TIỂU LUẬN VẬT LIỆU SINH HỌC TRONG GHÉP DA, PHÂN TÁN THUỐC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG………………… TIỂU LUẬN VẬT LIỆU SINH HỌC TRONG GHÉP DA, PHÂN TÁN THUỐC I Các biến chứng xung quanh vật ghép Khái niệm, nguyên nhân biến chứng 1.1 Các khái niệm:  Ghép: ghép thủ thuật chuyển tế bào, mơ quan từ vị trí sang vị trí khác  Ghép da: phẫu thuật thông thường nhằm tạo điều kiện cho lành vết thương bỏng sâu Trong phòng mổ gây mê toàn thân, phẫu thuật viên lấy miếng da mỏng dày từ vùng da không bị bỏng (vùng cho da) ghép lên vùng bỏng sâu cắt bỏ hoại tử, phẳng  Mảnh da ghép sống nào: mảnh da ghép ngày đầu sống chủ yếu tượng thẩm thấu từ ghép Sau có phát triển mao mạch từ ghép đến mảnh ghép Vì vậy, ghép phải cân mô hạt dẹp, ghép mảnh ghép máu tụ, dị vật, khơng khí Sau ghép phải băng chặt vừa phải để tạo áp lực cho mảnh ghép tiếp xúc với ghép tốt, không nên vận động vùng có mảnh ghép sau 3- ngày  Biến chứng sau phẫu thuật: kiện sảy không mong muốn kết phẫu thuật bệnh nhân  Biến chứng da ghép: kết tổn thương ban đầu sau phẫu thuật ghép da dẫn đến thất bại ghép, trường hợp lần phẫu thuật ghép thứ phải thực  Các biến chứng: nhiễm trùng vùng ghép, bong vùng ghép, mảnh da ghép bị xơ hóa, xơ chai 1.2 Các nguyên nhân biến chứng vùng ghép:  Từ bệnh nhân: vận động,tác động đến vùng ghép sớm làm dịch chuyển vùng da ghép dẫn đến bong vùng ghép, giữ vệ sinh vùng ghép không tốt làm nhiễm trùng vùng ghép Cơ địa không phù hợp, tình trạng bệnh lý, vùng cần ghép bị tổn thương lớn nặng…  Từ bệnh viện: vơ trùng phịng, dụng cụ phẫu thuật, bác sĩ thực cẩu thả, thiếu kinh nghiệm không lường trước tình diễn sau phẫu thuật, kiến thức chuyên môn kém…  Thải bỏ mô ghép: thải bỏ tối cấp, thải bỏ cấp, thải bỏ mạn tính - Thải bỏ tối cấp: xảy ra, xảy sau ghép Nguyên nhân huyết túc chủ có sẵn kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên mô ghép - Thải bỏ cấp: phản ứng thải bỏ mô ghép khác gene loài xuất 10 ngày sau ghép Do tế bào túc chủ gây ra, ví dụ xâm nhiễm dày đặc đại thực bào lympho bào nơi phá hủy mơ ghép - Thải bỏ mạn tính: xảy nhiều tháng hay nhiều năm sau ghép Có tham gia đáp ứng miễn dịch thể dịch lẫn đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào - Phản ứng thải bỏ mơ ghép mang thính đặc hiệu có trí nhớ miễn dịch: Trình tự theo thời gian phản ứng thải bỏ mô ghép khác gene lồi thay đổi tùy thuộc vào loại mơ ghép Nhìn chung mơ ghép da bị thải bỏ nhanh mô ghép thận tim Mặc dù thời gian kéo dài khác nhau, đáp ứng miễn dịch gây thải bỏ mơ ghép ln ln có tính đặc hiệu có trí nhớ miễn dịch Nếu chuột nhắt thuộc dòng chủng A ghép da lấy từ dịng chủng B phản ứng thải bỏ mơ ghép xẩy sau thải bỏ lần đầu (Hình1b) Đầu tiên mảnh ghép tái tạo mạch máu vịng 3-7 ngày, sau phản ứng phát triển, tế bào lympho, tế bào mono loại bạch cầu khác thâm nhập vào mơ ghép làm giảm q trình tân tạo mạch mơ ghép, vịng 7-10 ngày, hoại tử xuất vào khoảng ngày thứ 10, mảnh ghép bị thải bỏ hoàn toàn sau 1214 ngày Nếu lấy da chuột nhắt dòng B ghép lại cho chuột nhắt dịng A có thải bỏ mơ ghép lần đầu phản ứng thải bỏ mơ ghép xuất nhanh so với thải ghép lần đầu (thường sau 5-6 ngày) Ðó phản ứng thải bỏ mơ ghép lần hai (Hình 1c) Ðiều chứng tỏ thải bỏ mơ ghép có trí nhớ miễn dịch Nếu thay mơ ghép da dịng chuột B mơ ghép da dịng chuột C thải bỏ mơ ghép khơng xẩy nhanh thải bỏ mô ghép lần hai mà lại giống hệt thải bỏ mô ghép lần đầu Ðiều chứng tỏ thải bỏ mơ ghép mang tính đặc hiệu Hình 1: Sơ đồ trình liền thải bỏ mảnh ghép (a) Mảnh ghép tự thân chấp nhận liền vòng 12–14 ngày (b) Thải ghép lần đầu mảnh ghép khác gene đồng loài bắt đầu 7–10 ngày sau ghép, mảnh ghép bị thải