NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÂY ĐU ĐỦ ĐỰC (CARICA PAPAYA L.)

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ĐỖ THỊ THÚY VÂN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÂY ĐU ĐỦ ĐỰC (CARICA PAPAYA L.) LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỮU CƠ Đà Nẵng - Năm 2020 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ĐỖ THỊ THÚY VÂN NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÂY ĐU ĐỦ ĐỰC (CARICA PAPAYA L.) Ngành: Hóa hữu Mã số: 44 01 14 (62 44 01 14) LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Đào Hùng Cường PGS.TS Giang Thị Kim Liên Đà Nẵng - Năm 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu riêng hướng dẫn khoa học GS.TS Đào Hùng Cường PGS.TS Giang Thị Kim Liên Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Đỗ Thị Thúy Vân ii LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành Khoa Hóa - Trường Đại học Sư phạm - Đại học Đà Nẵng Trong trình nghiên cứu, tác giả nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, nhà khoa học, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc kính trọng tới GS.TS Đào Hùng Cường PGS.TS Giang Thị Kim Liên - người Thầy tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Sư phạm - Đại học Đà Nẵng, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa tập thể cán Khoa quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể cán phòng nghiên cứu Cấu trúc - Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam đặc biệt TS Phạm Hải Yến ThS Đan Thị Thúy Hằng ủng hộ to lớn, lời khuyên bổ ích góp ý q báu việc thực hồn thiện luận án Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể cán trung tâm tiên tiến Hóa sinh Hữu - Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, tập thể cán phòng thử nghiệm Sinh học - Viện Công nghệ Sinh học - Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam tập thể cán phòng thử nghiệm Sinh học - Khoa Dược - Trường Đại học Yonsei - Hàn Quốc giúp đỡ tơi hồn thành việc thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới toàn thể gia đình, bạn bè người thân ln ln quan tâm, khích lệ, động viên tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn! Đà Nẵng, ngày tháng năm 2020 Tác giả Đỗ Thị Thúy Vân iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii TRANG THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ vii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC CÁC BẢNG xi DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC xv MỞ ĐẦU 1 Đ t vấn đ M c đ ch nghiên cứu Đối tượng ph m vi nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu ngh a khoa học thực ti n nghiên cứu .3 Những đóng góp luận án Cấu trúc luận án CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu v đu đủ 1.2 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ .6 1.2.1 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ nước 1.2.2 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ giới 1.3 Tình hình nghiên cứu v ho t tính sinh học đu đủ 15 1.3.1 Tác d ng trị giun sán 15 1.3.2 Tác d ng h huyết áp 16 1.3.3 Tác d ng kháng sinh, kháng nấm .16 1.3.4 Tác d ng trị u bướu, ung thư 17 1.3.5 Tác d ng chống oxy hóa 25 1.3.6 Các tác d ng dược l khác 26 1.4 Giới thiệu v enzyme tyrosinase 27 1.4.1 Khái niệm vai trò enzyme tyrosinase 27 1.4.2 Các chất ức chế enzyme tyrosinase 28 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHI N CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu .30 2.2 Hóa chất, d ng c thiết bị 31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 31 iv 2.3.1 Phương pháp chiết mẫu thực vật 31 2.3.2 Phương pháp đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư cao chiết 31 2.3.3 Phương pháp phân lập hợp chất 32 2.3.4 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học hợp chất 33 2.3.5 Phương pháp đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư