Tổng hợp số mạch nhánh hemiasterlin Ngô Hạnh Thương Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 01 14 Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Văn Tuyến Năm bảo vệ: 2013 Abstract: Tổng hợp block hemiasterlin từ 2-furandehit axetyl glyxin qua phản ứng tổng hợp thủy phân azlacton Trình bày trình tổng hợp Block hemiasterlin L-tert-leucin Nghiên cứu tổng hợp block hemiasterlin từ L¬-valin Tiến hành tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin có cấu trúc lược giản chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm phản ứng với nucleophinle sinh học Xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân khối phổ phân giải cao Keywords: Hóa hữu cơ; Mạch nhánh hemiasterlin; Hóa học Content: MỞ ĐẦU Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển xu hướng phát triển mạnh mẽ Hiện nay, có khoảng gần 20000 hợp chất phân lập từ sinh vật biển Tuy nhiên, việc thu thập mẫu sinh vật biển khó khăn số lượng không nhiều Các hợp chất tách chủ yếu để phục vụ xác định cấu trúc đánh giá hoạt tính in vitro, khn mẫu cho nghiên cứu tổng hợp đường sinh học hóa học Nghiên cứu tổng hợp tồn phần bán tổng hợp hợp chất có nguồn gốc sinh vật biển nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, cung cấp đủ mẫu cho nghiên cứu sâu hoạt tính in vivo thử nghiệm lâm sàng, đồng thời thay đổi tạo thành dẫn xuất có cấu trúc hoạt tính lý thú Hemiasterlin tripeptid có hoạt tính chống ung thư ngưỡng nM với nhiều dòng tế bào ung thư thực nghiệm, phân lập từ loài hải tiêu Hemiasterella minor vào năm 1994 Đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin cách thay block 1, block block phân tử nguyên gốc nhóm tạo thành dẫn xuất hemiasterlin có cấu trúc độc đáo hoạt tính lý thú Tuy nhiên block có chứa nhóm α,α-dimetylbenzylic có chứa cacbon bất đối nên tổng hợp block gặp nhiều khó khăn Từ ý tưởng hợp chất có chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm thu nhận nucleophile sinh học theo phản ứng Michael mở hướng tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin có hoạt tính chống ung thư theo hướng alkyl hóa DRN va ARN Vì vậy, chúng tơi chọn đề tài: “Tổng hợp số mạch nhánh hemiasterlin” theo hướng đơn giản hóa cấu trúc có ý nghĩa khoa học thực tiễn TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Văn Tuyến, Hóa học hữu nâng cao – Các phương pháp tổng hợp hữu đại (2012), Nhà xuất khoa học kỹ thuật Talpir, R., Benayahu, Y., Kashman, Y., Pannell, L & Schleyer, M Tetrahedron Lett 1994, 35, 4453–4456 Coleman, J E., de Silva, E D., Kong, F., Andersen, R J & Allen, T M Tetrahedron 1995, 51, 10653–10662 Coleman, J E., Patrick, B O., Andersen, R J & Rettig, S J Acta Cryst.Sec C 1996, C52, 1525–1527 Anderson, H J., Coleman, J E., Andersen, R J & Roberge, M CancerChemother Pharmacol 1997, 39, 223–226 Nieman, J A et al., J Nat Prod 2003, 66, 183–199 Arie Zask et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4353–4358 Ayako Yamashita et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 5317–5322 Chuan Niu et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 4329–4332 10 Zabriskie, TM; Klocke, J.A; Ireland, C.M; Marcus, A.H; Molinski, T.F; Faulkenr, D.J; Xu, C; Clardy, J.J Am Chem Soc 