loại hoàn toàn sau 10–14 ngày (c) Thải ghép lần hai mảnh ghép khác gene đồng loài bắt đầu vòng 3–4 mảnh ghép bị thải loại hoàn toàn sau 5–6 ngày Các tế bào thâm nhiễm mảnh ghép khác gene đồng loài (b,c) bao gồm tế bào lympho, tế bào làm nhiệm vụ thực bào tế bào viêm khác Biểu biến chứng vật ghép - Thải bỏ tối cấp: Phản ứng tối cấp xẩy huyết túc chủ có sẵn kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên mô ghép Phức hợp kháng nguyên-kháng thể hình thành hoạt hóa hệ thống bổ thể gây thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào mơ ghép Một phản ứng viêm cấp tính dẫn đến hình thành cục máu đông rải rác mao mạch làm tắc dòng máu, ngăn cản việc sinh mạch máu mơ ghép mơ ghép bị hoại tử nhanh chóng - Các trường hợp bị thải bỏ khác có biểu hoại tử tương tự, khác trình thời gian diễn biến chứng - Trường hợp bị nhiễm trùng, chảy, mẩn đỏ, ngứa đau vết thương xảy - Sự đổi màu vạt da vết sẹo xung quanh khu vực ghép da túc chủ xảy Các vạt da xung quanh co lại, gây đau thắt gây vấn đề lâu dài, đặc biệt đau thắt làm giảm khả vận động vùng khớp Ý tưởng để cải tạo tính tương hợp VLSH tiếp xúc máu - Da tồn mà không cần oxy Cách tốt để truyền tải tế bào da với oxy chất dinh dưỡng khác thông qua máu Da khỏe mạnh, sống đầy đủ mạch máu nhỏ kênh cung cấp máu thể để phát triển tế bào da trì chức tế bào mô ghép - Đối với mảnh ghép da để chữa bệnh, phải phát triển kích hoạt mạch máu Trong ghép thành công, trình tái sinh bắt đầu cách nhanh chóng 36 sau phẫu thuật - Bởi oxy quan trọng cho trình chữa bệnh, số bác sĩ đưa phương pháp điều trị oxy hyperbaric Có lẽ bạn nghe nói buồng hyperbaric Nó trơng giống ống dài, tường kính, xung quanh giường lớn lên Bên buồng hyperbaric, bệnh nhân tiếp xúc với mơi trường oxy 100% hai lần áp suất khí bình thường Những tiếp xúc oxy nguyên chất tăng tốc q trình chữa bệnh phẫu thuật ghép da - Một kỹ thuật chữa bệnh gọi chân khơng hỗ trợ đóng cửa (VAC) Trong quy trình sau phẫu thuật, người ghép da mặc quần áo băng xốp gắn liền với ống kết nối với nguồn chân không Chân khơng giúp đẩy chất dịch kẽ khuyến khích dòng chảy máu để ghép Tất chất lỏng có khả gây nhiễm trùng hút khỏi vết thương để xử lý dễ dàng Một số bác sĩ phẫu thuật bất ngờ với kỹ thuật mà họ để lại ống VAC gắn lên đến bảy ngày sau phẫu thuật mà không cần thay băng - Quá trình chữa bệnh cho ghép da làm chậm, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng vết thương kích thước độ sâu vùng da bị thương bệnh nhân Bệnh nhân ghép đủ lượng da cần ghép, - cần phải lại bệnh viện lâu hai tuần để ghép ổn định kiểm tra nhiễm trùng Trong trường hợp, bệnh nhân phải thật nhẹ nhàng với vùng da ghép họ họ đưa nhà Tránh kéo căng da tránh hoạt động mạnh tháng II Ứng dụng VLSH ghép da Sơ lược da: Ở Động vật: - Da động vật có xương sống bao phủ phần lớn lông hay tóc - Da có chức bảo vệ thể khỏi tác hại môi trường - Da đóng góp vào việc xúc giác, điều hịa nhiệt ngụy trang - Da tham gia vào điều hòa nội cân thể Ở Người: - Da người chiếm khoảng 16% trọng lượng thể với diện tích phủ 1,7 m2 người trưởng thành Da gồm lớp từ vào bao gồm : biểu bì , mơ liên kết mơ - da - Da có phân bố dây thần kinh cao, với nhiều đầu mút dây thần kinh biểu bì đầu mút dây thần kinh đặc biệt mô liên kết - Da chứa 25 loại tế bào biệt hóa từ loại tế bào gốc khác Điều quan trọng da ln làm Hình 2: Cấu trúc da Vật liệu sinh học thay da: Là màng tổng hợp, bàn tổng hợp hay nguồn gốc sinh học giống không giống da cấu trúc có tác dụng thay chức da cách tạm thời hay lâu dài 2.1 Phân loại vật liệu thay da:  Theo mục đích thay thế: - Thay da tạm thời - Thay da lâu dài  Theo nguồn gốc: - Tổng hợp - Bán