hợp chất 33 2.3.6 Phương pháp đánh giá ho t tính ức chế enzyme tyrosinase .35 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM .36 3.1 Đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư cao chiết 36 3.1.1 Chuẩn bị cao chiết 36 3.1.2 Đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư cao chiết 36 3.2 Phân lập hợp chất 37 3.2.1 Phân lập hợp chất từ hoa đu đủ đực 37 3.2.2 Phân lập hợp chất từ đu đủ đực .45 3.3 Tính chất vật lý kiện phổ hợp chất 46 3.3.1 Hợp chất (C1): Rutin .46 3.3.2 Hợp chất (C2): Acid gallic 46 3.3.3 Hợp chất (C3): Daucosterol 48 3.3.4 Hợp chất (CP1): 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2carbaldehyde (Hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên) 48 3.3.5 Hợp chất (CP3): Vitexoid 48 3.3.6 Hợp chất (CP4): Lariciresinol .48 3.3.7 Hợp chất (CP5): Dehydrodiconiferyl alcohol .48 3.3.8 Hợp chất (CP6): Benzyl-O--D-glucopyranoside 48 3.3.9 Hợp chất (CP9): 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7-octadienoic acid 48 3.3.10 Hợp chất 10 (CP10): 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid .49 3.3.11 Hợp chất 11 (CP14): 2,6-dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol 49 3.3.12 Hợp chất 12 (CP11): Hỗn hợp chất 3-hydroxy-3-methyl-5hexanolide leucine 49 3.3.13 Hợp chất 13 (CP12A): Caricapapayol (Hợp chất mới) 49 3.3.14 Hợp chất 14 (CP17A): Ethyl-(9E)-8,11,12-trihydroxyoctadecenoat (Hợp chất mới) 49 3.3.15 Hợp chất 15 (CP19): Indole-3-aldehyde 49 3.3.16 Hợp chất 16 (CP20): 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene .50 3.3.17 Hợp chất 17 (CP21): Cholest-5-ene-3β,7β-diol .50 3.3.18 Hợp chất 18 (CP22): Saringosterol 50 3.3.19 Hợp chất 19 (CPE1): Kaempferol 50 3.3.20 Hợp chất 20 (CPE5): Kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside 50 v 3.3.21 Hợp chất 21 (CPE4): Kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside .50 3.3.22 Hợp chất 22 (CPE7): Kaempferol-3-O-α-L-arabinopyranoside 51 3.3.23 Hợp chất 23 (CPE2): Quercetin 51 3.3.24 Hợp chất 24 (CPE3): Quercitrin .51 3.3.25 Hợp chất 25 (CPE6): Quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside 51 3.3.26 Hợp chất 26 (CPE8): Myricitrin .51 3.3.27 Hợp chất 27 (CPL-C1): Tetratriacontanyl palmitate 51 3.3.28 Hợp chất 28 (CPL-C2): 1-hentriacontanol .52 3.3.29 Hợp chất 29 (CPL-C3): Vanillin 52 3.3.30 Hợp chất 30 (CPL-C4): Stigmasterol .52 3.4 Đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư hợp chất .52 3.5 Đánh giá ho t tính ức chế enzyme tyrosinase cao methanol hợp chất 53 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 54 4.1 Kết đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư cao chiết 54 4.2 Xác định cấu trúc hóa học hợp chất 56 4.2.1 Hợp chất (C1): Rutin .56 4.2.2 Hợp chất (C2): Acid gallic 57 4.2.3 Hợp chất (C3): Daucosterol 58 4.2.4 Hợp chất (CP1): 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2carbaldehyde (Hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên) 60 4.2.5 Hợp chất (CP3): Vitexoid 64 4.2.6 Hợp chất (CP4): Lariciresinol .65 4.2.7 Hợp chất (CP5): Dehydrodiconiferyl alcohol .66 4.2.8 Hợp chất (CP6): Benzyl-O--D-glucopyranoside 68 4.2.9 Hợp chất (CP9): 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7-octadienoic acid 69 4.2.10 Hợp chất 10 (CP10): 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid .70 4.2.11 Hợp chất 11 (CP14): 2,6-dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol 71 4.2.12 Hợp chất 12 (CP11): Hỗn hợp chất 3-hydroxy-3-methyl-5hexanolide leucine 72 4.2.13 Hợp chất 13 (CP12A): Caricapapayol (Hợp chất mới) 74 4.2.14 Hợp chất 14 (CP17A): Ethyl-(9E)-8,11,12-trihydroxyoctadecenoat (Hợp chất mới) 79 4.2.15 Hợp chất 15 (CP19): Indole-3-aldehyde 83 4.2.16 Hợp chất 16 (CP20): 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene .83 4.2.17 Hợp chất 17 (CP21): Cholest-5-ene-3β,7β-diol .85 4.2.18 Hợp chất 18 (CP22): Saringosterol 86 4.2.19 Hợp chất 19 (CPE1): Kaempferol 88 4.2.20 Hợp chất 20 (CPE5): Kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside 89 vi 4.2.21 Hợp chất 21 (CPE4): Kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside .90 4.2.22 Hợp chất 22 (CPE7): Kaempferol-3-O-α-L-arabinopyranoside 91 4.2.23 Hợp chất 23 (CPE2): Quercetin 93 4.2.24 Hợp chất 24 (CPE3): Quercitrin .94 4.2.25 Hợp chất 25 (CPE6): Quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside 95 4.2.26 Hợp chất 26 (CPE8): Myricitrin .96 4.2.27 Hợp chất 27 (CPL-C1): Tetratriacontanyl palmitate 98 4.2.28 Hợp chất 28 (CPL-C2): 1-hentriacontanol .98 4.2.29 Hợp chất 29 (CPL-C3): Vanillin 99 4.2.30 Hợp chất 30 (CPL-C4): Stigmasterol 100 4.3 Kết đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư hợp chất 106 4.4 Kết đánh giá ho t tính ức chế enzyme tyrosinase cao methanol hợp chất .111 KẾT LUẬN 113 KIẾN NGHỊ 115 TÀI LIỆU THAM KHẢO 116 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ 130 PHỤ LỤC vii TRANG THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Tên luận án: Nghiên cứu thành phần hóa học ho t tính sinh học đu đủ đực (Carica papaya L.) Ngành: Hóa hữu Mã số: 44 01 14 (62 44 01 14) Nghiên cứu sinh: Đỗ Thị Thúy Vân Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS Đào Hùng Cường PGS.TS Giang Thị Kim Liên Cơ sở đào tạo: Trường Đ i học Sư ph m - Đ i học Đà Nẵng Tóm tắt: Từ hoa đu đủ đực (Carica papaya L.), 30 hợp chất phân lập xác định cấu trúc hóa học Theo tra cứu tài liệu t i thời điểm nghiên cứu, hợp chất phân lập có hợp chất bao gồm caricapapayol ethyl-(9E)-8,11,12-trihydroxyoctadecenoat, hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde, 18 hợp chất lần đầu phân lập từ loài này: vitexoid; lariciresinol; dehydrodiconiferyl alcohol; 6-hydroxy-2,6dimethyl-2,7-octadienoic acid; 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid; hỗn hợp 3-hydroxy-3-methyl5-hexanolide leucine; 2,6-dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol; indole-3-aldehyde; 3β,7αdihydroxycholest-5-ene; cholest-5-ene-3β,7β-diol; saringosterol; quercitrin; kaempferol-3-O-α-Lrhamnopyranoside; quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside; kaempferol-3-O-α-L-arabinopyranoside; tetratriacontanyl palmitate; 1-hentriacontanol vanillin Có 24/30 hợp chất phân lập từ hoa đu đủ đực thử nghiệm ho t t nh gây độc dòng tế bào ung thư người A549, MCF-7 Hep3B, 19/24 hợp chất có mức ho t t nh ức chế dòng tế bào ung thư người với giá trị IC50 khoảng 26,72±0,76 đến 93,07±5,03 µg/mL Cũng theo tra cứu tài liệu t i thời điểm nghiên cứu, lần có 9/26 hợp chất phân lập từ hoa đu đủ đực đƣợc thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase, 7/9 hợp chất có mức ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase với giá trị IC50 khoảng 14,3±2,7 đến 82,1±3,6 µM Từ khóa: Carica papaya L., cytotoxic activity, enzyme tyrosinase, ethyl-(9E)-8,11,12trihydroxyoctadecenoat, caricapapayol, 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde INFORMATION PAGE OF DOCTORAL THESIS Name of thesis: Study on chemical composition and biological activities of male Carica papaya L Major: Organic chemistry Code No: 44 01 14 (62 44 01 14) Full name of PhD student: Do Thi Thuy Van Supervisors: Prof.Dr Dao Hung Cuong Assoc.Prof.Dr Giang Thi Kim Lien Training institution: University of Science and Education, The University of Danang Abstract: From male Carica papaya flowers and leaves are isolated into 30 compounds and determinated the structure of 30 compounds Among them, caricapapayol and ethyl-(9E)-8,11,12trihydroxyoctadecenoat are two new compounds 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2carbaldehyde is firstly isolated from natural source Vitexoid; lariciresinol; dehydrodiconiferyl alcohol; 