kinh thị giác Rối loạn tiêu hoá Ngời có thai, cho bú, Viêm dây thần kinh thị giác (nặng) TE < tuổi 27 28 3/2/2018 - 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) * Đặc điểm tỏc dng: * Dc ng hc Là thuốc kìm hÃm vi khuẩn lao, diệt vi khuẩn lao Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá t c đại thực bào thuốc có tác dụng mạnh môi nng ti a mỏu sau 2h tr−êng acid Khuếch tán nhanh vào mô dịch th * Cơ chế tác dụng: Cha rõ, dù cấu trúc gần giống acid nicotinic INH i qua hng rào máu não tốt nên có hiệu điều trị cao lao màng não t/2 thuốc khoảng 10 đến 16 29 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) 30 2.1.4 Pyrazinamid (Tinamide, P) * Cách dùng liều lợng: Uống liều trung bình 20-30mg/24h * Chỉ định: Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao * Phản ứng có hại: Rối loạn tiêu hoá Viêm gan, vàng da gặp 15% Tăng acid uric máu, gây gỳt cấp tháng đầu, sau điều trị thuốc khác * Chống ®Þnh: BƯnh gút Làm giảm tác dụng hạ acid uric probenecid, aspirin, Suy gan nỈng vitamin C Làm tăng tác dụng hạ glucose máu 31 sulfonamid chống đái tháo đường 32 3/2/2018 2.1.5 Streptomycin 2.2 THUỐC CHỐNG LAO KHÁC - Phổ kháng khuẩn rộng, hàng đầu chống trực khuẩn lao, hay - Là thuốc chống lao nhóm II dùng giai đoạn cơng - Ít dùng hơn, dùng thay vi khuẩn lao kháng thuốc - Tan nhiều nước Ít thấm vào tế bào (khơng diệt có phạm vi điều trị hẹp BK ĐTB) Không qua hàng rào máu não - Có nhiều tác dụng khơng mong muốn Chỉ dùng đường tiêm - Các thuốc: - Độc tính: ốc tai – tiền đình, suy thận, giãn Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin, - Do độc tính cao, dùng nhiễm khuẩn: lao, số nhiễm khuẩn tiết niệu, dịch hạch, nhiễm khuẩn huyết nặng liên cầu (phối hợp) amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon, ciprofloxacin, ofloxacin 33 LAO KHÁNG THUỐC 34 LAO KHÁNG THUỐC Lao đa kháng thuốc (MDR-TB) Theo báo cáo kiểm sốt lao tồn cầu năm 2010 WHO: Kháng lại INH Rifampicin số thuốc kháng lao nhóm + Lao đa kháng thuốc mức cao chưa có I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol streptomycin + Tình hình lao siêu kháng thuốc, dạng lao gần Lao kháng thuốc cực mạnh (XDR - TB) kháng lại INH, Rifampicin 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin, không chữa lành + Lao siêu kháng thuốc nguy cho sức khỏe cộng đồng Ethionamid, quinolon, PAS MDR – TB = Multi Drug Resistance trầm trọng nhiễm HIV/AIDS XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance 35 Nguyên nhân chính: sử dụng thuốc không hợp lý 36 3/2/2018 NGUYấN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO Dùng lúc ngày, loại thuốc/24 giờ, phối hợp 4-5 thuốc giai đoạn cơng 2-3 tháng, sau trì Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng Hóa trị ngắn ngày có kiểm sốt trực tiếp (DOTS) Liệu pháp dự phịng INH tháng cho người tiếp xúc với bệnh nhân Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc Thay thuốc trực khuẩn lao kháng thuốc tác dụng không mong muốn Điều trị liên tục, tháng, kéo dài - 12 tháng không mong muốn mà bệnh nhân chấp nhận 37 MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM * Người bệnh chưa chữa lao /từng điều trị lao tháng 2S (E)HRZ/6HE 2S(E)RHZ/4RH * Người bệnh có lao tái phát thất bại điều trị: 38 MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3 Tháng H: Isoniazid Lần tuần Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol 2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3 * Cho tất thể lao trẻ em 2HRZE/4HR 2HRZ/4HR Lưu ý: Trường hợp lao trẻ em thể nặng dùng phối hợp với S 39 40 10 3/2/2018 II THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG Nội dung trình bày Mục tiêu học tập Sau học xong sinh viên phải Đại cương Trình bày đặc điểm tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc Thuốc điều trị phong điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin Nguyên tác dùng thuốc điều trị phong Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc điều trị phong Một số phác đồ điều trị phong 41 ĐẠI CNG 42 2.1 Các thuốc điều trị phong Phong bƯnh nhiƠm khn Mycobacterium leprae g©y Rifampicin NÕu đợc phát sớm điều Clofazimin trị khỏi không để Dapson lại di chứng 43 44 11 3/2/2018 2.1.Clofazimin (Lampren) 2.1 Clofazimin (Lampren) * Đặc điểm tỏc dng * Cách dùng liều lợng: Thuốc kìm khuẩn phong + Liều uống: 50mg/24h 100- Thuốc có tác dụng chống viêm, ngăn 300mg/24h/tuần (mỗi tuần uống chặn phát triển nốt sần bệnh phong lần ngày) Uống tối thiểu năm * Chỉ định: * Phản ứng có hại: Da: màu da, khô da, ban ngứa Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, ỉa chảy, viêm ruột (nặng) Phân, nớc tiểu đổi màu Dị ứng thuốc Chữa thể phong giai đoạn bệnh * Chống định: Có thai Suy gan, suy thËn nỈng 45 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) 46 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Dược ng hc * Đặc điểm Hp thu hon ton qua ống tiêu hóa Lµ thc thc hä sulfamid Chuyển hóa gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành Thuèc có tác dụng kìm khuẩn phong monoacetyl-DDS khụng cú tỏc dng kỡm khun Đợc tìm từ 1940 nhng đến Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn lâu thể, DDS vÉn lµ thuèc quan nhÊt t/2 ~ khoảng 28 ®iỊu trÞ bƯnh phong 47 48 12 3/2/2018 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) 2.2 Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * Cách dùng liều lợng: * Chỉ định: Chữa thể phong giai đoạn bệnh * Chống định: Dị ứng với DDS sulfamid Có thai, cho bú Suy gan Thiếu máu nặng * Phản ứng có hại: + Điều trị: uống100mg/24h Da: phát ban toàn thân + Dự phòng: 50-100mg/24h cho Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, chán ăn ngời gần gũi với bệnh Thiếu máu tan máu nhân phong Hội chứng Sulfon: vàng da, sốt, Thời gian dùng thuốc kéo dài viêm da, hoại tử gan, thiếu máu, năm, chí suốt đời xuất sau dùng DDS 5-6 tuần 49 50 Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong 2.3 Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * Cách dùng liều lợng: Năm 1982 WHO đa ra: - Điều trị phong: Đa hoá trị liệu, thờng dùng thuốc + TE: 150-300mg/lần x lần/tháng x 6-24 tháng Để tránh tàn phế: phối hợp hoá trị liệu + vật lý liệu pháp + + Ngời lớn: 600mg/lần x lần/tháng thể dục liệu pháp - Cách dùng: Uống thuốc liều lợng, phác đồ, thời gian Định kỳ + uống vào lúc đói: thờng vào buổi sáng 1h trớc ăn 2h sau ăn theo dõi tác dụng lâm sàng, xét nghiệm vk, tác dụng không mong muốn + Tiêm tĩnh mạch pha truyền tĩnh mạch 51 Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nhiễm vi khuẩn 52 13 3/2/2018 53 14 ...3/2 /2018 I CNG I I CNG Tình trạng nhiễm lao (WHO): - BÖnh Lao khuÈn trùc khuÈn lao (TB, BK) gây nên, - Năm 2013: 1/3 dân số bị nhiễm lao chữa khỏi hoàn toàn (khong 1/10 biu hin bnh) - Tổn thơng lao. .. streptomycin + Tình hình lao siêu kháng thuốc, dạng lao gần Lao kháng thuốc cực mạnh (XDR - TB) kháng lại INH, Rifampicin v 3/6 thuốc chống lao nhóm 2: kanamycin, không chữa lành + Lao siêu kháng thuốc... Thuốc điều trị phong điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin Nguyên tác dùng thuốc điều trị phong Trình bày nguyên tắc sử dụng thuốc điều trị phong Một số phác đồ điều trị phong 41 I CNG