Đang tải... (xem toàn văn)
Vai trò này của bổ thể trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể, một lần nữa lại minh hoạ cho thấy các vi sinh vật hoặc các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh chống vi sinh vật đã cùng[r]
(1)ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ
Miễn dịch dịch thể kháng thể thực hai nhánh đáp ứng miễn dịch thích ứng có chức trung hồ loại bỏ vi sinh vật ngoại bào độc tố vi sinh vật Miễn dịch dịch thể có vai trò quan trọng miễn dịch qua trung gian tế bào đề kháng chống lại vi sinh vật có vỏ giầu thành phần polysacchraride lipid độc tố có chất polysacchraride lipid Lý tế bào B đáp ứng sản xuất kháng thể đặc hiệu với nhiều loại phân tử khác tế bào T lại nhận diện đáp ứng với kháng nguyên có chất protein Các kháng thể tạo tế bào lympho B tế bào cháu chúng Các tế bào lympho B “trinh nữ” nhận diện kháng ngun khơng chế tiết kháng thể Sự hoạt hố tế bào lympho B dẫn đến biệt hoá chúng thành tế bào thực chế tiết kháng thể Trong chương tìm hiểu diễn biến chế q trình hoạt hố tế bào lympho B, trình sản xuất chức kháng thể nhằm trả lời câu hỏi sau:
· Các tế bào lympho B có kháng thể có vai trị thụ thể bề mặt
được hoạt hoá biệt hoá thành tế bào chế tiết kháng thể?
· Q trình hoạt hố tế bào lympho B điều hoà để tạo
loại kháng thể hiệu lực chống lại loại vi sinh vật khác nhau?
· Các kháng thể thực chức để bảo vệ thể chống vi sinh
vật?
Các pha loại đáp ứng miễn dịch dịch thể
(2)một cách hiệu loại vi sinh vật khác Quá trình gọi chuyển lớp chuỗi nặng (heavy chain class switching) Nếu tiếp xúc lặp lặp lại với kháng nguyên dẫn đến việc tạo kháng thể có lực cao với kháng nguyên Quá trình gọi thục lực (affinity maturation) giúp tạo kháng thể có khả bám trung hoà vi sinh vật độc tố hiệu
(3)Các đáp ứng tạo kháng thể sau lần tiếp xúc với kháng nguyên gọi đáp ứng kỳ đầu Đáp ứng với lần tiếp xúc sau gọi đáp ứng kỳ sau (kỳ hai, kỳ ba …) Các đáp ứng kỳ đầu kỳ sau khác hoàn tồn lượng chất (hình 10.2) Lượng kháng thể tạo sau lần tiếp xúc với kháng nguyên (đáp ứng kỳ đầu) nhỏ lượng kháng thể tạo sau lần tiếp xúc lại (các đáp ứng kỳ sau) với kháng nguyên Đối với kháng ngun có chất protein ngồi tăng số lượng kháng thể tạo cịn có thay đổi chất lượng, có tăng cường chuyển lớp chuỗi nặng thục lực kích thích lặp lặp lại kháng nguyên làm tăng số lượng tế bào lympho T hỗ trợ
Với hiểu biết sơ vậy, sau tìm hiểu chi tiết yếu tố kích thích hoạt hố tế bào lympho B, tế bào lympho B “trinh nữ” biệt hoá để trở thành tế bào plasma chế tiết kháng thể trình chuyển lớp chuỗi nặng thục lực diễn Do hoạt hoá tế bào B “trinh nữ” khởi đầu kiện nhận diện kháng nguyên, bắt đầu việc tìm hiểu xem tế bào lympho B nhận diện đáp ứng với kháng nguyên nào?