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7-octadienoic acid; 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid; mixture of 3-hydroxy-3-methyl-5-hexanolide and leucine; 2,6-dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol; indole-3aldehyde; 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene; cholest-5-ene-3β,7β-diol; saringosterol; quercitrin; kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside; quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside; kaempferol-3-O-α-Larabinopyranoside; tetratriacontanyl palmitate; 1-hentriacontanol and vanillin are firstly isolated from male Carica papaya flowers and leaves In addition, 24/30 compounds from male Carica papaya flowers and leaves are tested for cytotoxic activity on cancer cell lines A549, MCF-7 and Hep3B Among them, 19/24 compounds have activity levels with IC50 from 26,72±0,76 to 93,07±5,03 µg/mL 9/26 compounds from male Carica papaya flowers are firstly tested for tyrosinase inhibitory activity Among them, 7/9 compounds have activity levels with IC50 from 14,3±2,7 đến 82,1±3,6 µM Key words: Carica papaya L., cytotoxic activity, enzyme tyrosinase, ethyl-(9E)-8,11,12trihydroxyoctadecenoat, caricapapayol, 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde viii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Tiếng anh Các phƣơng pháp sắc ký CC Column Chromatography TLC Thin Layer Chromatography Các phƣơng pháp phổ Proton Nuclear Magnetic H-NMR Resonance Spectroscopy Carbon-13 Nuclear Magnetic 13 C-NMR Resonance Spectroscopy COSY Correlation Spectroscopy Distortionless Enhancement by DEPT Polarisation Transfer Electrospray Ionization Mass ESI-MS Spectrometry Heteronuclear Mutiple Bond HMBC Connectivity High Resolution Electronspray HR-ESI-MS Ionization Mass Spectrum Heteronuclear Single-Quantum HSQC Coherence Nuclear Overhauser NOESY Enhancement Spectroscopy Rotating frame nuclear ROESY Overhauser Enhancement Spectroscopy δ (ppm) δ (ppm = part per million) s d t q m dd dt br br s br d ddd singlet doublet triplet quartet multiplet double doublet double triplet broad broad singlet broad doublet double doublet double Diễn giải Sắc ký cột Sắc ký mỏng Phổ cộng hưởng từ h t nhân proton Phổ cộng hưởng từ h t nhân carbon 13 Phổ tương tác hai chi u 1H-1H Phổ DEPT Phổ khối ion hóa phun mù điện tử Phổ tương tác hai chi u dị h t nhân qua nhi u liên kết Phổ khối lượng phân giải cao phun mù điện tử Phổ tương tác hai chi u dị h t nhân qua liên kết Phổ NOESY Phổ ROESY Độ dịch chuyển hóa học tính phần triệu 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Đỗ Huy B ch, Đ ng Quang Chung (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội [2] Võ Văn Chi (1997), Từ điển thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội [3] Nguy n Văn Đàm, Nguy n Viết Tựu (1985), Phương pháp nghiên cứu hóa học thuốc, NXB Y học, Hà Nội [4] Trần Thanh Hà, Trịnh Thị Điệp (2012), “Hai cycloratane triterpene lần phân lập từ đu đủ (Carica papaya L.)”, Tạp chí Hóa học, 50(4A), tr 166169 [5] Hồ Thị Hà (2014), Nghiên cứu hoạt tính sinh học số hợp chất chiết tách từ đu đủ (Carica papaya L.), Luận án Tiến s Sinh học, Trường Đ i học Bách khoa Hà Nội [6] Trần Thanh Hải (2016), Nghiên cứu thành phần hóa học số tác dụng sinh học hoa đu đủ đực, Luận văn Th c s Dược học, Học viện Quân Y, Bộ Quốc phòng [7] Nguy n Quốc Khang, Hà Thị Thanh Bình (1999), “Góp phần nghiên cứu số ho t t nh sinh học flavonoid đu đủ (Carica papaya L.)”, Tạp chí Dược học, 6, tr 15-17 [8] Phan Văn Kiệm, Ph m Hải Yến, Hoàng Lê Tuấn Anh, Châu Văn Minh, Đan Thị Thúy Hằng, Nguy n Thị Cúc, Dương Thị Hải Yến, Dương Thị Dung (2012), “Các hợp chất sterol phân lập từ loài hải miên Haliclona subarmigera”, Tạp chí Hóa học, 50(3), tr 365-368 [9] Giang Thị Kim Liên Đỗ Thị Lệ Uyên (2015), “Khảo sát thành phần hoá học số