PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ SUY TỦY XƯƠNG MẮC PHẢI Ths Nguyễn Thị Hương Mai Định nghĩa: Suy tủy xương (STX) tình trạng bệnh lý tế bào gốc tạo máu gây hậu tủy xương không sản sinh đầy đủ dòng tế bào dẫn đến giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu máu ngoại biên Nguyên nhân bẩm sinh (20%) mắc phải (80%) STX mắc phải tìm nguyên nhân tia xạ, hóa chất, virus… không rõ nguyên nhân chiếm 60-70% trường hợp Cho đến chế bệnh sinh STX mắc phải nhiều tranh cãi, đa số nghiên cứu cho bệnh tự miễn dịch Dựa giả thuyết này, hai phương pháp điều trị bệnh STX mắc phải sử dụng nhiều thuốc ƯCMD ghép TBG đồng loại Trong phạm vi chúng tơi giới thiệu phác đồ điều trị STX tồn mắc phải Chẩn đoán xác định: dựa vào * Lâm sàng: - Thiếu máu xảy từ từ, ngày nặng khó hồi phục truyền máu Mức độ thiếu máu nặng mức độ xuất huyết - Xuất huyết giảm tiểu cầu - Có thể sốt nhiễm khuẩn - Khơng có gan lách hạch to - Khơng có dị dạng thể * Huyết đồ: cần 2/3 tiêu chuẩn sau : Hb < 100g/l, TC < 50 G/l, BCTT < 1,5 G/l * Tủy đồ có số lượng tế bào tủy giảm Các dòng HC, BC hạt mẫu TC giảm Hoặc Sinh thiết tủy thấy tủy mỡ hóa nghèo tế bào Xét nghiệm thăm dị khác tìm ngun nhân: - Phân tích chromosome: test đứt gẫy chromosome loại trừ Fanconi - Flow cytometry (CD55, CD59) tìm nguyên nhân Huyết sắc tố niệu kịch phát đêm (PNH) - Chức gan thận - Virus: viêm gan A, B C, EBV, CMV, Parvo virus B19 - Xét ngiệm đánh giá bệnh tự miễn: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA - CD3, CD4 CD8 Phân loại mức độ nặng STX theo Camitta 1976: - Nặng: Số lượng tế bào tủy xương < 30 G/l Máu ngoại vi có 2/3 tiêu chuẩn sau: BCTT < 0,5G/l, TC < 20G/ l, HCL < 20 G/l - Rất nặng: Như suy tủy nặng BCTT < 0,2G/l - Không nặng: không đủ tiêu chuẩn suy tủy nặng/ nặng Lưu ý: Bệnh nhân STX nặng/ nặng phụ thuộc truyền máu Bệnh nhân STX không nặng phụ thuộc hay khơng phụ thuộc truyền máu Điều trị 5.1 Điều trị đặc hiệu: 5.1.1 Nguyên tắc điều trị: tùy thuộc vào mức độ nặng bệnh Suy tủy khơng nặng: • Theo dõi sát điều trị hỡ trợ • Nếu phát triển STX nặng khơng nặng phụ thuộc truyền máu điều trị STX nặng Suy tủy nặng/ nặng: Cần phải tiến hành điều trị đặc hiệu sớm tốt Trình tự ưu tiên lựa chọn phác đồ điều trị sơ đồ đây: MỨC MỨC ĐỘ ĐỘ SUY SUY TỦY TỦY ▪▪ Nặng/ Nặng/ Rất Rất nặng nặng ▪▪ Không Không nặng, nặng, phụ phụ thuộc thuộc truyền truyền máu máu Người cho huyết thống phù hợp HLA Khơng Có Ghép TBGTM huyết thống ATG ngựa + CSA Đánh giá đáp ứng sau tháng Có Khơng Người cho khơng huyết thống phù hợp HLA • Giảm liều CSA sau 12 tháng đáp ứng, giảm chậm từ từ ngừng • Theo dõi lâu dài Có Khơng Có • Lặp lại ATG thỏ/ngựa + CSA • Hoặc Alemtuzumab • Hoặc Cyclophosphamide Ghép TBGTM không huyết thống Đánh giá đáp ứng sau tháng Không Không ghép TBGTM - Androgen (thử 12 tuần) - G- C8F + EPO (thử 12 tuần) - Điều trị hỗ trợ (truyền chế phẩm máu) - Điều trị thử