Hình 10.2: Đặc điểm đáp ứng tạo kháng thể kỳ đầu kỳ hai Kích thích tế bào lympho B kháng nguyên
(4)ứng miễn dịch bẩm sinh chống vi sinh vật Trong phần tìm hiểu tín hiệu hoạt hố tế bào B ảnh hưởng tín hiệu lên hoạt động chức tế bào
Tín hiệu tạo kháng nguyên tế bào B
Khi kháng nguyên có khả gắn làm cho thụ thể có chất kháng thể màng tế bào B co cụm lại với phát tín hiệu hố sinh dẫn truyền phân tử làm nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu gắn với thụ thể vào bên tế bào B (Hình 10.3) Về q trình hoạt hố tế bào lympho B tương tự trình hoạt hoá tế bào T (xem chương 5) Ở tế bào B việc dẫn truyền tín hiệu thông qua thụ thể kháng thể màng cần phải có hai phân tử thụ thể kéo lại gần (được liên kết chéo với nhau) thông qua cầu nối kháng nguyên Liên kết chéo xẩy hai nhiều phân tử kháng nguyên ngưng tập lại với nhau, phân tử kháng nguyên phân tử có nhiều định kháng nguyên giống bám vào phân tử thụ thể đứng cạnh màng tế bào B Các polysaccharide, lipid kháng nguyên khơng phải protein khác thường có nhiều định kháng nguyên giống phân tử nên chúng có khả lúc gắn vào nhiều thụ thể kháng thể màng tế bào B
Hình 10.3: Dẫn truyền tín hiệu qua thụ thể dành cho kháng nguyên tế bào lympho B
(5)(immunoreceptor tyrosine-based activation motif - gọi tắt motif ITAM) Các motif có cấu trúc định giống tìm thấy tiểu phần làm nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu nhiều loại thụ thể hoạt hoá khác hệ thống miễn dịch (ví dụ CD3 protein z phức hợp thụ thể tế bào T dành cho kháng nguyên; xem chương 5) Khi hai nhiều thụ thể tế bào B cụm lại với gốc tyrosine motif ITAM Iga Igb phosphoryl hoá enzyme kinase có gắn với phức hợp thụ thể tế bào B dành cho kháng nguyên Các phosphotyrosine (tyrosine phosphryl hố) trở thành vị trí tiếp cận cho protein chuyển đổi (adaptor protein) protein tự chúng phosphoryl hố lơi kéo số phân tử làm nhiệm vụ dẫn truyền tín hiệu đến bên cạnh Mặc dù tế bào B người ta chưa biết nhiều thành phần chuỗi dẫn truyền tín hiệu phát từ thụ thể tế bào T, kiện q trình dẫn truyền tín hiệu hai quần thể tế bào lympho tương tự (xem chương 5, hình 5.14) Kết cuối việc dẫn truyền tín hiệu phát từ thụ thể tế bào B hoạt hố yếu tố phiên mã (transcription factor) có tác dụng bật mở gene mà sản phẩm protein chúng mã hố tham gia vào q trình tăng sinh biệt hoá tế bào B Một số protein quan trọng đề cập phần
Vai trị bổ thể hoạt hố tế bào B
(6)thể cung cấp tín hiệu thứ hai để hoạt hố tế bào B, với kháng ngun (đóng vai trị tín hiệu thứ nhất), để khởi động q trình tăng sinh biệt hoá tế bào B Vai trò bổ thể đáp ứng miễn dịch dịch thể, lần lại minh hoạ cho thấy vi sinh vật đáp ứng miễn dịch bẩm sinh chống vi sinh vật với kháng nguyên cung cấp tín hiệu cần thiết để hoạt hoá tế bào lympho Trong miễn dịch dịch thể hoạt hố bổ thể coi yếu tố đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thành phần C3d coi tín hiệu thứ hai cung cấp cho tế bào lympho B, tương tự đồng kích thích tố mà tế bào trình diện kháng nguyên cung cấp cho tế bào lympho T đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