tổng hợp - Sinh vật - Công nghệ tế bào & công nghệ tế bào gốc 2.1.1 VLSH thay da tạm thời:  Da đồng loài: (Allograft): loại vật liệu thay da lý tưởng đặc trị bỏng - Tác dụng: đóng kín vết thương, chuẩn bị ghép - Chỉ định: che phủ vết bỏng sâu., diện rộng *Nhược điểm: - Hạn chế nguồn cho da - Chất lượng phụ thuộc tuổi, vị trí vùng cho da - Thời gian bảo quản lạnh sâu giảm khả sống - Nguy lây bệnh truyền nhiễm  Da dị loài: (Xenograft) : dùng da loài khác điều trị vết thương bỏng - Tác dụng: che phủ vết thương nhờ cấu trúc lớp gần giống da người - Chỉ định: bỏng trung bì nơng, che phủ tạm thời trung bì sâu, bỏng sâu sau cắt hoại tử *Ưu điểm: có sẵn, bám dính tốt, giảm đau, tạo điều kiện tốt liền vết thương, khơng gây kích ứng *Nhược điểm: khơng gây tái lập tuần hồn, lây truyền bệnh  Màng ối: lấy từ màng thai, thành phần có: fibronectin, collagen, sợi lưới, lớp tế bào biểu bì - Tác dụng: ràng rào sinh học che phủ vết thương - Chỉ định: bỏng nông độ II, III, che phủ da mắt *Ưu điểm: bám dính tốt, gần suốt *Nhược điểm: dễ mủn nát, dễ bong, cần thay hàng ngày cách ngày, lây truyền bệnh truyền nhiễm  Màng Biobrane: gồm lớp nilon tráng lớp silicon mỏng - Tác dụng: hàng rào che phủ vết thương, ngăn vi khuẩn xâm nhập, giảm nước, giảm đau thay băng - Chỉ định: vết bỏng nơng sạch,vùng cho da, bỏng bỏng trung bì sâu cắt HT  TransCyte: NBS từ bao quy đàu trẻ sơ sinh cấy lên Biobrane Tác dụng: ràng rào che phủ vết thương NBS tiết ra: - Collagen type I, III, V - Protein ngoại bào : fibronectin, tenascin, glycosaminglycan: vesican, dercorin TGF β, KGF, VGF, IGF,… Chỉ định: bỏng trung bì nong, sâu Che phủ tậm thời sau cắt HT trước ghép da  Orcell: gồm lớp: tế bào sừng, NBS đồng loại cấy lên collagen - Tác dụng: tạo chất tảng tương hợp sinh học - Chỉ định: bỏng trung bì nơng, sâu - Che phủ tậm thời sau cắt HT trước ghép da 2.1.2 VLSH thay da vĩnh viễn:  Dermagraft: gồm: NBS da bao quy đầu trẻ cấy lưới polyglactin - Tác dụng: NBS sản xuất chất tảng trung bì: collagen, protein ngoại bào, yếu tố tăng trưởng - Che phủ sinh học, thúc đẩy liền vết thương - Chỉ định: điều trị vết thương, vết loét lâu liền, điều trị bỏng sâu kết hợp da mắt lưới  Da nhân tạo Intergraft: gồm lớp: - Collagen bò tạo chất tảng trung bì - Lớp sillicon mỏng tương đương biểu bì - Tác dụng: chát trung bì tạo điều kiện NBS, ĐTB, lympho bào, mạch máu,…vùng lân cận xâm nhập vết thương Lớp sillicon: ngăn chặn vi khuẩn xâm nhập, chồng nước - Chỉ định: điều trị vết bỏng sau cắt hoại tử  Ghép trung bì không tế bào: (Alloderm): da tử thi xử lý loại bỏ tế bào, giữ lại phần trung bì - Tác dụng: thay trung bì, trì khả sống nảnh da ghép tự thân - Chỉ định: Điều trị bỏng sâu sau cắt HT kết hợp da tự thân Phẫu thuật tạo hình  Vật liệu tương đương da người: (Apligraft) gồm lớp: - Collagen bò type I, NBS, TBS đồng loại - Các tế bào tách từ da bao quy đầu trẻ sơ sinh - Tác dụng: tương đương da người chuyển hóa sinh hóa, tỷ lệ sinh sản tế bào tương đương da người - Chỉ định: điều trị loét đái tháo đường; viêm tắc TM chi  Vật liệu thay da tế bào biểu bì tự thân ni cấy (Cutured eplthelial autograft – CEA): - Là tế bào sừng tự thân nuôi cấy từ mẫu sinh thiết bệnh nhân, sau – tuần ghép cho bệnh nhân - Chỉ định: bỏng trung bì sâu bỏng sâu cần phải ghép da 2 Đặc tính lý tưởng VLSH thay da: - Bám dính nhanh bền lên bề mặt vết thương - Cấu trúc cho phép di chuyển, tăng sinh, tăng trưởng tế bào mô - Không thấm vi khuẩn ngoại sinh - Giảm nước, điện giải, protein - Không tạo kháng nguyên, không gây dị ứng - Có tính linh động, độ co giãn cao bảo vệ vết thương, không gây đau đớn - Khơng gây độc, thể dùng - Có thể tiệt