Xây dựng mô hình điều chế micropshere ethyl cellulose chứa metformin hydroclorid phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - Phan Thị Kim Phụng XÂY DỰNG MƠ HÌNH ĐIỀU CHẾ MICROPSHERE ETHYL CELLULOSE CHỨA METFORMIN HYDROCLORID PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Ngành: Cơng Nghệ Dược Phẩm & Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LÊ MINH QUÂN Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Phan Thị Kim Phụng Luận văn Thạc sĩ - Khóa: 2018 - 2020 Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 XÂY DỰNG MƠ HÌNH ĐIỀU CHẾ MICROPSHERE ETHYL CELLULOSE CHỨA METFORMIN HYDROCLORID PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Phan Thị Kim Phụng Người hướng dẫn: TS Lê Minh Quân Đặt vấn đề Trong thời gian gần đây, microsphere nhận nhiều quan tâm nghiên cứu kích thước hàng micron khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất Một số nghiên cứu sử dụng ethyl cellulose điều chế microsphere, nhiên chưa đề cập đến ảnh hưởng đồng thời yếu tố đến tính chất microsphere tạo thành Do đó, đề tài “Xây dựng mơ hình điều chế micropshere ethyl cellulose chứa metformin hydroclorid phóng thích kéo dài” thực nhằm kiểm sốt yếu tố cơng thức quy trình điều chế ảnh hưởng đến tính chất microsphere tạo thành, qua đó, điều chế microsphere có kích thước tỉ lệ tải khác định trước Đối tượng phương pháp nghiên cứu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng metformin hydroclorid microsphere dịch thử hòa tan phương pháp quang phổ hấp thụ UV Xác định yếu tố cơng thức quy trình điều chế ảnh hưởng đến tính chất tỉ lệ tải, kích thước độ cầu microsphere điều chế phương pháp tách loại dung môi sử dụng polyme ethyl cellulose Từ nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức quy trình nhằm điều chế microsphere có tính chất tỉ lệ tải kích thước khác Đánh giá khả giải phóng hoạt chất microsphere tạo thành Kết Quy trình định lượng metformin hydroclorid microsphere dịch thử hòa tan phương pháp quang phổ hấp thụ UV thẩm định Các thông số tỉ lệ dược chất/polyme, tốc độ thời gian khuấy giai đoạn nhũ hóa ảnh hưởng mạnh đến tỉ lệ tải kích thước theo xu hướng biến thiên phức tạp Xác định xu hướng ảnh hưởng yếu tố, mơ hình tối ưu hóa thiết kế điều chế thành cơng microsphere có tỉ lệ tải kích thước khác Kết thử hịa tan cho thấy hệ microsphere có khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất kéo dài Kết luận Đề tài xác định xu hướng ảnh hưởng yếu tố đến tính chất microsphere ethyl cellulose Từ đó, xây dựng mơ hình thơng số ảnh hưởng nhằm điều chế microsphere có tỉ lệ tải kích thước khác Xác định ảnh hưởng tỉ lệ tải kích thước đến khả phóng thích hoạt chất Master’s thesis - Academic course: 2018 - 2020 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Speciality code: 8720202 FORMULATION MODEL FOR THE PREPARATION OF METFORMIN HYDROCHLORIDE LOADED ETHYL CELLULOSE EXTENDED RELEASE MICROPSHERES Phan Thi Kim Phung Supervisor: Minh Quan Le, Ph.D Introduction Microsphere has been an area of research interest due to its microns size and sustained drug release characteristic However, there have been few studies on ethyl cellulose as polymeric material through microsphere preparation while the formulation and preparation process-related factors affecting microsphere properties are not fully evaluated Thus, the study of "Formulation model for the preparation of metformin hydrochloride loaded ethyl cellulose extended release micropsheres" was conducted to evaluate the effect of the formulation factors and process parameters on microsphere properties in order to prepare microspheres with different loading capacity and particle size Materials and methods Ethyl cellulose microspheres was prepared