(7)thụ thể dành cho cytokine chất trung gian hoá học tế bào T tiết ra; Hoạt hoá tế bào B làm giảm số lượng thụ thể dành cho chemokine chất tạo nang lympho có tác dụng giữ tế bào lympho B lại nang lympho Kết tế bào B hoạt hố vùng rìa nang lympho để tiến phía tập trung tế bào lympho T
Hình 10.5: Các biến đổi chức sau tế bào lympho B hoạt hố thơng qua thụ thể phân tử kháng thể bề mặt tế bào
Như biết cách tế bào lympho B nhận diện kháng nguyên tiếp nhận tín hiệu khởi động đáp ứng miễn dịch dịch thể Như đề cập, đáp ứng tạo kháng thể chống lại kháng nguyên protein cần phải có tham gia tế bào T hỗ trợ Trong phần tìm hiểu tương tác tế bào T hỗ trợ với tế bào lympho B Chức tế bào T hỗ trợ đáp ứng miễn dịch dịch thể chống lại kháng nguyên protein
(8)Hoạt hoá di chuyển tế bào T hỗ trợ
Các tế bào T hỗ trợ hoạt hoá để biệt hoá thành tế bào thực tương tác với lympho B kích thích kháng ngun vùng rìa nang lympho quan lympho ngoại vi (Hình 10.6) Sau nhận diện kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp trình diện quan lympho, tế bào lympho T hỗ trợ CD4+ kích thích tăng sinh biệt hoá thành tế bào thực chế tiết cytokine Q trình hoạt hố tế bào T trình bầy chương 5, có số điểm quan trọng hoạt hoá ban đầu tế bào T cần có nhận diện kháng ngun yếu tố đồng kích thích Vì hoạt hoá tế bào T diễn tốt kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh vật kháng nguyên protein đưa vào thể với tá chất có tác dụng kích thích biểu lộ đồng kích thích tố tế bào trình diện kháng ngun chun nghiệp Ngồi kháng ngun kích thích tế bào T hỗ trợ CD4+ có nguồn gốc từ vi sinh vật ngoại bào protein xử lý trình diện phân tử MHC lớp II tế bào trình diện kháng nguyên vùng giầu tế bào T quan lympho ngoại vi Tại tế bào TCD4+ nhận diện kháng ngun biệt hố thành tế bào thực có khả tạo cytokine khác Các tiểu quần thể TH1 TH2
(9)Hình 10.6: Tương tác tế bào T hỗ trợ với tế bào B mơ lympho Sự trình diện kháng ngun tế bào lympho B cho tế bào T hỗ trợ Khi kháng nguyên protein gắn vào thụ thể bề mặt tế bào lympho B kháng nguyên bị tế bào lympho B thâu tóm vào bên tế bào thơng qua q trình nhập nội bào (endocytose), sau xử lý chúng bọng chứa bào tương trình diện peptide kháng nguyên phân tử MHC lớp II tế bào T hỗ trợ CD4+ nhận diện (Hình 10.7) Kháng thể màng tế bào B thụ thể có lực cao giúp cho tế bào B gắn đặc hiệu vào kháng nguyên nồng độ kháng nguyên thấp Ngoài kháng nguyên bám vào thụ thể màng tế bào B bị nhập nội bào hiệu chuyển vào bọng endosome bào tương Tại kháng nguyên protein bị xử lý thành peptide gắn vào phân tử MHC lớp II (xem chương 3) Vì tế bào lympho B tế bào trình diện kháng nguyên hiệu kháng nguyên đặc hiệu mà chúng nhận diện Lưu ý tế bào B gắn vào định kháng nguyên có cấu trúc lập thể kháng nguyên protein, nhập kháng nguyên vào tế bào xử lý kháng nguyên trình diện nhiều peptide kháng ngun cho tế bào T nhận diện Vì tế bào B tế bào T nhận diện định kháng nguyên khác kháng nguyên Do tế bào