Tổng hợp bất đối mạch ester của hommoharingtonine

Tổng hợp bất đối mạch ester Hommoharingtonine Nguyễn Hữu Tùng Trường Đại học Khoa học Tư nhiên Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ; Mã số: 60 44 01 14 Người hướng dẫn: TS Mạc Đình Hùng Năm bảo vệ: 2013 Abstract: Homoharringtonine alkaloids tìm thấy Cephalotaxus harringtonia Vào năm 2012, tổ chức FDA Hịa Kỳ cơng nhận khả điều trị chứng ung thư bạch cầu người homoharringtonine Hiện sản phẩm thương mại bán thị trường với tên synribo Để điều chế Homoharringtonine – hợp chất quý lĩnh vực dược phẩm, luận văn giới thiệt phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester HHT sử dụng phản ứng đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II Quy trình tổng hợp gồm bước, bắt đầu với (D)-Malic acid Các bước tổng hợp quan trọng quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo tồn trung tâm bất đối Seebach, phản ứng đóng vịng olefin metathesis với xúc tác Grubbs phản ứng ester hoá theo phương pháp Yamaguchi Quy trình hứa hẹn phương pháp để điều chế nhánh ester từ tiến tới bán tổng hợp HHT phản ứng ester hóa với Cephalotaxine Keywords: Dược phẩm; Điều chế; Họ tùng bách; Hóa hữu Content MỞ ĐẦU Omacetaxine mepesuccinate (được biết đến với tên Homoharringtonine, tên thương mại Synribo) alkaloidss Cephalotaxus harringtonia định việc điều trị bệnh ung thư bạch cầu mãn tính (chronic myelogenous leukemia - CML) Công dụng đặc trị bệnh CML Homoharringtonine Cục Thực phẩm Dược phẩm Mỹ (US FDA) cấp chứng nhận vào tháng 10 năm 2012 Tuy nhiên tự nhiên thành phần Homoharringtonine nhỏ, việc chiết tách HHT tốn mà gây ảnh hưởng xấu đến hệ sinh thái Do đó, việc tổng hợp HHT từ hợp chất có sẵn cần thiết Điều thơi thúc nhà khoa học đề xuất phương án tổng hợp alkaloids Từ năm 2004 đến nay, có nhiều phương án đề xuất từ nhiều hợp chất ban đầu khác Đề góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – hợp chất quý lĩnh vực dược phẩm, nghiên cứu đề xuất giới thiệt phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester HHT sử dụng phản ứng đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II Quy trình tổng hợp gồm bước, bắt đầu với (D)-Malic acid Các bước tổng hợp quan trọng quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo tồn trung tâm bất đối Seebach, phản ứng đóng vịng olefin metathesis với xúc tác Grubbs phản ứng ester hoá theo phương pháp Yamaguchi Quy trình hứa hẹn phương pháp để điều chế nhánh ester từ tiến tới bán tổng hợp HHT phản ứng ester hóa với Cephalotaxine REFERENCES L Fu, N Li R R Mill (1999), “Flora of China”, Vol 4, pp 85-88 P F Von Siebold, J G Zuccarini (1870), “Flora Japonica”, “Volumen Secundum”, Leiden R.G Powell, D Weisleder, C.R Smith Jr., I.A Wolff, “Structure of cephalotaxine and related alkaloidss”, Tetrahedron Letters, Volume 10, Issue 46, 1969, pp 4081–4084 R G Powell , Richard V Madrigal , Cecil R Smith Jr., Kenneth L Mikolajczak, “Alkaloidss of cephalotaxus harringtonia var drupacea 11-Hydroxycephalotaxine and drupacine”, J Org Chem., 1974, 39 (5), pp 676–680 S M Weinreb and M F Semmelhack (1975), “Leading reviews on Cephalotaxus alkaloidss” , 8, pp 158- 164 J Royer (2009), “Synthesis