by solvent evaporation method Formulation factors and process parameters on microspheres properties including drug loading, particle size were evaluated Microspheres formulation was optimized using response surface methodology in order to prepare microspheres with different loading capacity and particle size In vitro drug release from resultant microspheres were carried out using USP apparatus The content of metformin hydrochloride in microspheres and in dissolution solution was determined by ultraviolet spectrophotometric method Results The drug loading capacity and size distribution of microspheres were influenced significantly by formulation factors (polymer type, drug-to-polymer ratio) and process parameters (emulsification time, stirring speed) The optimized formulation resulted in microspheres with different loading capacity and particle distribution In vitro dissolution studies revealed drug release from microspheres within 24 hours The analytical method of metformin hydrochloride determination using ultraviolet spectrophotometry in microsphere and dissolution test sample solution was developed and validated Conclusion The study successfully identified the factors influencing on ethyl cellulose microspheres properties and applied response surface methodology to optimize formulation to prepare the microsphere plot with the expected properties The study determined the impact of the drug loading and mean size of microspheres on drug release MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 MICROSPHERE 1.2 METFORMIN HYDROCLORID 14 1.3 CÁC MƠ HÌNH ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT .17 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ MICROSPHERE ETHYL CELLULOSE 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22 2.2 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN HCL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ UV 24 2.3 XÁC ĐỊNH ẢNH HƯỞNG CỦA THÀNH PHẦN CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ĐẾN TÍNH CHẤT MICROSPHERE 29 2.4 ĐIỀU CHẾ MICROSPHERE CĨ ĐẶC TÍNH ĐỊNH TRƯỚC 35 2.5 ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ TẢI VÀ KÍCH THƯỚC ĐẾN KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH METFORMIN HCL TỪ MICROSPHERE 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN HCL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ HẤP THỤ UV 39 3.2 KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH ẢNH HƯỞNG CỦA THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ĐẾN TÍNH CHẤT MICROSPHERE 46 3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ MICROSPHERE CĨ ĐẶC TÍNH ĐỊNH TRƯỚC 56 i 3.4 KẾT QUẢ ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ TẢI VÀ KÍCH THƯỚC ĐẾN KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH METFORMIN HCL TỪ MICROSPHERE .63 CHƯƠNG BÀN LUẬN 71 4.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH 71 4.2 ẢNH HƯỞNG CỦA THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ ĐẾN TÍNH CHẤT MICROSPHERE 72 4.3 ĐIỀU CHẾ MICROSPHERE CĨ ĐẶC TÍNH ĐỊNH TRƯỚC 74 4.4 ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ TẢI VÀ KÍCH THƯỚC ĐẾN KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH METFORMIN HCL TỪ MICROSPHERE 77 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 80 5.1 KẾT LUẬN 80 5.2 ĐỀ NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO .82 PHỤ LỤC PL.1 i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết vắt Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng Việt BCS Hệ thống phân loại sinh dược học Biopharmaceutics classification system BJH Barrett - Joyner - Halenda BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh D/D Dầu/Dầu D/N Dầu/Nước DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose GPHC HPLC Ethyl cellulose Giải phóng hoạt chất High - Performance Liquid Sắc kí lỏng hiệu cao Chromatography Khối lượng/khối lượng kl/kl HCl Hydrochloride Hydroclorid N/D Nước/Dầu N/D/D Nước/Dầu/Dầu N/D/N Nước/Dầu/Nước PTKD Phóng thích kéo dài PVA polyvinyl alcohol R/D/N polyvinyl alcol Rắn/Dầu/Nước RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét USP United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại v/v Volume/volume Thể tích/thể tích Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 76 với tốc độ nhanh bao bọc hoạt chất thấy thay đổi kéo dài thời gian nhũ hóa Sự biến thiên tỉ lệ tải theo tỉ lệ hoạt chất/polyme tốc độ khuấy phù hợp với nghiên cứu công bố trước [16], [28], [44] Đối với kích thước Sự biến thiên kích thước theo tỉ lệ hoạt chất/polyme diễn theo chế tương tự tỉ lệ tải Theo đó, kích thước tỉ lệ thuận với tỉ lệ hoạt chất/polyme Chưa có nhiều nghiên cứu thời gian khuấy giai đoạn nhũ hóa Trong nghiên cứu này, ảnh hưởng thời gian nhũ hóa phức tạp Cụ thể, tốc độ nhũ hóa thấp, kích thước microsphere biến thiên đồng biến với thời gian nhũ hóa khoảng từ phút đến phút Tuy nhiên, kéo dài thời gian nhũ hóa phút, kích thước tiểu phân giảm tỉ lệ nghịch với thời gian nhũ hóa Nhưng tăng tốc độ nhũ hóa, thời gian nhũ hóa khơng cịn ảnh hưởng đến kích thước microsphere Ngun nhân lí giải tăng tốc độ nhũ hóa thúc đẩy hóa rắn polyme Vì thế, kéo dài thời gian nhũ hóa khơng làm giảm kích thước microsphere Sự biến thiên kích thước theo thơng số điều chế củng cố thêm nghiên cứu công bố [12], [28] Đối với độ cầu Các nghiên cứu công bố không đề cập đến ảnh hưởng yếu tố đến độ cầu tiểu phân Các microsphere thu có dạng hình cầu Ở tốc độ nhũ hóa thấp trung bình điều chế microsphere có độ cầu cao Tuy nhiên, tốc độ nhũ hóa thấp (1000 vịng/phút), tăng tỉ lệ hoạt chất/polyme độ cầu microsphere giảm Điều giải thích lực khuấy vừa phải, giọt dầu phân cắt lực khuấy hóa rắn từ từ tạo microsphere có độ cầu cao Nếu tăng tỉ lệ hoạt chất/polyme, độ nhớt pha dầu tăng làm hóa rắn diễn nhanh dẫn đến giảm độ cầu Ở tốc độ đồng hóa cao (1800 - 2000 vòng/phút), độ cầu microsphere tạo thành không thay đổi mức thấp Nguyên nhân phân cắt hóa rắn nhanh polyme Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 77 Tóm lại, yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ tải theo quy luật bậc hai, ảnh hưởng đến kích thước theo hàm lũy thừa độ cầu theo hàm mũ Các mơ hình ảnh hưởng sở để thiết lập điều kiện nhằm điều chế microsphere có đặc tính định trước Điều chế microsphere có tỉ lệ tải kích thước khác Kết phân tích cho thấy EC 45 cps thể rõ xu hướng ảnh hưởng biến độc lập đến tính chất microsphere Đồng thời, điều chế microsphere có tỉ lệ tải độ cầu cao Điều phù hợp với số kết nghiên cứu Chao Pi cộng [7] Với mục đích điều chế microsphere tác dụng kéo dài, đề tài chọn EC 45 cps để điều chế microsphere với tỉ lệ tải kích thước mức khác Từ mơ hình ảnh hưởng yếu tố đến tính chất microsphere, điều kiện thiết lập để điều chế microsphere có tỉ lệ tải kích thước khác Các thí nghiệm thực theo đề xuất thu microsphere có tính chất tương đồng với dự đoán phần mềm Như vậy, mơ hình ảnh hưởng có ý nghĩa việc điều chế microsphere theo ý đồ thông qua thay đổi yếu tố cơng thức, quy trình điều chế 4.4 ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ TẢI VÀ KÍCH THƯỚC ĐẾN KHẢ NĂNG PHĨNG THÍCH METFORMIN HCL TỪ MICROSPHERE Mục tiêu sau đề tài điều chế microsphere có khả kiểm sốt kéo dài GPHC, đặc biệt hoạt chất dễ tan nước metformin HCl Kết thử nghiệm độ hịa tan tất cơng thức có tác dụng giải phóng hoạt chất kéo dài Đặc tính tỉ lệ tải kích thước có ảnh hưởng đến động học phóng thích hoạt chất Ảnh hưởng tỉ lệ tải Tốc độ phóng