dịch chiết từ hoa đu đủ đực thu hái t i Đà Nẵng”, Tạp chí Khoa học Cơng nghệ Đại học Đà Nẵng, 03(88), tr 119-123 [10] Đỗ Tất Lợi (1986), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội [11] Ph m Kim Mãn cộng (2001), “Nghiên cứu thuốc Panacrin ức chế u dùng u trị ung thư”, Tạp chí Dược liệu, 6(2+3), tr 58-62 [12] Hà Thị Bích Ngọc, Trần Thị Huy n Nga, Nguy n Văn Mùi (2007), “Đi u tra hợp chất carotenoid số thực vật Việt Nam”, Tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội, 23, tr 130-134 [13] Nguy n Kim Phi Ph ng (2007), Phương pháp cô lập hợp chất hữu cơ, NXB Đ i học Quốc gia, Hồ Ch Minh 117 [14] Lê Thị Thanh Phương (2017), Nghiên cứu phân lập số hợp chất từ phân đoạn dịch chiết chloroform hoa đu đủ đực thu hái Quảng Nam-Đà Nẵng, Luận văn Th c s Hóa hữu cơ, Trường Đ i học Sư ph m, Đ i học Đà Nẵng [15] Nguy n Văn Rư, Vũ Quang Thái (2012), “Tách chiết chymopapain từ nhựa đu đủ xanh (Carica papaya L.) chế thử thành d ng bột để pha tiêm”, Tạp chí Hóa học, 50(6), tr 767-771 [16] Trần Văn Sung (2007), Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hóa hữu cơ, tập 1, phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều, NXB Đ i học Quốc gia, Hà Nội [17] Đỗ Thị Thảo (2006), Nghiên cứu xác định khả phòng chống ung thư chất hóa học số thuốc Việt Nam, Luận án Tiến s Sinh học [18] Nguy n Đình Triệu (2002), Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, NXB Đ i học Quốc gia, Hà Nội [19] Trần Thế T c, Đoàn Thế Lư (2004), Cây đu đủ kỹ thuật trồng, NXB Lao động Xã hội, Hà Nội [20] Nguy n Tường Vân, Đ ng Hồng Vân, Ph m Gia Khôi, Trần M nh Bình, Phan Quốc Kinh (1983), “Chiết xuất xác định carpaine alkaloid đu đủ”, Tạp chí Dược học, Tiếng Anh [21] Andrawis A, Kahn V (1986), “Effect of methimazole on the activity of mushroom tyrosinase”, Biochemical Journal, 235(1), pp 91-96 [22] Abirami LLS, Pushkala R, Srividya N (2013), “Antimicrobial activity of selected plant extracts against two important fungal pathogens isolated from papaya fruit”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1), pp 234-239 [23] Abrham WB (1978), Techniques of Animal and Clinical Toxicology, Med Pub, Chicago [24] Adhikary ND, Kwon S, Chung WJ, Koo S (2015), “One-Pot Conversion of Carbohydrates into Pyrrole-2-carbaldehydes as Sustainable Platform Chemicals”, The Journal of Organic Chemistry, 80(15), pp 7693-7701 [25] Afzan A, Abdullah NR, Halim SZ, Rashid BA (2012), “Repeated Dose 28Days Oral Toxicity Study of Carica papaya L Leaf Extract in Sprague Dawley Rats”, Molecules, 17(4), pp 4326-4342 [26] Ahmad N, Fazal H, Ayaz M, Abbasi BH, Mohammad I, Fazal L (2011), “Dengue fever treatment with Carica papaya leaves extracts”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 1(4), pp 330-333 118 [27] Ahmad SA, Catalano S, Marsili A, Morelli I, Scartoni V (1977), “Chemical examination of the leaves of Ardisia solanacea”, Planta Medica, 32(6), pp 162-164 [28] Alabi OA, Haruna MT, Anokwuru CP, Jegede T, Abia H, Okegbe VU, Esan BE (2013), “Comparative studies on antimicrobial properties of extracts of fresh and dried leaves of Carica papaya (L) on clinical bacterial and fungal isolates”, Advances in Applied Science Research, 3(5), pp 3107-3114 [29] Alex A, Eguonor A, Eguonor V, Orherhe (2013), “Antinociceptive and antiinflammatory studies of the aqueous leaf extract of Carica papaya in laboratory animals”, Asian Journal of Experimental Biological Sciences, 4(1), pp 89-96 [30] De Almeida AP, Miranda MMFS, Simoni IC, Wigg MD, Lagrota MHC, Costa SS (1998), “Flavonol monoglycosides isolated from the antiviral fractions of Persea americana (Lauraceae) leaf infusion”, Phytotherapy Research, 12(8), pp 562-567 [31] Alo M, Eze UA, Anyim C (2012), “Invitro Antimicrobial Activities of Extracts of Magnifera indica, Carica papaya and Psidium guajava Leaves