nghiệm số loại thuốc ƯCMD mới, eltrombobag… Ghép TBGTM - Không phù hợp HLA, không huyết thống - Nửa thuận hợp (Haploidentical) - Máu cuống rốn 5.1.2 Phương pháp ức chế miễn dịch bằng ATG CSA: (1) ATG (Thymogram) 40 mg/kg/ngày, pha với dung dịch NaCl 0,9% (đảm bảo nồng độ < 4mg/ml) truyền tĩnh mạch ngày từ ngày 1-5 Thử phản ứng cách tiêm máy chậm 10- 20 ml/h, sau khơng có phản ứng tăng tốc độ truyền, liên tục – 12 giờ/ ngày (2) CSA 6mg/kg/ngày, chia làm lần cách 12h từ ngày Kiểm tra nồng độ CSA 72h sau dùng liều CSA Duy trì nồng độ CSA huyết 100-150 ng/ml CSA cần dùng liên tục 6-12 tháng để đánh giá đáp ứng, ngừng thuốc sau khơng có đáp ứng điều trị Nếu bệnh nhân có đáp ứng, sau 12 tháng tính từ bắt đầu có đáp ứng giảm dần liều dần mỗi 25mg/1-2 tháng ngừng hẳn, để giảm nguy tái phát STX (3) Pipolphen 0,5 – mg/kg, tĩnh mạch chậm 30 phút (× lần/ngày) + Solumedrol 1-2 mg/kg, tĩnh mạch (× lần/ngày) + Paracetamol 10-15 mg/kg uống (× lần/ngày) để phịng bệnh huyết thanh, liều ngày dùng trước truyền ATG h, cho ngày Sau tiếp tục prednisolon uống ngày 6-14, giảm liều dần ngưng tuần (4) G-CSF 5µg/kg/ngày tiêm da BC hạt < 0,5 G/l, đến BC hạt >1 G/l dừng (5) Biseptol cho liều mg/kg/ngày trimethoprim, chia lần, cách nhật + Levofloxacin(Ciprobay) 500 mg/ngày + Fluconazol 3-5 mg/kg/ngày để dự phòng nhiễm Pneumocystis carinii, vi khuẩn nấm, ngày 21 ► Sau tháng kể từ ngày ATG, đánh giá bệnh nhân khơng đáp ứng có định dùng ATG đợt tương tự (ngựa/thỏ) 5.2 Điều trị hỗ trợ: - Chống thiếu máu: truyền KHC để trì lượng Hb >80 g/L - Phòng chảy máu phận nguy hiểm: Chỉ định truyền KTC TC < 10 G/l không sốt TC < 20G/l có sốt - Lưu ý: Khơng nên truyền máu toàn phần mà truyền thành phần bệnh nhân thiếu KHC, KTC hay plasma Trong trường hợp có điều kiện ghép tủy, để tránh bệnh mảnh ghép chống vật chủ cần tránh truyền máu người cho cha mẹ, anh em, hay người có quan hệ họ hàng với bệnh nhi Chú ý tất chế phẩm máu phải lọc bạch cầu - Đề phòng nhiễm khuẩn: + Vệ sinh cá nhân, chăm sóc miệng, khơng cặp nhiệt độ hậu môn, không để chấn thương da niêm mạc + Nếu có sốt cần tìm ổ nhiễm khuẩn, cấy dịch, cho kháng sinh phổ rộng, liều cao Theo dõi đánh giá đáp ứng: 6.1 Theo dõi Tổng phân tích tế bào máu, Hồng cầu lưới Chức gan-thận Nồng độ CSA CD3, CD4, CD8, tỉ lệ CD4/CD8 Làm xét nghiệm thời điểm tuần, tuần, tháng, tháng năm Riêng CSA tuần/lần hay có thay đổi liều tháng đầu sau tháng/ lần 6.2 Đánh giá đáp ứng Thường đáp ứng xảy sau 3-4 tháng dùng ATG Tiêu chuẩn đáp ứng với ATG suy tủy nặng: - Không đáp ứng: Vẫn nặng - Đáp ứng phần: Bệnh nhân không phụ thuộc truyền máu - Đáp ứng hồn tồn: Hb bình thường so với tuổi, BCTT > 1,5 G/l, TC > 150 G/l Tiêu chuẩn đáp ứng đối suy tủy không nặng: - Không đáp ứng: Xấu hay không đạt tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn hay phần - Đáp ứng phần: Không phụ thuộc truyền máu (trước phụ thuộc truyền máu) Hoặc tăng