trùng - Có thể hạn chế nhiễm trùng bên (khi phủ lên) - Giảm thiểu tạo sẹo - Giúp khép nhanh vết thương - Có khả thấm, chứa chất sát khuẩn, 10 Phó Thủ tướng Nguyễn Thiện Nhân thăm Viện bỏng Quốc gia (Ảnh: Lê Năm) Đến có hàng ngàn bệnh nhân bỏng vết thương sử dụng sản phẩm hiệu Đây tiền đề điều kiện tốt cho việc hình thành ngân hàng mô tạng tới Hiện nay, Bộ Khoa học & Công nghệ giai đoạn đánh giá, thẩm định để thức giao cho Viện Bỏng nhiệm vụ quan trọng *Ngoài nước: Chế tạo thành cơng da nhân tạo có độ co dãn tương tự da người Các nhà khoa học thuộc đại học Granada, Tây Ban Nha chế tạo thành công loại da nhân tạo có độ bền, độ vững mềm dẻo tương tự da thật Đây lần da nhân tạo tạo từ vật liệu sinh học kết hợp tơ huyết agarose Tơ huyết protein liên quan đến đông tụ máu agarose loại đường thu từ rong biển thường sử dụng để sản xuất loại gel phịng thí nghiệm Các nhà khoa học cho biết vật liệu áp dụng liệu pháp chữa bệnh da thay cho động vật thí nghiệm 19 Các nhà nghiên cứu bắt đầu cách thu thập mẫu huyết tương từ tình nguyện viên sau phân tách tơ huyết Tiếp theo, họ tiếp tục thêm canxi clorua để kết tủa đông tụ dùng tranexamic axit để giữ cho đông tụ không bị phá vỡ, cuối họ thêm vào 0,1% agarose Vật liệu thu được tiến hành cấy ghép lên lưng chuột trụi lông Tại đây, nhà khoa học theo dõi q trình tương thích vật liệu sinh học thể sống Qua kiểm nghiệm cho thấy, phần da cấy ghép không bị đào thải, không gây viêm 20 khu vực cấy tự lành lại ngày Sau 20 ngày, vết thương lưng chuột khỏi hoàn toàn Trước đây, da nhân tạo thường làm từ vật liệu sinh học colagen, axit polyglycolic chitosan Nhưng nhà nghiên cứu - giáo sư Jiménez Rodríguez nhấn mạnh: "Rõ ràng tạo loại da bền bỉ với chức tương tự da người." Qua đó, nghiên cứu loại da nhân tạo từ tơ huyết-agarose bước tiến đầy hứa hẹn liệu pháp tái tạo vùng da bị tổn thương thể người, động vật khả thay động vật sống thí nghiệm khoa học da Chữa bỏng kiểu súng phun da Các nhà khoa học Mỹ chế tạo thành công loại súng đặc biệt, có khả phun tế bào da mới, giúp chữa trị vùng bị tổn thương nạn nhân bị bỏng giảm đáng kể thời gian phục hồi họ “Súng tế bào da“ giúp giảm đáng kể thời gian chữa trị phục hồi bệnh nhân bỏng Ảnh: Discovery Theo trang Discovery, loại thiết bị chữa bỏng có tên gọi "Súng tế bào da" Kết nghiên cứu tế bào gốc cho phép nhà nghiên cứu Mỹ phát triển phương pháp mới, biến tế bào gốc thành tế bào thể sống 21 Quá trình giáo sư Joerg C Gerlach đồng nghiệp Khoa Phẫu thuật thuộc Viện Y học tái sinh McGowan, Đại học Pittsburg (Mỹ) thử nghiệm lần năm 2008 Về bản, "Súng tế bào da" hoạt động loại súng phun sơn phức tạp Một bác sĩ làm sinh thiết vùng da chưa bị tổn thưởng bệnh nhân bỏng để phân lập tế bào gốc khỏe mạnh Tiếp đó, chuyên gia tiến hành trình chữa trị dựa vào nước, bao gồm việc dùng súng phun tế bào gốc khỏe mạnh vào vết bỏng người bệnh đà phục hồi nhanh chóng Phương pháp điều trị "Súng tế bào da" khoảng tiếng rưỡi đồng hồ từ bắt đầu hoàn thành Trong đó, phương pháp chữa trị bỏng phổ biến nay, vốn sử dụng việc cấy ghép da, kéo dài từ vài tuần tới chí vài tháng Theo trang PhysOrg, phương pháp truyền thống đòi hỏi việc lấy phần da từ vùng không bị tổn thương thể bệnh nhân, nuối dưỡng da nhân tạo cấy ghép chúng vào vùng bị bỏng Sự khác biệt thời gian hồi phục người bệnh lớn hai phương pháp Trong khi, bệnh nhân vài tuần để phục hồi chữa trị phương pháp truyền thống, họ cần vài ngày để hồi phục hoàn toàn nhờ "Súng tế bào da" III Ứng dụng VLSH hệ thống phân tán thuốc Khái niệm hệ thống phân tán thuốc Sự phân phát thuốc có kiểm sóat xảy polymer tự nhiên hay tổng hợp kết hợp với loại thuốc tác nhân hoạt