thích hoạt chất tăng tỉ lệ với tỉ lệ tải, điều phù hợp với nghiên cứu M Jelvehgari cộng [23] Sự phóng thích ạt hoạt chất thời điểm đầu diện hoạt chất bề mặt microsphere Metformin HCl có độ tan cao (300 mg/mL), hòa tan dễ dàng xảy tạo kênh khuếch tán Microsphere tạo thành có cấu trúc xốp, giải phóng hoạt chất nhiều tiếp tục tạo nhiều kênh giải phóng hoạt chất, tốc độ giải phóng nhanh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 78 Với microsphere có tỉ lệ tải trung bình cao, phóng thích hoạt chất lớp bề mặt diễn giai đoạn đầu Sự giải phóng hoạt chất bắt đầu tiến tới giai đoạn bình nguyên từ thời điểm trở sau Điều lí giải metformin HCl tập trung nhiều lớp phía ngồi phóng thích trước Đối với microsphere có tỉ lệ tải thấp, phân bố hoạt chất đồng hơn, biểu thơng qua đồ thị giải phóng hoạt chất liên tục tăng qua thời điểm Kiểm định tính tương thích với mơ hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixson - Crowell Korsmeyer - Peppas dựa thuật toán GOF (goodness of fit) cho thấy tương thích cơng thức CT02, CT03, CT04 với mơ hình Korsmeyer - Peppas với n nhỏ 0,45 chứng tỏ chế khuếch tán chiếm vai trị chủ đạo phóng thích microsphere có tỉ lệ tải thuốc cao Cơ chế phóng thích cơng thức phù hợp với nghiên cứu công bố [7], [23] Riêng công thức CT01, phóng thích hoạt chất diễn theo chế hỗn hợp không tuân theo định luật Fick Trong đó, khuếch tán hoạt chất từ khung EC bào mòn khung (do tượng dãn duỗi chuỗi polyme) đồng thời tác động có ý nghĩa lên động học q trình giải phóng metformin HCl từ microsphere Trong đó, chế chủ yếu định tốc độ mức độ phóng thích hoạt chất chế bào mòn Sự dãn duỗi chuỗi polyme chứng minh chế hấp thụ/thấm hút nước EC Tuy không tan nước nhờ phân cực nhóm ethoxy nhóm hydroxyl tự nên EC có khả tạo liên kết hydro với nước, làm cho phân tử polyme dãn duỗi dần (relaxation) Do đó, phóng thích hoạt chất chế bào mịn xảy Trong thời điểm đầu, có giải phóng hoạt chất theo chế khuếch tán diện hoạt chất lớp ngồi Ảnh hưởng kích thước Theo nghiên cứu công bố, microsphere với cấu trúc đặc, kích thước nhỏ GPHC nhanh diện tích bề mặt lớn [17], [26] Đối với microsphere có cấu trúc xốp, tốc độ GPHC tỉ lệ thuận với kích thước [6], [34] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 79 Trong nghiên cứu này, tốc độ phóng thích hoạt chất tăng tỉ lệ với kích thước tiểu phân, điều phù hợp với kết nghiên cứu công bố M Jelvehgari cộng (2010) [23] Kết luận đề tài phù hợp với xu hướng phóng thích microsphere xốp Từ hình ảnh SEM quan sát cấu trúc microsphere tạo thành có dạng xốp với nhiều lỗ xốp bề mặt tạo điều kiện cho thấm dung mơi vào microsphere Cơ chế tác động giải thích microsphere kích thước lớn, độ xốp cao tạo nhiều kênh khuếch tán mơi trường thử Vì thế, metformin HCl - hoạt chất có độ tan tốt nước (300 mg/mL) - dễ dàng khuếch tán ngồi, tăng tốc độ phóng thích hoạt chất Điều củng cố thêm kiểm định tính tương thích với mơ hình động học Cụ thể, kiểm định tính tương thích với mơ hình động học bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixson - Crowell Korsmeyer - Peppas cho thấy tương thích cơng thức với mơ hình Korsmeyer - Peppas phóng thích hoạt chất diễn chủ yếu theo chế khuếch tán microsphere tạo thành có cấu trúc xốp Cơ chế phóng thích cơng thức phù hợp với nghiên cứu công bố [7], [23] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 80 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Các tính chất microsphere tỉ lệ tải, kích thước, độ cầu microsphere điều chế phương pháp tách loại dung mơi chịu ảnh hưởng yếu tố cơng thức, quy trình Nghiên cứu tiến hành sàng lọc xác định yếu tố có khả tác động đến đặc tính microsphere tạo thành, đồng thời xác định mức độ ảnh hưởng yếu tố đến tỉ lệ tải, kích