B trình diện kháng nguyên mà chúng có thụ thể đặc hiệu với kháng ngun cịn tế bào T lại nhận diện các peptide kháng nguyên có nguồn gốc từ kháng nguyên mà tế bào B nhận diện nên tương tác tế bào B T bảo đảm tương tác có tính đặc hiệu với kháng nguyên Như trình bầy, tế bào lympho hoạt hố kháng ngun cịn biểu lộ yếu tố đồng kích thích, ví dụ phân tử B7, có tác dụng kích thích tế bào T hỗ trợ nhận diện peptide kháng nguyên mà tế bào B trình diện cho chúng
Hình 10.7: Tế bào B trình diện kháng nguyên cho tế bào T hỗ trợ Các chế tế bào T hỗ trợ hoạt hoá tế bào lympho B
(10)dịch qua trung gian tế bào (xem chương 6) Phân tử phối tử CD40 bề mặt tế bào T hỗ trợ gắn vào phân tử CD40 bề mặt tế bào B Khi hai phân tử kết hợp với phát tín hiệu kích thích tế bào B tăng sinh (nhân rộng clone) đồng thời tổng hợp chế tiết kháng thể Cùng lúc cytokine tế bào T hỗ trợ tạo bám vào thụ thể dành cho cytokine tế bào B kích thích tăng sinh mạnh sản xuất nhiều kháng thể Yêu cầu cần có tương tác phân tử CD40 phối tử để bảo đảm cho có tế bào lympho B T có tiếp xúc trực tiếp với tham gia vào tương tác để tăng sinh Như trình bầy, tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên tế bào có tương tác trực tiếp vào để bảo đảm cho tế bào B tế bào hoạt hoá Các tín hiệu từ tế bào T hỗ trợ cịn kích thích q trình chuyển lớp chuỗi nặng thục lực, hai trình đặc biệt thấy đáp ứng tạo kháng thể chống lại kháng nguyên protein phụ thuộc tế bào T
Hình 10.8: Các chế tế bào T hỗ trợ hoạt hoá tế bào B Chuyển lớp chuỗi nặng
(11)nhất địi hỏi hệ thống miễn dịch phải có khả tạo lớp kháng thể khác chống lại vi sinh vật khác tất tế bào lympho B “trinh nữ” đặc hiệu với vi sinh vật có loại thụ thể bề mặt dành cho kháng nguyên kháng thể IgM IgD Quá trình chuyển lớp chuỗi nặng tạo tính uyển chuyển cho đáp ứng miễn dịch dịch thể Quá trình chuyển lớp chuỗi nặng châm ngịi nhờ tín hiệu phối tử CD40 mang đến việc chuyển thành phân lớp chuỗi nặng lại tuỳ vào cytokine khác định Các tín hiệu phối tử CD40 mang đến với cytokine tác động lên tế bào B hoạt hoá làm chuyển lớp chuỗi nặng số tế bào cháu tế bào ban đầu Nếu thiếu phân tử CD40 phối tử CD40 tế bào B chế tiết kháng thể IgM mà chế tiết kháng thể thuộc lớp khác, chứng tỏ vai trò thiết yếu cặp thụ thể-phối tử Trong hội chứng tăng IgM liên quan tới nhiễm sắc thể X (X-linked hyper-IgM syndrome) có nguyên nhân bất hoạt đột biến gene mã hoá phối tử CD40 gene nằm nhiễm sắc thể X Trong bệnh nồng độ IgM huyết bệnh nhân cao trình chuyển sang sản xuất các lớp kháng thể khác bị khiếm khuyết Bệnh nhân bị suy giảm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chống vi sinh vật nội bào phối tử CD40 có vai trị quan trọng đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tế bào T đảm nhiệm (xem chương 6) Các cytokine có ảnh hưởng lên loại chuỗi nặng (m, g, e, hay a) mà tế bào B tế bào cháu tế bào chuyển hướng sản xuất sang để tạo lớp kháng thể khác