động khác theo kiểu mà tác nhân hoạt động phóng thích theo định Tác nhân hoạt động phóng thích liên tục hay theo chu kỳ thời gian dài Các đặc tính lý tưởng hệ phân phát thuốc : - Trơ tương hợp sinh học - Mạnh học - Thoải mái cho bệnh nhân - Có khả mang thuốc cao - An tòan xảy biến cố phóng thích - Đơn giản để ghép thải lọai 22 - Dễ chế tạo tiệt trùng Những ưu điểm, nhược điểm hệ thống phóng thích thuốc có kiểm sốt Hệ phân phát thuốc có ưu điểm là: trì hàm lượng thuốc giới hạn mong muốn tránh tình trạng liều liều, sử dụng trường hợp mà không thực phương pháp truyền thống phóng thích chậm thuốc tan nước, phóng thích nhanh thuốc tan chậm, phân phát thuốc đến vùng đặc biệt, phân phát thuốc hệ nano, hệ dựa vật mang hịa tan hay phân hủy … Tuy nhiên, hệ phân phát thuốc có số nhược điểm như: vật liệu sử dụng có tính độc khơng tương hợp sinh học, phân hủy tạo sản phẩm phụ không mong muốn, cần phẫu thuật để ghép lọai, đắt tiền so với phương pháp truyền thống Tiến chủ yếu việc phát triển thuốc kiểm sóat phóng thích thuốc với liều lượng mong muốn thời gian dài Với việc uống thuốc hay tiêm truyền thống, hàm lượng thuốc máu tăng sau lần sử dụng sau giảm xuống lần sử dụng Điểm chủ yếu việc sử dụng thuốc truyền thống hàm lượng tác nhân máu trì giá trị tối đa (quá liều) giá trị tối thiểu (dưới ngưỡng) (a) Trong hệ phóng thích thuốc có kiểm sóat thiết kế để cung cấp thời gian dài, hàm lượng thuốc máu giữ ổn định khỏang tối đa tối thiểu mong muốn (b) Tùy thuộc vào cơng thức ứng dụng, thời gian kéo dài từ 24 đến tháng hay năm 23 Trong năm gần đây, công thức phóng thích thuốc có kiểm sóat polymer sử dụng hệ thống trở nên phức tạp hơn, có khả phóng thích lọai thuốc đặc biệt thời gian dài Ví dụ, hệ thống phóng thích có kiểm sóat đáp ứng với thay đổi môi trường sinh học phóng thích hay ngừng phóng thích thuốc dựa thay đổi Hơn nữa, vật liệu thiết kế để mang thuốc đến tế bào hay mơ đặc biệt phóng thích Các vật liệu dùng để thiết kế hệ thống phóng thích thuốc có kiểm soát Hydrogel nguyên liệu dùng bào chế thuốc phóng thải có kiểm sốt Các hydrogel phát triển vật liệu nhạy cảm đáp ứng với thay đổi mơi trường Chúng thay đổi thể tích đáp ứng theo thay đổi thông số môi trường niệt độ, pH, lực ion, v.v… Những đặc tính độc đáo hydrogel đem lại quan tâm đặc biệt đến kỹ thuật vận chuyển dược chất, bao bọc tế bào mô Polymer có tính chất đáp ứng mơi trường đóng vai trò quan trọng phát triển vật liệu hydrogel Vật liệu hydrogel cấu thành từ: - Các polymer trộn hợp ( Polymer blends ): Sự trộn hợp polymer ưa nước- kỵ nước tạo composite hydrogel bị phân pha Sự trộn hợp polymer khác đem tính chất riêng lẻ polymer thành phần vào hỗn hợp phương thức tiện lợi để xây dựng vật liệu Các polymer trộn hợp cho tính chất vượt trội so với tính chất riêng rẻ thành phần cộng gộp lại Ưu điểm hệ polymer trộn hợp ứng dụng phát thải có kiểm sốt dễ sử dụng thiết bị , dễ hiệu chỉnh tính chất thiết bị ( hydrat hóa, tốc độ giảm cấp, độ bền học), dễ nâng cao tính chất phát thải thuốc yếu tố chứa thuốc tạo vùng chứa thuốc pha phân tán vi nang - Interpolymer: Các phức hợp interpolymer cấu trúc đại phân tử hình thành liên kết khơng đồng hóa trị mạch polymer với Phức hợp tạo thành từ liên kết đơn vị lặp lại mạch khác polymer vùng mạch polymer Phân loại chủ yếu phức hợp polymer phức lập thể, phức đa điện ly, phức liên kết hydro - Mạng polymer đan xuyên (Interpenetrating polymer networks): Mạng polymer đan xuyên (IPN) loại polymer tổ hợp có dạng mạng lưới đan xen lẫn Trong có thành phần trùng hợp, khâu mạch thành phần khác Các IPN bao gồm hai hay nhiều polymer mạng, giữ mắc mứu từ hai liên kết đồng hóa