on Salmonella typhi Isolates”, World Journal of Public Health Sciences, 1(1), pp 1-6 [32] Aravind G, Bhowmik D, Duraivel S, Harish G (2013), “Traditional and medicinal uses of Carica papaya”, Journal of Medicinal Plants Studies, 1(1), pp 7-15 [33] Arslanian RL, Anderson T, Stermitz FR (1990), “Iridoid glucosides of Penstemon ambiguous”, Journal of Natural Products, 53(6), pp 1485-1489 [34] Ashour MA, Elkhayat ES, Ebel R, Edrada R, Proksch P (2007), “Indole alkaloid from the red sea sponge Hyrtios erectus”, Arkivoc, xv, pp 225-231 [35] Ayoola GA, Coker HAB, Adesegun SA, Adepoju-Bello AA, Obaweya K, Ezennia EC, Atangbayila TO (2008), “Phytochemical screening and antioxidant activities of some selected medicinal plants used for malaria therapy in southwestern Nigeria”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7(3), pp 1019-1024 [36] Badria FA, Gayyar MA (2001), “A new type of tyrosinase inhibitors from natural products as potential treatments for hyperpigmentation”, Bollettino Chimico Farmaceutico, 140(4), pp 267-271 [37] Ball GJH, Smalberger TM, De Waal HL (1967), “Dimeric piperidine alkaloids from Azima tetracantha Lam.: Azimine, azcarpine and carpaine”, Tetrahedron Letters, 36, pp 3465-3469 119 [38] Barr RD, Woodger BA, Rees PH (1973), “Levels of mercury in urine correlated with the use of skin lightening creams”, American Journal of Clinical Pathology, 59(1), pp 36-40 [39] Bhardwaj V, Gumber D, Abbot V, Dhiman S, Sharma P (2015), “Pyrrole: a resourceful small molecule in key medicinal hetero-aromatics”, Royal Society of Chemistry Advances, 5, pp 15233-15266 [40] Bhattacharjee I, Chattarjee SK, Ghosh A, Chandra G (2011), “Antibacterial activities of some plant extracts used in Indian traditional folk medicine”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 1(2), pp S165-S169 [41] Bixel MG, Engelmann J, Willker W, Hamprecht B, Leibfritz D (2004), “Metabolism of [U-13C]Leucine in Cultured Astroglial Cells”, Neurochemical Research, 29(11), pp 2057-2067 [42] Boyle SP, Dobson VL, Duthie SJ, Hinselwood DC, Kyle JA, Collins AR (2000), “Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study”, European Journal of Clinical Nutrition, 54(10), pp 774-782 [43] Briganti S, Camera E, Picardo M (2003), “Chemical and instrumental approaches to treat hyperpigmentation”, Pigment Cell and Melanoma Research, 16(2), pp 101-110 [44] Brunel JM, Billottet L, Letourneux Y (2005), “New efficient and totally stereoselective copper allylic benzoyloxylation of sterol derivatives”, Tetrahedron: Asymmetry, 16(18), pp 3036-3041 [45] Calvo-Flores FG, Dobado JA, Isac-Garcia J, Martin-Martinez FJ (2015), Lignin and Lignans as Renewable Raw Materials: Chemistry, Technology and Applications, Wiley series in Renewable Resources [46] Canini A, Alesiani D, D’Arcangelo G, Tagliatesta P (2007), “Gas chromatography-mass spectrometry analysis of phenolic compounds from Carica papaya L leaf”, Journal of Food Composition and Analysis, 20(7), pp 584-590 [47] Carvalho JFS, Silva MMC, Moreira JN, Simoes S, Melo MLS (2009), “Efficient Chemoenzymatic Synthesis, Cytotoxic Evaluation, and SAR of Epoxysterols”, Journal of Medicinal Chemistry, 52(13), pp 4007-4019 [48] Cayce KA, Mc Michael AJ, Feldman SR (2004), “Hyperpigmentation: an overview of the common afflictions”, Dermatology Nursing, 16(5), pp 401406 120 [49] Chinwendu S, Ukpabi EO, Chukwu HC, Chizaram E (2015), “Chemical Composition Of Carica Papaya Flower (Paw-Paw)”, International Journal of Scientific Research and Engineering Studies (IJSRES), 2(3), pp 55-57 [50] Chung SK, Kim YC, Takaya Y, Terashima K, Niwa M (2004), “Novel Flavonol Glycoside, 7-O-Methyl Mearnsitrin, from Sageretia theezans and Its Antioxidant Effect”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(15), pp 4664-4668 [51] Coen