(12)phía gene Cm theo chiều phiên mã gene Ở đầu 5’ gene mã hoá vùng định (ngoại trừ gene Cd) có đoạn nucleotide có trình tự bảo tồn không thay đổi gọi vùng chuyển đổi (switching region) ký hiệu vùng S Khi gene mã hố vùng định phía phiên mã vùng chuyển đổi đầu 3’ gene Cm tái tổ hợp với vùng chuyển đổi đầu 5’ gene mã hoá vùng định bên toàn đoạn ADN lẫn vào bị loại bỏ Enzyme đóng vai trị tượng enzyme deaminase q trình hoạt hố tạo Q trình gọi tái tổ hợp vùng chuyển đổi (switching recombination) Quá trình tái tổ hợp vùng chuyển đổi nối gene VDJ tái xếp từ trước với gene mã hoá vùng định phía Kết tế bào B bắt đầu tạo chuỗi nặng thuộc lớp (lớp chuỗi nặng định gene vùng định phiên mã) tạo lớp kháng thể có tính đặc hiệu với kháng nguyên tính đặc hiệu tế bào B ban đầu (vì tính đặc hiệu xác định tái xếp gen VDJ mà gene lại không thay đổi trình chuyển lớp chuỗi nặng)
Các cytokine tế bào T hỗ trợ tạo định lớp chuỗi nặng tạo cách tác động cho gene mã hoá vùng định phiên mã nhẩy cóc tham gia vào tái tổ hợp vùng chuyển đổi (Hình 10.9) Ví dụ IFN-g cytokine tế bào TH1 kích thích tạo kháng thể có tác dụng
opsonin hố, có khả bám vào thụ thể dành cho Fc bề mặt tế bào làm nhiệm vụ thực bào Các kháng thể có khả opsonin hố có tác dụng thúc đẩy q trình thực bào, bước tế bào làm nhiệm vụ thực bào tiêu diện vi sinh vật IFN-g cịn cytokine có tác dụng hoạt hoá tế bào làm nhiệm vụ thực bào kích thích hoạt tính tiêu diệt vi sinh vật tế bào Như tác động IFN-g lên tế bào B có tác dụng bổ trợ cho tác dụng cytokine lên tế bào làm nhiệm vụ thực bào Rất nhiều vi khuẩn virus kích thích đáp ứng tế bào TH1 đáp ứng tạo
các chế thực tốt nhằm loại bỏ vi sinh vật Ngược lại IL-4 cytokine tế bào TH2 có tác dụng kích thích chuyển lớp chuỗi nặng
sang chuỗi e tạo kháng thể IgE Kháng thể IgE có chức phối hợp với bạch cầu toan tế bào hoạt hoá IL-5 (cũng cytokine tế bào TH2) để loại bỏ giun sán Người ta cho giun sán
là tác nhân tạo đáp ứng tế bào TH2 mạnh Như chất
(13)kháng thể diễn sau để tối ưu hoá đáp ứng nhằm chống lại vi sinh vật Đây ví dụ sinh động cách thức thành phần khác hệ thống miễn dịch điều phối để vận hành nhằm chống lại loại vi sinh vật khác ví dụ minh hoạ vai trị “nhạc trưởng” tế bào T hỗ trợ việc kiểm sốt đáp ứng miễn dịch
Hình 10.9: Chuyển lớp chuỗi nặng kháng thể
Bản chất lớp kháng thể tạo chịu ảnh hưởng vị trí diễn đáp ứng miễn dịch Ví dụ kháng thể IgA lớp kháng thể chủ yếu tạo mô lympho màng nhầy Nguyên nhân mơ màng nhầy có nhiều tế bào B có khả chuyển lớp chuỗi nặng sang sản xuất IgA tế bào T hỗ trợ chế tiết cytokine có tác dụng kích thích chuyển lớp sang sản xuất IgA IgA lớp kháng thể chế tiết cách chủ động qua biểu mơ có màng nhầy tre phủ (xem chương 8) lý mơ lympho màng nhầy vị trí sản xuất IgA
Hình 10.10: Cơ chế chuyển lớp chuỗi nặng kháng thể
Sự thục lực
(14)protein phụ thuộc tế bào T hỗ trợ điều cho thấy vai trò thiết yếu tế bào T hỗ trợ trình Những quan sát đặt hai câu hỏi thú vị tế bào B trải qua trình đột biến gene mã hoá kháng thể nào? cách mà có tế bào B có lực cao (tức tế bào có ích) chọn lựa để tiếp tục phát triển nhân lên?