thước, độ cầu microsphere điều chế phương pháp tách loại dung mơi Từ xây dựng mơ hình ảnh hưởng để điều chế microsphere có tính chất mong muốn Bên cạnh đó, ảnh hưởng tỉ lệ tải kích thước đến khả giải phóng metformin HCl từ microsphere khảo sát Qua trình thực đề tài hoàn thành mục tiêu đề Thẩm định quy trình phân tích Quy trình định lượng metformin HCl microsphere Đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lượng metformin HCl microsphere phương pháp quang phổ hấp thụ UV đạt độ đặc hiệu (bước sóng hấp thụ cực đại mẫu thử chuẩn bước sóng 236 nm), tuyến tính khoảng 0,5 µg/mL - 10 µg/mL với R2 = 0,9998, độ xác với RSD = 0,99% độ đạt 99,6% - 101,6% Quy trình định lượng metformin HCl dịch thử hòa tan Đề tài xây dựng thẩm định quy trình thử hòa tan metformin HCl microsphere phương pháp quang phổ hấp thụ UV đạt độ đặc hiệu (bước sóng hấp thụ cực đại mẫu thử chuẩn bước sóng 232 nm), tuyến tính khoảng 0,5 µg/mL - 10 µg/mL với R2 = 0,9999, độ xác với RSD = 2,67% độ đạt 98,6% - 100,0% Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần công thức quy trình điều chế đến tính chất microsphere Đề tài xác định thông số ảnh hưởng đến tính chất microsphere gồm phương thức phối hợp hoạt chất (X1), loại polyme (X2), tỉ lệ hoạt chất/polyme (X5), tốc độ phân tán/nhũ hóa hoạt chất vào pha dầu (X10), thời gian khuấy giai đoạn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 81 nhũ hóa (X11), tốc độ khuấy giai đoạn nhũ hóa (X12) Trong đó, yếu tố X2, X5, X11, X12 chọn lựa tiếp tục nghiên cứu thiết kế tối ưu hóa quy trình điều chế Điều chế microsphere có đặc tính định trước Đề tài xây dựng mơ hình ảnh hưởng từ điều chế microsphere với tỉ lệ tải kích thước khác Cụ thể, điều chế microsphere có kích thước khoảng 200 µm với tỉ lệ tải 1,37%; 3,16%; 6,03% 9,20% microsphere có kích thước khoảng 100 µm, 200 µm 400 µm với tỉ lệ tải hoạt chất tương đương Xác định ảnh hưởng tỉ lệ tải kích thước đến khả phóng thích metformin HCl từ microsphere Tỉ lệ tải kích thước ảnh hưởng đến động học phóng thích hoạt chất Cụ thể, hoạt chất giải phóng nhanh tăng tỉ lệ tải hoạt chất kích thước Thời điểm 20 giờ, tất công thức giải phóng hoạt chất từ 55% - 99% Động học phóng thích hoạt chất microsphere đa số tương thích với mơ hình Korsmeyer Peppas phóng thích hoạt chất diễn chủ yếu theo chế khuếch tán microsphere tạo thành có cấu trúc xốp Như vậy, microsphere EC phù hợp với mục đích kéo dài tác dụng thuốc, giảm liều điều trị cho bệnh nhân 5.2 ĐỀ NGHỊ Do thời gian điều kiện có hạn nên đề tài thực nghiên cứu Để đề tài hoàn chỉnh, xin đề nghị: - Thực nâng cấp cỡ lô lên lít - Thử sơ độ ổn định microsphere Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt [1] [2] Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam lần xuất thứ năm, tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 622-623 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y Học, Hồ Chí Minh, pp 87 Tài liệu tiếng Anh [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] Amolkumar B Lokhande, Munmaya Mishra, Ravindra D Kulkarni, Jitendra B Naik (2013), "Influence of different viscosity grade ethylcellulose polymers on encapsulation and in vitro release study of drug loaded nanoparticles", Journal of Pharmacy Research (5), pp 414-420 Asha Patel, Subhabrata Ray, Ram Sharnagat Thakur (2006), "Invitro evaluation and optimization of controlled release floating drug delivery system of metformin hydrochloride", DARU Journal of Pharmaceutical Sciences 14 (2), pp 57-64 Bojan Čalija (2017), Microsized and Nanosized Carriers for Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: Formulation Challenges and Potential Benefits, Academic Press, pp 31-67 Ceyda T Şengel, Canan Hascicek, Nurşİn Gönül (2006), "Development and in-vitro evaluation of modified release tablets including ethylcellulose microspheres loaded with diltiazem hydrochloride", Journal of microencapsulation 23 (2), pp 135-152 Chao Pi, Jiyuan Yuan, Hao Liu, Ying Zuo, Ting Feng et al (2018), "In vitro and in vivo evaluation of curcumin loaded hollow microspheres prepared with ethyl cellulose and citric acid", International journal of biological macromolecules 115, pp 1046-1054 Convention U S P (2020), "United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 43‐NF 38): Monographs Metformin Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Extended-Realease Tablets", pp CD-ROMs Eiichi Toorisaka, Kikumi Watanabe, Makoto Hirata (2018), "Development of Fine Poly (D, L-Lactic-Co-Glycolic Acid) Particles for Hydrophilic Drug Using a Solid-in-Oil-in-Water Emulsion", Journal of Encapsulation and Adsorption Sciences (02), pp 58 European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (2019), British Pharmacopoeia (BP): Monographs Metformin Hydrochloride and Metformin Hydrochloride Extended-Realease Tablets Gazala Mohamed Ben-Hander, Ahmad Makahleh, Bahruddin Saad, Muhammad Idiris Saleh, Kek Wan Cheng (2015), "Sequential hollow-fiber liquid phase microextraction for the determination of rosiglitazone and metformin hydrochloride (anti-diabetic drugs) in biological fluids", Talanta 131, pp 590-596 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Gokul Khairnar, Jitendra Naik, Vinod Mokale (2017), "A statistical study on the development of micro particulate sustained drug delivery system for Losartan potassium by 32 factorial design approach", Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University 55 (1), pp 19-29 Hina Raza, Sadaf Javeria, Zermina Rashid (2020), "Sustained released Metformin microparticles for better management of type II diabetes mellitus: in-vitro studies", Materials Research Express (1), pp 015343 James Regun Karmoker, Ikramul Hasan, Nusrat Ahmed, Mohammad Saifuddin, Md Selim Reza (2019), "Development and Optimization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive Microspheres by Box–Behnken Design", Dhaka University Journal of Pharmaceutical Sciences 18 (1), pp 1-12 Janitha M Unagolla, Ambalangodage C Jayasuriya (2018), "Drug transport mechanisms and in vitro release kinetics of vancomycin encapsulated chitosan-alginate polyelectrolyte microparticles as a controlled drug delivery system", European journal of pharmaceutical sciences 114, pp 199-209 Jyotsana R Madan, Vinod Kadam, Sudarshan Bandavane, Kamal Dua (2013), "Formulation and evaluation of microspheres containing ropinirole hydrochloride using biodegradable polymers", Asian journal of pharmaceutics, pp 184-188 K Rama, Prakash Senapati, MK Das (2005), "Formulation and in vitro evaluation of ethyl cellulose microspheres containing zidovudine", Journal of microencapsulation 22 (8), pp 863-876 K Miladi, D Ibraheem, M Iqbal, S Sfar, H Fessi et al (2014), "Particles from preformed polymers as carriers for drug delivery", Excli journal 13, pp 28 Katarzyna Wasilewska, Katarzyna Winnicka J M (2019), "Ethylcellulose–A Pharmaceutical Excipient with Multidirectional Application in Drug Dosage Forms Development", Materials 12 (20), pp 3386 Katarzyna Wasilewska, Marta Szekalska, Patrycja Ciosek-Skibinska, Joanna Lenik, Anna Basa et al (2019), "Ethylcellulose in Organic Solution or Aqueous Dispersion Form in Designing Taste-Masked Microparticles by the Spray Drying Technique with a Model Bitter Drug: Rupatadine Fumarate", Polymers 11 (3), pp 522 Komal Goswami, Gaurav Khurana, R.K Marwaha, M Gupta (2014), "Development and evaluation of extended release ethylcellulose based