M, Engel R, Nahrstedt A (1995), “Chavicol β-D-Glucoside, aphenylpropanoid heteroside, benzyl-β-D-Glucoside and Glycosidically bound volatiles from subspecies of Cedronella canariensis”, Phytochemistry, 40(1), pp 149-155 [52] Conrad JS, Dawso SR, Hubbard ER, Meyers TE, Strothkamp KG (1994), “Inhibitor binding to the binuclear active site of tyrosinase: temperature, pH, and solvent deuterium isotope effects”, Biochemistry, 33(19), pp 5739-5744 [53] Criton M, Le MHV (2008), “Analogues of N-hydroxy-N'-phenylthiourea and N-hydroxy-N'-phenylurea as inhibitors of tyrosinase and melanin formation”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(12), pp 3607-3610 [54] Dar MA, Nahida T (2012), “Rutin-potent natural thrombolytic agent”, International Current Pharmaceutical Journal, 1(12), pp 431-435 [55] Darong K, Juraithip W, Wanchai D (2008), “Biosynthesis of β-sitosterol and stigmasterol proceeds exclusively via the mevalonate pathway in cell suspension culture of Croton stellatopilosus”, Tetrahedron Letters, 49(25), pp 4067-4072 [56] David S, Seigler, Guido F, Pauli, Nahrstedt A, Leen R (2002), “Cyanogenic allosides and glucosides from Passiflora edulis and Carica papaya”, Phytochemistry, 60(8), pp 873-882 [57] Do THV, Tran VL (2017), “Extraction and Quantification of Carpaine from Carica papaya Leaves of Vietnam”, International Journal of Environment, Agriculture and Biotechnology (IJEAB), 2(5), pp 2394-2397 [58] Eldahshan OA (2011), “Isolation and structure elucidation of phenolic compounds of Carob leaves grown in Egypt”, Current Research Journal of Biological Sciences, 3(1), pp 52-55 [59] Elgadir MA, Salama M, Adam A (2014), “Carica papaya as a source of natural medicine and its utilization in selected pharmaceutical applications”, International Journal of Pharmacy and Pharmacetical Sciences, 6(1), pp 880884 121 [60] Eno AE, Owo OI, Itam EH, Konya RS (2000), “Blood pressure depression by the fruit juice of Carica papaya (L.) in renal and DOCA-induced hypertension in the rat”, Phytotherapy Research, 14(4), pp 235-239 [61] Espin JC, Wichers HJ (2001), “Effect of captopril on mushroom tyrosinase activity in vitro”, Biochimica et Biophysica Acta, 1544(1-2), pp 289-300 [62] Eugen JV, Katrin B, Eckhard N (2005), “Antidiabetic effect of Cinnamomum cassia and Cinnamomum zeylanicumin in vivo and in vitro”, Phytotherapy Research, 19(3), pp 203-206 [63] Ezekwe SA, Chikezie PC (2017), “GC-MS Analysis of Aqueous extract of Unripe fruit of Carica papaya”, Journal of Nutrion & Food Sciences, 7(3), pp 2-5 [64] Fajrin A, Tunjung WAS (2013), “The flavonoids content in leaves and fruits of papaya (Carica papaya L.) var califonia and var gandul”, KnE Life Sciences, 2, pp 154-158 [65] Farida Y, Iswahyuni I (2018), “Isolation, identification and antioxidation activity of chemical compound in ethanol extract of papaya leaves (Carica papaya L.)”, Asian Journal of Pharmacetical and Clinical Research, 11(1), pp 118-121 [66] Faried A, Kurnia D, Faried LS, Usman N, Miyazaki T, Kato H, Kuwano H (2007), “Anticancer effects of gallic acid isolated from Indonesian herbal medicine, Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl, on human cancer cell lines”, International Journal of Oncology, 30(3), pp 605-613 [67] Fauziya S, Krishnamurthy R (2013), “Papaya (Carica papaya): Source material for anticancer”, CIBTech Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp 25-34 [68] Findlay GH, De Beer HA (1980), “Chronic hydroquinone poisoning of the skin from skin-lightening cosmetics A South African epidemic of ochronosis of the face in dark-skinned individuals”, South African Medical Journal, 57(6), pp 187-190 [69] Frankos VH, Schmitt DF, Haws LC, McEvily AJ, Iyengar R, Miller SA, Munro IC, Clydesdale FM, Forbes AL, Sauer RM (1991), “Generally recognized