trị mạch hai loại polymer Các IPN mang tính chất vật lý tốt nhiều so với loại polymer tổ hợp thông thường - Copolymer khối (Block copolymers ): Copolymer khối lưỡng tính có chứa phân đoạn ưa nước kỵ nước liên kết hóa học với Chúng đem lại đa dạng hình thái trạng thái rắn dung mơi Polymer lưỡng điện kiểu Zwitter có hai khối mang điện tích trái dấu tương tự protein hình thành họ copolymer khối có tính chất độc đáo Hiện nay, kiểu copolymer khối kiểu ABA, ABC mang đặc tính hình thái dạng khối 24 cho hydrogel nhạy nhiệt hiệu cho ứng dụng hệ phân phối thuốc liệu pháp tế bào - Vật liệu nhạy cảm đáp ứng với thay đổi môi trường: khuếch tán, trương nở, PH, nhiệt độ,… - Khuếch tán: Polymer tổ hợp gồm PVA chitosan cho màng bao thuốc thải theo kiểu khuếch tán qua màng Đã có kết ứng dụng thuốc thải prostagladin E1, riboflavin insulin sử dụng kiểu chế - Trương nở: Sự phân tán dược phẩm theo chế trương nở xuất khuếch tán dược phẩm/protein nhanh trương nở polymer Do có dịch chuyển phân tử mặt phân cách trạng thái cao su trạng thái thủy tinh polymer trương nở giống di chuyển vùng biên - Copolymer hydrogel nhạy cảm nhiệt độ: có khả chuyển pha sol-gel theo thay dổi nhiệt độ đưa ứng dụng Y sinh hệ thống phân tán dược phẩm Bởi chuyển pha sol-gel hydrogel kiểm soát dễ dàng thay đổi nhiệt độ môi trường Những cấu trúc kỵ nước chúng tham gia vào liên kết cấu trúc polymer làm cho dung dịch nước polymer thay đổi từ trạng thái sol sang gel cách dễ dàng tác dụng thay đổi nhiệt Các hydrogel nhạy cảm nhiệt poly(ethylene oxide)-b-poly(l-lactide-co-glycolide) (PEO-P(LLA/GA)), poly(ethylene oxide)-b-poly((D,L-lactide-co-glycolide) (PEO-P(DLLA/GA)), PEG-grafted chitosan - Các triblock copolymer hydrogel nhạy cảm nhiệt độ khác từ loại cấu trúc ABA poly(ehtylen glycol)-poly(L-lactide)-poly(thylen glicol) Triblock copolymer (PEG-PLLA-PEG) Vật liệu nhạy PH: Nếu dùng vật liệu nhạy pH cho thuốc tiêm qua da theo đường máu đáp ứng theo chế lỏng pH trung tính, gel pH thấp theo tới vùng thận, phổi Trường hợp này, vật liệu nhạy pH đóng vai trị chất liệu tăng bám khơng phải tải thuốc hồn tồn (bám lên mơ tế bào bệnh) Một số trường hợp khác thực lớp 2-3 màng vật liệu nhạy pH cao kết hợp nhạy pH thấp Lớp thứ nhất, phủ bị gel pH cao Khi vật liệu tới vùng pH thấp, lớp phủ tan để lộ lớp nhạy pH thấp Như thuốc chứa lớp rải từ vùng pH cao tới thấp Các chế phóng thích thuốc có kiểm sốt Có ba chế phóng thích tác nhân hoạt động từ hệ thống phân phát: khuếch tán, phân hủy trương phồng kéo theo khuếch tán - Sự khuếch tán : xảy mức vĩ mô (như khuếch tán qua lỗ polymer) mức phân tử (ngang qua chuỗi polymer) Những yếu tố ảnh hưởng đến khuếch tán thuốc là: cấu trúc hóa học màng, trạng thái xốp màng (mật độ lỗ màng), đường thuốc phóng thích Trong hệ này, kết hợp polymer thuốc chọn lựa cho thuốc 25 khuếch tán môi trường sinh học mà khơng có thay đổi polymer Ví dụ: polymer thuốc trộn lẫn để tạo thành hệ đồng Sự khuếch tán xảy thuốc qua chất polymer mơi trường ngịai Tốc độ phóng thích giảm dần thuốc phải di chuyển khỏang xa nên thời gian phóng thích lâu Đối với hệ thống ‘túi chứa’, tốc độ phóng thích thuốc giữ ổn định Trong hệ này, thuốc dạng rắn, pha loãng hay đậm đặc chất polymer màng làm từ vật liệu kiểm sóat tốc độ bao bọc Cấu trúc màng có hiệu phóng thích thuốc Do việc bọc màng đồng độ dày không thay đổi, tốc độ khuếch tán thuốc giữ ổn định thời gian dài Hệ phân phát thuốc theo đường uống cấy ghép (a) hệ phân phát thuốc da (b) phóng thích thuốc bên - Sự trương phồng khuếch tán : hệ thống khả phóng thích thuốc đặt mơi trường sinh học thích hợp Ban đầu, hệ thống dạng khô, vào thể hấp thu nước hay dịch