NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH Chuyên ngành: Hóa hữu Mã sỗ: 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Ngô Quốc Anh TS Nguyễn Thanh Bình Hà Nội – 2021 LỜI CAM ĐOAN Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vịng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ hồn thành hướng dẫn khoa học PGS.TS Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hịa Pháp Tơi xin cam đoan số liệu, kết luận nghiên cứu trình bày luận án trung thực không chép nội dung từ luận án hay nghiên cứu khác Học viên Nguyễn Lê Anh LỜI CẢM ƠN Trong thời gian làm luận án hướng dẫn bảo tận tình PGS.TS Ngơ Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam, TS Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp người trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phịng Cơng nghệ Phát triển Dược phẩm Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học Cơng Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập làm luận án Nhân dịp này, xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam thầy giáo, cô giáo đặc biệt thầy thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam truyền đạt kiến thức bổ ích cho tơi Tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, người thân giúp đỡ, động viên suốt thời gian học tập thời gian làm luận án Luận án thực với tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam: KHCBHH.01/18-20 Viện Hóa Học: VHH.2017.1.03 Nhóm nghiên cứu chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam Viện Hóa Học Hà nội, ngày tháng năm 202 Học viên Nguyễn Lê Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN…………………… i DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN ii ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………… v CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất benzazole 1.2 Các hợp chất chứa khung benzazole có tự nhiên 1.2.1 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ chủng Streptomyce 1.2.2 Các hợp chất chứa khung benzazole phân lập từ sinh vật biển 1.3 Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp……………… 1.4 Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1.4.1 Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.4.1.1 Tổng hợp benzoxazole cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde diketone 1.4.1.2 Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol carboxylic acid este……………………………………………………………………………………… 1.4.1.3 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 1.4.1.4 Tổng hợp benzoxazole từ hợp chất haloanilide 10 1.4.1.5 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 11 1.4.1.6 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 11 1.4.1.7 Phản ứng đa thành phần tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 12 1.4.2 Các phương pháp tổng hợp benzothiazole 13 1.4.2.1 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic acyl chloride 13 1.4.2.2 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2……………… 16 1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh 17 1.5.5 Tổng hợp benzoxazole 23 1.5.5.1 Từ o-nitrophenol 23 1.5.5.2 Từ o-aminophenol 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 26 2.1 Hóa chất thiết bị 26 2.1.1 Hóa chất 26 2.1.2 Thiết bị 28 2.2 Phương pháp xác định độ nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 28 2.2.1 Sắc ký mỏng 28 2.2.2 Sắc ký cột 29 2.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc 29 2.3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất benzothiazole 29 2.4 Quy trình chung tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 39 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1 Tổng hợp benzothiazole 45 3.2 Tổng hợp benzoxazole 63 CHƯƠNG KẾT LUẬN 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Viết tắt H -NMR 13 C -NMR δ (ppm) J (Hz) s d dd t br TLC EDG r.t EtOAc NMM DMEDA PCC DMSO DMAc DMF TBAI TBHP HMPA NMP DIPEA UV HR MS Tiếng Anh H-Nuclear Magnetic Resonance 13 C- Nuclear Magnetic Resonance parts per million Hertz singlet doublet double doublet triplet broad singlet Thin layer chromatography Electron donating group room temperature Ethyl acetate N-methylmorpholine 1,2-Dimethylethylenediamine Pyridinium chlorochromate Dimethyl sulfoxide Dimethylacetamide Dimethylformamide Tetra-n-butylammonium iodide Tert-butyl hydroperoxide Hexamethylphosphoric Triamide N-methylpiperidine Diisopropylamine ultraviolet High Resolution Mass Spectrometry i Tiếng Việt Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon Độ dịch chuyển hóa học Hằng số tương tác Sắc ký mỏng Nhóm cho điện tử Nhiệt độ phòng Phổ khối phân giải cao DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN Nội dung Hình Trang Hình 1.1 Cấu tạo chung hợp chất benzazole Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) DeMe-UK-1 (4) Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) salvianen (7) Hình 1.5 Cấu tạo hợp chất Nakijinol (8) Hình 1.6 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5) secopseudopteroxazole (9) Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) hợp chất 11, 12, 13 Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 benzoxazole carboxamide 15 Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) PMX610 (17) Hình 1.10 Cấu tạo hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Hình 1.11 Cấu tạo hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol aldehyde Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone Hình 1.15 Tổng hợp dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol orthoeste Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 12 Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác PdCl2 12 ii Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13 Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde 13 Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2 16 Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine 21 Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp Deng 21 Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất styrene, phenylaxetylen với amine 22 Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22 Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete 22 Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 23 Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol 23 Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23 Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24 Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24 Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24 Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol ketone 24 Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol 2-bromo-3,3,3trifluoropropene 25 Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 46 Hình 3.2 Vai trị lưu huỳnh việc bù e- 47 Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 48 Hình 3.4 Phổ 1H hợp chất 111aa 49 Hình 3.5 Phổ 13C hợp chất 111aa 50 Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s 51 Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al tổng hợp 52 iii Hình 3.8 Hình 3.9 Phổ 1H NMR hợp chất 111al 53 54 Phổ 13C NMR hợp chất 111al Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine 55 Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao 111ap 55 Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as tổng hợp 55 Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56 Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da tổng hợp 56 Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga tổng hợp 56 Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất 111ah 57 Hình 3.17 Cấu tạo hợp chất PMX 610 57 Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ hợp chất khử cho gốc 57 phenylmethine Hình 3.19 Tổng hợp benzothiazole từ benzyl alcohol Hình 3.20 Phổ 1H NMR hợp chất 111av 58 59 Phổ 13C NMR hợp chất 111av 60 Hình 3.22 Phổ HR-MS hợp chất 111av 60 Hình 3.21 Hình 3.23 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole 61 Hình 3.24 Cấu trúc X-ray hợp chất X 62 Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole 62 Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng tổng hợp benzoxazole 64 Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO phản ứng tổng hợp benzoxazole 65 Hình 3.28 Phổ 1H- NMR chất 114aa 67 Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68 iv PHỤ LỤC 39 2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca) 45 PHỤ LỤC 40 2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da) 46 PHỤ LỤC 41 2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea) 47 PHỤ LỤC 42 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa) 48 PHỤ LỤC 43 2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga) 49 PHỤ LỤC 44 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha) 50 PHỤ LỤC 45 4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia) 51 PHỤ LỤC 46 2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja) 52 PHỤ LỤC 47 2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka) 53 PHỤ LỤC 48 2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la) 54 PHỤ LỤC 49 2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma) 55 PHỤ LỤC 50 2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na) 56 PHỤ LỤC 51 2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa) 57 PHỤ LỤC 52 2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa) 58 PHỤ LỤC 53 2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db) 59 ... ‘? ?Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vịng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh? ??’ Luận án có mục tiêu sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh - Nghiên. .. 16 1.5 Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh 1.5.1 Tổng quan lưu huỳnh Lưu huỳnh nguyên tố nguyên liệu quan trọng ngành hóa chất đại Lưu huỳnh biết đến từ thời cổ đại sử dụng rộng... Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hợp chất benzazole Benzazole hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ vòng benzen với vòng azole Vòng