matrix tablet of diclofenac sodium", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (6), pp 296-301 Kyekyoon Kevin Kim, Daniel W Pack (2006), "Microspheres for drug delivery", BioMEMS and biomedical nanotechnology, Springer, pp 19-50 M Jelvehgari, A Nokhodchi, M Rezapour, H Valizadeh (2010), "Effect of formulation and processing variables on the characteristics of tolmetin microspheres prepared by double emulsion solvent diffusion method", Indian journal of pharmaceutical sciences 72 (1), pp 72-78 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] Manoj Kumar Das, Abdul Baquee Ahmed, Dipankar Saha (2019), "Microsphere a drug delivery system-a review", International Journal of Current Pharmaceutical Research 11 (4), pp 34-41 Meltem Cetin, Selma Sahin (2016), "Microparticulate and nanoparticulate drug delivery systems for metformin hydrochloride", Drug delivery 23 (8), pp 2796-2805 Meryem Mouffok, Abderrezzak Mesli, Ilham Abdelmalek, Etienne Gontier (2016), "Effect of the formulation parameters on the encapsulation efficiency and release behavior of p-aminobenzoic acid-loaded ethylcellulose microspheres", Journal of the Serbian Chemical Society 81 (10), pp 11831198 Milena Lengyel, Nikolett Kállai-Szabó, Vince Antal, András József Laki, István Antal (2019), "Microparticles, microspheres, and microcapsules for advanced drug delivery", Scientia Pharmaceutica 87 (3), pp 20 Minh-Quan Le, Fabien Violet, Cedric Paniagua, Xavier Garric, VenierJulienne Marie-Claire (2018), "Penta-block copolymer microspheres: Impact of polymer characteristics and process parameters on protein release", International journal of pharmaceutics 535 (1-2), pp 428-437 Mufassir Mushtaque M, Maria Saifee, MH Dehghan, Zahid Zaheer, Sarfraz Khan et al (2014), "Effects of solvents: preparation and characterization of sustained release intranasal microspheres of rizatriptan benzoate", J Innov Pharm Biol Sci (1), pp 68-79 Muhaimin, Roland Bodmeier (2017), "Effect of solvent type on preparation of ethyl cellulose microparticles by solvent evaporation method with double emulsion system using focused beam reflectance measurement", Polymer International 66 (11), pp 1448-1455 Munmaya Mishra (2015), Handbook of encapsulation and controlled release, CRC press, pp 1076-1108 N Yadava, D.D Mohiteb, K.R Pawarb, U.R Pawarb, S.B Bhiseb et al (2011), "Synthesis and characterization of sustained release atenolol microspheres by solvent evaporation technique", Pharmaceutical Science and Technology (2), pp 559-562 Nagiat T Hwisa, Prakash Katakam, Babu Rao Chandu, Shanta Kumari Adiki (2013), "Solvent evaporation techniques as promising advancement in microencapsulation", Biolological Medicinal Chemistry (1), pp 8-22 Pao-Chu Wu, Yaw-BinHuang, Jui-I Chang, Ming-Jun Tsai, Yi-Hung Tsai (2003), "Preparation and evaluation of sustained release microspheres of potassium chloride prepared with ethylcellulose", International journal of pharmaceutics 260 (1), pp 115-121 Paul J Sheskey, Water G Cook, Collin G Cable (2017), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press, UK, pp 370-374 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] Paulo Costa, Jose Manuel Sousa Lobo (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences 13 (2), pp 123-133 Philip L Ritger, Nikolaos Peppas (1987), "A simple equation for description of solute release I Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs", Journal of Controlled Release (1), pp 23-36 Prakash N Kendre, Pravin D Chaudhari (2012), "Formulation and Evaluation of Telmisartan Microspheres by Solvent Evaporation Technique", Indo American Journal of Pharmaceutical Research (5), pp 651-657 Shweta Saini, Sandeep