of Optically Active Monoacid Side-Chains of Cephalotaxus Alkaloidss”, EurJOC , Issue 3, pp 437–443 7 Rachael A Ancliff,aAndrew T Russell*b and Adam J Sanderson (2006), “Synthesis of the ester side chains of some potently antileukemic harringtonia alkaloidss from chiral citrates”, Chem.Commun., pp 3243, 2006 Yan Huang, Yong-Bo Zhang, Zhi-Ce Chen and Peng-Fei Xu, “A concise synthesis of (R)and (S)-α-slkyl isoserines from D- and L-malic acids”, Tetrahedron: Asymmetry 17(2006), 3152-3157 Hajer Abdelkafi, Bastien Nay*, “Nature products from Cephalotaxus sp.:chemical diversity and synthetic aspects”, Nature product report, Vol29 No8, pp 821-936 10 a) L.Keller, F.Dumas and J.d’Angelo, (2001), Tetrahedron Lett., 42, pp 1911-1913 b) L.Keller, F.Dumas and J.d’ Angelo, (2003), Eur J Org Chem., pp 2488-2497 11 S A A El Bialy, H Braun and L F Tietze, (2005), Eur J Org Chem., pp 2965-2972 12 R A Ancliff, A T Russell and A J Sanderson, (2006), Chem Commun., pp 3243-3245 13 F Berhal S Tardy, Perard-Viret and J Royer, (2009), Eur J Org Chem., pp 43714 Vladislav Yu Korotaev, Igor B.Kutyashev and Vyacheslav Ya.Sosnovskikh, (2005), “Synthesis of 3-Substituted 2-Trifluoro(trichloro)methyl-2H-chromenes by Reaction of Salicylaldehydes with Activated Trihalomethyl Alkenes”, HeteroatomChemistry, Vol.16, No.6, 492-496 15 R.K Gupta, M.V George, (1975), “Reactions of dimethyl acetylene-dicarboxylate:Reaction with salicylaldehyde, ortho-hydroxy-acetophenone, 2-hydroxychalcones and 2,2’- dihydroxychalcones”, Tetrahedron, Vol.31, 1263-1275 16 A.Ramazani and G.R.Fattahi-Nujokamberi, (2002), “Synthesis of 2H-1-benzopyran derivatives with a strongly electron-withdrawing substituent at 6-position”, Indian J.Chem, 41B, 407-408 17 Qian Wang and M G Finn, (2000), “2H-Chromenes from Salicylaldehydes by a Catalytic Petasis Reaction”, Org Lett., Vol 2, No 25, 4063-4065 18 R.Koussini, A.S.Al-Shihri, (2008), “Microwave-assisted synthesis of 3-nitro-2Hchromenes under solvent-less phase-transfer catalytic conditions”, Jordan Journal of Chemistry, Vol.3, No.2, 103 – 107 19 Masao Tsukayama, Hideyuki Utsumi and Akira Kunugi, (1995), “A new electrosynthesis of 2,2-dimethylchromenes from 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofurans”, J Chem Soc., Chem Commun., 615-616 20 Miguel Yus, Francisco Foubelo, José V Ferrández, Abderrazak Bachki (1997), “Reductive lithiation of cyclic benzofused ethers: a source of oxygen-functionalised organolithium compounds”, Tetrahedron, Vol.58, 4907-4915 ... Homoharringtonine – hợp chất quý lĩnh vực dược phẩm, nghiên cứu đề xuất giới thiệt phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester HHT sử dụng phản ứng đóng vịng metathesis với xúc tác Grubbs II Quy trình tổng hợp gồm... (D)-Malic acid Các bước tổng hợp quan trọng quy trình gồm có q trình tổng hợp bảo tồn trung tâm bất đối Seebach, phản ứng đóng vịng olefin metathesis với xúc tác Grubbs phản ứng ester hoá theo phương... thái Do đó, việc tổng hợp HHT từ hợp chất có sẵn cần thiết Điều thơi thúc nhà khoa học đề xuất phương án tổng hợp alkaloids Từ năm 2004 đến nay, có nhiều phương án đề xuất từ nhiều hợp chất ban đầu