thể trương phồng lên Sự trương phồng làm tăng lượng dung môi kích thước mạng lưới polymer đủ để thuốc khuếch tán môi trường Phần lớn vật liệu sử dụng hệ thống dựa hydrogel, polymer trương phồng khơng hịa tan đặt nước dịch sinh học khác Các hydrogel hấp thu lượng lớn dịch điểm cân bằng, thường chứa 60 – 90% dịch có 10 – 30% polymer Hình minh họa hệ thống 26 phân phát thuốc có kiểm sốt từ trương phồng ‘túi chứa’ chất Một đặc tính hữu dụng đáng quan tâm polymer có khả trương phồng trương phồng phát động thay đổi môi trường bao quanh hệ phân phát Tùy thuộc vào polymer, hệ thống co lại hay phồng lên môi trường thay đổi pH, nhiệt độ, lực ion 27 Bảng liệt kê vật liệu hydrogel ‘thơng minh’ nhạy cảm với mơi trường Tác nhân kích thích Hydrogel Cơ chế pH Hydrogel acid hay base Thay đổi pH – trương phồng – phóng thích thuốc Lực ion Hydrogel ion Thay đổi lực ion – thay đổi nồng độ ion bên gel – trương phồng – phóng thích thuốc Chất hóa học Hydrogel chứa nhóm nhận Các hợp chất cho điện tử - tạo điện tử phức hợp – trương phồng – phóng thích thuốc Enzym – chất Hydrogel chứa enzym cố Cơ chất diện – chuyển đổi định enzym – trương phồng – phóng thích thuốc Từ tính Những phần tử có từ tính Từ trường – thay đổi lỗ gel – phân tán vi cầu trương phồng – phóng thích thuốc alginat Nhiệt độ Hydrogel Thay đổi nhiệt độ - thay đổi tương poly(N-isopropylacrylamide) tác polymer + polymer polymer đáp ứng nhiệt độ + nước – trương phồng – phóng thích thuốc Điện Hydrogel polyelectrolyte Bức xạ siêu âm Hydrogel alcohol Điện trường – điện tích màng – điện di thuốc tích điện – trương phồng – phóng thích thuốc ethylene-vinyl Bức xạ siêu âm – nhiệt độ tăng – phóng thích thuốc 28 Hình minh họa thay đổi cấu trúc hệ nhạy cảm với mơi trường Thuốc phóng thích polymer trương phồng Vì nhiều polymer nhạy cảm với pH trương phồng điều kiện pH cao co lại giá trị pH thấp nên phóng thích thuốc xảy tăng pH môi trường Những vật liệu lý tưởng cho hệ thống phân phát dựa vào đường uống, thuốc khơng phóng thích dày có pH thấp phóng thích tốt ruột non có trị pH cao - Sự phân hủy sinh học : polymer phân hủy thể kết q trình sinh học tự nhiên phóng thích thuốc Phần lớn polymer có khả phân hủy sinh học bị thủy phân từ dạng chuỗi polymer thành hợp chất nhỏ hệ sinh học chấp nhận Trong vài trường hợp; ví dụ polylactide, polyglycolide, copolymer chúng ; polymer phân hủy thành acid lactic acid glycolide, vào chu trình Kreb, tạo thành CO2, H2O tiết theo đường bình thường Sự phân hủy xảy qua thủy phân khối tức polymer phân hủy đồng xuyên suốt chất (Hình a) phân hủy bề mặt, trường hợp polyanhydride polyorthoester, khiến cho tốc độ phóng thích tỷ lệ với vùng bề mặt hệ phân phát thuốc (Hình b) Hệ thống thường sử dụng đường uống tiêm da Một số ví dụ hiệu ứng dụng VLSH hệ phân tán thuốc 5.1 Hệ phân phát thuốc việc điều trị bệnh tiểu đường Bệnh tiểu đường tập trung ý có tiềm chữa trị hệ thống phân phát thuốc có kiểm sóat Đối với bệnh này, hệ thống phân phát tốt phóng thích insulin dựa vào phát glucose dịng máu Hầu hết hệ thống phóng thích insulin dựa vào phản ứng glucose máu với glucose oxidase cố định polymer hệ Phản ứng glucose/glucose-oxidase làm giảm pH vi môi trường hệ phân phát Điều làm tăng trương phồng polymer, dẫn đến gia tăng phóng thích insulin Các 29 hệ thống dựa copolymer chứa N,N-dimethylaminoethyl polyacrylamide, polyorthoester Để thiết kế hệ này, chất polymer – insulin màng có ghép glucose oxidase bao bọc Tuy nhiên, hệ phân phát insulin gần thiết kế với polymer co lại môi trường có pH thấp Hình minh họa : hệ thống ‘các cổng phân tử’ mô tả túi chứa insulin với màng poly(methacrylic acid – g – poly(ethylene glycol)) kiểm sóat tốc độ phóng thích có cố định glucose oxidase Gel phồng lên giá trị pH cao (pH bình thường thể 7,4) làm đóng cổng co lại pH thấp (khỏang pH 4.0 tương tác glucose với glucose oxidase cố định) làm mở cổng Sự phóng thích insulin phụ thuộc vào kích thước cổng, nồng độ insulin, tốc độ mở đóng cổng (tốc độ đáp ứng) 30 5.2 Hệ phân phát thuốc điều trị ung thư Mặt hạn chế việc sử dụng hóa liệu pháp điều trị ung thư thuốc kháng ung thư độc mô lành Kết phải giảm liều hõan việc điều trị Để hạn chế tác hại này, có nhiều nghiên cứu hệ phân phát thuốc với ligand đặc hiệu cho tế bào ung thư Đây ví dụ cụ thể hệ phân phát thuốc kháng ung thư đặc hiệu cho khối u thông qua peptid LHRH Các receptor cho LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone) biểu mức tế bào ung thư vú, buồng trứng tuyến tiền liệt Các receptor LHRH (LHRHRs) không biểu hầu hết quan nội tạng gan, thận, lách, tim, phổi, não, tuyến ứ, vân Peptid LHRH biến đổi sử dụng ligand hệ phân phát để tăng cường hấp thu thuốc tế bào ung thư làm giảm tính độc thuốc tế bào bình thường Hệ phân phát bao gồm thành phần chính: (i) tác nhân cảm ứng apoptosis – camptothecin (thuốc kháng ung thư), (ii) vật mang – poly(ethylene glycol) (PEG) (iii) ligand – peptid LHRH biến đổi Trình tự peptid LHRH tự nhiên bị biến đổi để cung cấp nhóm amino họat động chuỗi bên gốc lysine, thay Gly vị trí để tạo analog LHRH siêu họat động 5.3 Hệ phân phát thuốc dựa hạt vàng nano Một nghiên cứu gần sử dụng hạt vàng với kích thước nano làm vật mang thuốc hệ phân phát Để chế tạo hệ phân phát, thành hạt phân phát polymer lót hạt vàng nano Do hạt vàng nano hấp thu ánh sáng laser nên cần chiếu tia laser lên hệ phân phát có mang thuốc làm polymer tan chảy phóng thích thuốc Như hệ phân phát phóng thích thuốc kiểm sóat từ xa cách chiếu tia laser hạt vàng nano Khơng có nguy cơ quan thể hấp thu đáng kể lượng laser hấp thu hạt phân phát phủ vàng vùng ánh sáng hồng ngọai gần thiết kế theo chế độ bước sóng cho ánh sáng có chiều sâu thấm qua tối đa mô 31 IV.Thành tựu ứng dụng VLSH cấy ghép da, hệ thống phân tán thuốc Hiện Viện bỏng Việt Nam đẩy mạnh nghiên cứu phát triển công nghệ sinh học, công nghệ tế bào, sản xuất vật liệu sinh học thay da điều trị vết thương, vết bỏng Một nghiên cứu theo hướng nuôi cấy nguyên bào sợi điều trị vết thương, vết bỏng Tuy nhiên phương pháp có giá thành sản phẩm đắt Vì Viện bỏng nghiên cứu sử dụng Tegaderm để làm giá đỡ nguyên bào sợi đẩy mạnh nghiên cứu phát triển công nghệ sinh học, công nghệ tế bào, sản xuất vật liệu sinh học thay Nhờ giá thành sản phẩm nuôi cấy nguyên bào sợi viện thấp so với sản phẩm tương tự giới Ngoài vật liệu thay da sử dụng rộng rãi điều trị bỏng như: da ếch đông khô, màng chitosan, polysan làm từ vỏ tôm, cua, cá phế liệu, trung bì da lợn Các nhà khoa học Nga chế tạo vật liệu mang tên “Giamatrix” Vật liệu giảm đau làm cho vết thương bỏng mau lành Vật liệu có tính tương thích cao có khả tái sinh: tế bào cấy ghép phát triển nhân tạo Tại Singapore thành công nuôi cấy tế bào gốc từ cuống rốn để tạo da ghép cho người bỏng nặng Cơng nghệ tế bào gốc có nhiều ưu điểm nhanh có giá thành rẻ Các nhà khoa học Đức nghiên cứu thử nghiệm biến tơ nhện thành da nhân tạo Sau nhiều thử nghiệm cho thấy tế bào da phát triển tơ nhện cung cấp dưỡng chất, khơng khí nhiệt độ thích hợp.Từ họ tạo nên mảng da nhân tạo Tuy nhiên việc sản xuất da nhân tạo từ tơ nhện cịn khó khăn người thu hoạchlượng tơ nhện lớn 32 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG………………… TIỂU LUẬN Nghiên cứu biến tính than hoạt tính làm vật liệu hấp phụ xử lý amoni kim loại nặng nước 33