1986, 108, 108, 3123 11 Frtrot, E; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin, P Tetrahedron 1991, 47, 259 12 Coupling of (S)-N-Fmoc-tert-leucine (26) with the amino acid salt 21, via a procedure described by Frtrot et al.,20 gave a similar yield of the corresponding dipeptide derivative Attempts to improve the efficiency of the formation of 23 (or a synthetically equivalent intermediate) are in progress 13 Nahm, S.; Weinreb, S M Tetrahedron Lett 1981, 22, 3815 14 Fehrentz, J.-A.; Castro, B Synthesis 1983, 676 15 Zask, A.; Birnberg, G.; Cheung, K.; Kaplan, J.; Niu, C.; Norton, B.; Suayan, R.; Yamashita, A.; Cole, D.; Tang, Z.; Krishnamurthy, G.; Williamson, R.; Khafizova, G.; Musto, S.; Hernandez, R.; Annable, T.; Yang, X.; Discafani, C.; Beyer, C.; Greenberger, L M.; Loganzo, F.; Ayral-Kaloustian, S.J Med Chem., in press Other references citedtherein Also see Ref.5 16 (a) Plochl, J.Ber.1883,16, 2815; (b) Erlenmeyer, E.Justus Liebigs Ann Chem.1893, 275,1 17 (a) Meiwes, J.; Schudok, M.; Kretzschmar, G.Tetrahedron: symmetry1997,8, 527; (b) Audia, J E.; Evrard, D A.; Murdoc, G R.; Droste, J J.; Nissen, J S.; Schenck, K W.; Fluzinski, R.; Lucaites, V L.; Nelson, D L.; Cohen, M L.J Med Chem.1996, 39, 2773, andother references citedtherein 18 Optically pure L- and D-amino acids were obtained by kinetic resolution Wu, Y.; Megati, S.; Panolil, R.; Padmanathan, T.; Kendall, J.; Glestos, C.; Wilk, B., unpublishedresults 19 (a) Compound8was prepared as described: Corey, E J.; Jautelat, M.; Oppolzer, W.Tetrahedron Lett.1967, 2325; (b) Matsuyama, H.; Nakamura, T.; Iyoda, M J Org Chem.2000, 65, 4796 20 Ishihara, K.; Hanaki, N.; Yamamoto, H.Synlett1995, 721 21 Vedejes, E., Kongkittingam, C J.Org.Chem 2001, 66, 7355-7364 22 Reddy, R.; Jaquith, J.B., Neelagiri, V.R., Saleh-Hanna, S., Durst, T Org Lett 2002, 4(5), 695-697 23 Schmidt, U.; Schumacher, A.; Mittendorf, J.; Riedl, B.J Pept Res.1998, 52, 143 24 Frerot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M.-N.; Jouin, P.Tetrahedron1991, 47, 259 25 Fletcher, S R.; Baker, R.; Chambers, M S.; Herbert, R H.; Hobbs, S C.; Thomas, S R.; Verrier, H M.; Watt, A P.; Ball, R G.J Org Chem.1994, 59, 1771–1778 26 Pine, S H.; Zahler, R.; Evans, D A.; Grubbs, R H J Am Chem Soc.1980, 102, 3270–3272 27 Meanwell, N A.; Roth, H R.; Smith, E C R.; Wedding, D L.; Wright, J J K.J Org Chem.1991, 56, 6897–6904 28 Hensel, M J.; Fuchs, P L.Synth Commun.1986, 16, 1285–1295 29 Grison, C.; Geneve, S.; Coutrot, P Tetrahedron Lett 2001, 42, 3831–3834 ... tài: ? ?Tổng hợp số mạch nhánh hemiasterlin? ?? theo hướng đơn giản hóa cấu trúc có ý nghĩa khoa học thực tiễn TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Văn Tuyến, Hóa học hữu nâng cao – Các phương pháp tổng hợp hữu... khó khăn Từ ý tưởng hợp chất có chứa hệ α,β-liên hợp làm trung tâm thu nhận nucleophile sinh học theo phản ứng Michael mở hướng tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin có hoạt tính chống ung thư theo hướng... thành dẫn xuất hemiasterlin có cấu trúc độc đáo hoạt tính lý thú Tuy nhiên block có chứa nhóm α,α-dimetylbenzylic có chứa cacbon bất đối nên tổng hợp block gặp nhiều khó khăn Từ ý tưởng hợp chất có