Kumar, Manjusha Choudhary, Nitesh, Vikaas Budhwar (2018), "Microspheres as controlled drug delivery system: An updated review", International journal of pharmaceutical sciences and reseach (5), pp 1760-1768 Sihem Bouriche, María José Cózar-Bernal, Farouk Rezgui, Antonio María Rabasco Álvarez, María Luisa González-Rodríguez (2019), "Optimization of preparation method by W/O/W emulsion for entrapping metformin hydrochloride into poly (lactic acid) microparticles using Box-Behnken design", Journal of Drug Delivery Science Technology 51, pp 419-429 Sujata D Bansode, Veena S Kasture, Sarita S Pawar, Sanjay B Kasture (2012), "Formulation and evaluation of telmisartan microspheres by emulsion solvent evaporation technique", Journal of applied pharmaceutical science (10), pp 113-116 V.P Patil, S.S Angadi, S.H Kale, S.D Shelke, S.T Kawade et al (2015), "Stability indicating uv spectroscopic method for the estimation of metformin hydrochloride in bulk and tablets", International Journal of Life Sciences and Review (IJLSR) (1), pp 27-33 Yoon Yeo, Kinam Park (2004), "Control of encapsulation efficiency and initial burst in polymeric microparticle systems", Archives of pharmacal research 27 (1), pp 1-12 Sanjay Dey, Soumen Pramanik, Ananya Malgope (2011), "Formulation and optimization of sustained release stavudine microspheres using response surface methodology", International Scholarly Research Notices, pp 1-7 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.1 PHỤ LỤC Phụ lục Khảo sát chọn mơi trường thử hịa tan Tiến hành khảo sát độ hòa tan microsphere theo điều kiện thiết lập sử dụng hai môi trường nước cất đệm pH 6,8 Kết khảo sát sử dụng làm sở chọn lựa môi trường thử Kết thử độ hịa tan trình bày Bảng 5.40 Bảng 5.40 Kết độ hòa tan mơi trường khác % giải phóng hoạt chất (TB ± SD, n = 3) Thời gian Nước cất (giờ) 0,5 17,05 ± 0,68 pH 6,8 17,15 ± 0,32 34,43 ± 0,83 35,11 ± 0,92 51,85 ± 1,41 52,79 ± 1,76 57,68 ± 0,99 58,06 ± 0,58 61,08 ± 0,94 63,33 ± 1,54 67,07 ± 1,86 68,95 ± 0,63 70,32 ± 2,88 69,43 ± 1,59 10 71,94 ± 0,97 70,98 ± 0,74 12 75,28 ± 1,59 72,52 ± 1,37 16 80,81 ± 1,91 82,09 ± 1,99 20 84,94 ± 0,89 83,09 ± 0,75 24 87,07 ± 1,32 84,09 ± 1,65 Kết cho thấy khả phóng thích hoạt chất khác khơng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) sử dụng môi trường nước cất đệm pH 6,8 Để thuận tiện cho trình chuẩn bị tiến hành thực nghiệm, đề tài chọn nước cất làm môi trường thử thử nghiệm hòa tan Đồ thị giải phóng hoạt chất từ microsphere hai mơi trường thể Hình 5.1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) PL.2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Nước 10 Đệm pH 6,8 0 10 12 14 16 18 20 22 24 Thời gian (giờ) Đồ thi ̣GPHC của microsphere ở các môi trường khác Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.3 Phụ lục 2.1 Kết đo độ xốp công thức CT05 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.4 Phụ lục 2.2 Kết đo độ xốp công thức CT02 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.5 Phụ lục 2.3 Kết đo độ xốp công thức CT06 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... hoạt chất mơ hình [1] Từ thực tế đó, đề tài ? ?Xây dựng mơ hình điều chế micropshere ethyl cellulose chứa metformin hydroclorid phóng thích kéo dài? ?? thực nhằm mục tiêu cụ thể: Xây dựng thẩm định... đó, đề tài ? ?Xây dựng mơ hình điều chế micropshere ethyl cellulose chứa metformin hydroclorid phóng thích kéo dài? ?? thực nhằm kiểm soát yếu tố cơng thức quy trình điều chế ảnh hưởng đến tính chất... Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 XÂY DỰNG MƠ HÌNH ĐIỀU CHẾ MICROPSHERE ETHYL CELLULOSE CHỨA METFORMIN HYDROCLORID PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Phan Thị Kim Phụng Người hướng