gấp đôi hay đạt bình thường dịng tế bào Hoặc tăng Hb > 30 g/l (nếu lúc đầu < 60) Hoặc tăng ANC > 0,5 G/l (nếu lúc đầu < 0,5) Hoặc tăng tiểu cầu > 20 G/l (nếu lúc đầu < 20) - Đáp ứng hoàn toàn: Tiêu chuẩn suy tủy nặng Theo dõi lâu dài sau điều trị ATG CSA Tất bệnh nhân đáp ứng điều trị nên theo dõi biến chứng muộn tái phát (25-40%) chuyển biến cụm tế bào thành bệnh lý huyết học khác bao gồm PNH, MDS hay AML (10-15 %) Theo dõi triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng xuất trở lại xét nghiệm sau: Tổng phân tích tế bào máu, hồng cầu lưới Tủy đồ, sinh thiết tủy (nếu có giảm tế bào máu): đánh giá xuất STX tái phát hay MDS/AML Phân tích di truyền tế bào dịch tủy xương: tìm bất thường monosomy hay bất thường NST khác MDS Flow cytometry: tìm thiếu hụt CD55, CD59 PNH Các xét nghiệm làm vào thời điểm tháng, năm, sau hàng năm Phác đồ điều trị tiếp có tái phát chuyển biến cụm tế bào sơ đồ sau: THEO DÕI LÂU DÀI Tái phát Phát triển dòng tế bào bất thường Bất thường nhiễm Lặp lại ƯCMD: Monosomy sắc thể khác -Cyclosporin (thử 12 tuần) - ATG thỏ + Cyclosporin - Alemtuzumab Đánh giá MDS Khơng Đáp ứng đáp Có Khơng ứng Đánh giá lại huyết Theo dõi lâu dài đồ theo dõi MDS - Xem xét ghép TBGTM - Hóa trị MDS - Phác đồ thử nghiệm Người cho không huyết thống phù hợp HLA Khơng Có Các lựa chọn ghép: Các lựa chọn không ghép: - Không huyết - Androgen (dùng thử 12 tuần) thống, không phù hợp - G-CSF + EPO không HLA - Điều trị hỗ trợ (chế phẩm máu) huyết thống - Nửa thuận hợp - Điều trị thử nghiệm: ƯCMD - Máu cuống rốn khác, eltrombopag… Xem xét dị ghép Sơ đồ theo dõi lâu dài STX sau điều trị ATG + CSA Tài liệu tham khảo Nguyễn Công Khanh: Suy tủy xương Chương 4: Bệnh tủy xương Huyết học lâm sàng nhi khoa Nhà xuất Y học (2008): 165-194 Philip Lanzkowski: Bone Marrow failure Manual of Pediatric Hematology and Oncology 2012: 123-167 Judith C W Marsh, Sarah E Ball, Jamia Cavenagh et al: Guideline for diagnosis and management of aplastic anemia British journal of hematology (2009), 147: 43-70 Judith C W Marsh and Austin G Kulaseraraj: Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood (2013), 122 (22): 3561-3567 Neal S Young, Rodrigo T Calado, and Phillip Scheinberg: Current concepts in pathophysiology and treatment of aplastic anemia Blood (2006), 108 (15): 25092519 .. .Suy tủy khơng nặng: • Theo dõi sát điều trị hỡ trợ • Nếu phát triển STX nặng khơng nặng phụ thuộc truyền máu điều trị STX nặng Suy tủy nặng/ nặng: Cần phải tiến hành điều trị đặc... Cần phải tiến hành điều trị đặc hiệu sớm tốt Trình tự ưu tiên lựa chọn phác đồ điều trị sơ đồ đây: MỨC MỨC ĐỘ ĐỘ SUY SUY TỦY TỦY ▪▪ Nặng/ Nặng/ Rất Rất nặng nặng ▪▪ Không Không nặng, nặng,... không HLA - Điều trị hỗ trợ (chế phẩm máu) huyết thống - Nửa thuận hợp - Điều trị thử nghiệm: ƯCMD - Máu cuống rốn khác, eltrombopag… Xem xét dị ghép Sơ đồ theo dõi lâu dài STX sau điều trị ATG