Hình 10.11: Thuần thực lực đáp ứng tạo kháng thể Quá trình thục lực diễn trung tâm mầm nang lympho kết siêu đột biến thân gene mã hoá kháng thể tế bào B giai đoạn phân chia tế bào, sau chọn lọc tế bào B có lực cao kháng nguyên tế bào có tua nang lympho trình diện thực (Hình 10.12) Một số tế bào cháu tế bào lympho B hoạt hoá vào nang lympho hình thành nên trung tâm mầm Tại trung tâm mầm tế bào lympho B tăng sinh nhanh chóng đạt số lượng gấp đôi số lượng ban đầu sau giờ, ước tính sau tuần tế bào B ban đầu tạo khoảng 5.000 tế bào cháu (Tên gọi “trung tâm mầm” xuất phát từ quan sát hình thái học cho thấy số nang lympho có trung tâm bắt mầu sáng nhuộm, vùng sáng tập trung đơng tế bào phân chia có nhiều tế bào chết) Trong trình tăng sinh gene mã hố kháng thể tế bào B trở nên nhậy cảm với đột biến điểm diễn tác động enzyme deaminase sinh q trình hoạt hố Ước tính tần suất đột biến điểm vào khoảng 1.000 cặp base (base pair) tế bào phân chia Như tần suất đột biến cao khoảng 1.000 lần so với tần suất đột biến hầu hết gene Vì lý mà đột biến gene mã hoá kháng thể gọi siêu đột biến thân (somatic hypermutation) Quá trình đột biến dội tạo nhiều clone tế bào B khác có phân tử kháng thể gắn với lực khác vào kháng nguyên kích thích tạo đáp ứng ban đầu
Hình 10.12: Sự chọn lọc tế bào lympho B có lực cao với kháng nguyên trung tâm mầm
(15)kháng thể chế tiết trước giai đoạn sớm đáp ứng tạo kháng thể bám vào kháng nguyên có mặt chỗ Các phức hợp kháng ngun-kháng thể hình thành hoạt hố bổ thể Các phức hợp tế bào có tua nang trình diện Các tế bào có tua nang tế bào có tua cư trú nang lympho có thụ thể dành cho phần Fc kháng thể sản phẩm phân cắt bổ thể Hai loại thụ thể giúp tế bào có tua nang trình diện phức hợp kháng ngun-kháng thể Vì lẽ tế bào B trải qua q trình siêu đột biến thân có hội gắn vào kháng nguyên bề mặt tế bào có tua nang lympho chúng thoát chế chết tế bào theo chương trình Trong trình đáp ứng miễn dịch phát triển gây miễn dịch nhắc lại số lượng kháng thể tạo tăng lên làm cho số lượng kháng nguyên có mặt bị giảm xuống Các tế bào B muốn chọn lựa để sống sót phải có khả bám vào kháng nguyên với nồng độ ngày thấp tế bào phải tế bào có thụ thể có lực ngày cao Các tế bào B tuyển chọn rời trung tâm mầm chế tiết kháng thể, kết làm tăng lực kháng thể tạo theo thời gian đáp ứng miễn dịch phát triển
(16)định tức kháng nguyên (vi sinh vật độc tố) tái xâm nhập thể Quá trình chuyển lớp chuỗi nặng bắt đầu bên ngồi nang lympho Q trình thục lực, q trình chuyển lớp chuỗi nặng, diễn trung tâm mầm hình thành bên nang lympho Tất kiện thấy vịng tuần sau tiếp xúc với kháng nguyên Có số tế bào B hoạt hoá, thường tế bào cháu tế bào B kinh qua q trình chuyển lớp chuỗi nặng, lại khơng biệt hoá thành tế bào chế tiết kháng thể mà trở thành tế bào mang trí nhớ miễn dịch Các tế bào B mang trí nhớ miễn dịch khơng chế tiết kháng thể chúng lưu hành máu tồn hàng tháng hàng năm kể khơng cịn kháng ngun thể nữa, kháng nguyên tái xuất chúng nhanh chóng đáp ứng với kháng nguyên
Các đáp ứng tạo kháng thể chống lại kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T
(17)nguyên protein thường có tự nhiên lại thường kháng nguyên đa giá tự thân chúng tạo đáp ứng đầy đủ tế bào B mà cần phải có hỗ trợ tế bào T để kích thích tạo kháng thể
Hình 10.14: Đặc điểm đáp ứng tạo kháng thể chống lại kháng nguyên phụ thuộc không phụ thuộc tế bào T