as safe (GRAS) evaluation of 4-hexylresorcinol for use as a processing aid for prevention of melanosis in shrimp”, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 14(2), pp 202-212 [70] Fukunaga T, Nishiya K, Kajikawa I, Watanabe Y, Suzuki N, Takeya K, Itokawwa H (1988), “Chemical studies on the constituents of Hyphear 122 Tanakae Hosokawa from different host trees”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 36(3), pp 1180-1184 [71] Giordani R, Cardenas ML, Moulin-Traffort J, Regli P (1997), “Fungicidal activity of latex sap from Carica papaya and antifungal effect of D(+)glucosamine on Candida albicans growth”, Mycoses, 39(3-4), pp 103-110 [72] Girardot M, Deregnaucourt C, Deville A, Dubost L, Joyeau R, Allorge L, Rasoanaivo P, Mambu L (2012), “Indole alkaloids from Muntafara sessilifolia with antiplasmodial and cytotoxic activities”, Phytochemistry, 73, pp 65-73 [73] Govindachari TR, Naga RK, Viswanathan N (1965), “Carpaine and pseudocarpaine”, Tetrahedron Letters, 6(24), pp 1907-1916 [74] Halim SZ, Abdullah NR, Afzan A, Abdul Rashid BA, Jantan I, Ismail Z (2011), “Acute toxicity study of Carica papaya leaf extract in Sprague Dawley rats”, Journal of Medicinal Plant Research, 5(10), pp 1867-1872 [75] Hammerstone JF, Lazarus SA, Schmitz HH (2000), “Procyanidin content and variation in some commonly consumed foods”, The Journal of Nutrition, 130(8), pp 2086-2092 [76] Hoet S, Pieters L, Muccioli GG, Habib-Jiwan JL, Opperdoes FR, QuetinLeclercq J (2007), “Antitrypanosomal activity of triterpenoids and sterols from the leaves of Strychnos spinosa and related compounds”, Journal of Natural Products, 70(8), pp 1360-1363 [77] Huang XH, Chen QX, Wang Q, Song KK, Wang J, Sha L, Guan X (2006), “Inhibition of the activity of mushroom tyrosinase by alkylbenzoic acids”, Food Chemistry, 94(1), pp 1-6 [78] Huh GW, Lee DY, In SJ, Lee DG, Park S, Yi TH, Kang H, Seo WD, Baek NI (2012), “Fucosterols from Hizikia fusiformis and their proliferation activities on osteosarcoma-derived cell MG63”, Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry, 55(4), pp 551-555 [79] Ikeyi AP, Ogbonna AO, Eze FU (2013), “Phytochemical Analysis of Paw Paw (Carica papaya) Leaves”, International Journal of Life Sciences Biotechnology and Pharma Research, 2(3), pp 347-351 [80] Ito C, Itoigawa M, Nakao K, Murata T, Tsuboi M, Kaneda N, Furukawa H (2006), “Induction of apoptosis by carbazole alkaloids isolated from Murraya koenigii”, Phytomedicine, 13(5), pp 359-365 [81] Jay D, Cuellar A, Zamorano R, Munoz E, Gleason R (1991), “Captopril does not scavenge superoxide: captopril prevents O2- production by chelating copper”, Archives of Biochemistry and Biophysics, 290(2), pp 463-467 123 [82] John R, Van (1998), “Mechanism of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs”, The American Journal of Medicine, 104(3), pp 2S-8S [83] Kahn V (1995), “Effect of kojic acid on the oxidation of DL-DOPA, norepinephrine, and dopamine by mushroom tyrosinase”, Pigment Cell Research, 8(5), pp 234-240 [84] Kahn V, Andrawis A (1985), “Inhibition of mushroom tyrosinase by tropolone”, Phytochemistry, 24(5), pp 905-908 [85] Kaouadji M (1990), “Acylated and non-acylated kaempferol monoglycosides from Plantanus acerifolia Buds”, Phytochemistry, 29(7), pp 2295-2297 [86] Kayalvizhi K, Cathrine DrL, Banu KS (2015), “Phytochemical and antibacterial studies on the leaf extracts of female Carica papaya Linn.”, International Journal of PharmTech Research, 8(7), pp 166-170 [87] Kazuma K, Noda N, Suzuki M (2003), “Malonylated flavonol glycosides from the petals of Clitoria ternatea”, Phytochemistry, 62(2), pp 229-237 [88] Kermanshai R, McCarry BE, Rosenfeld J, Summers PS, Weretilnyk EA, Sorger GJ (2001), “Benzyl isothiocyanate is the chief or sole anthelmintic in papaya seed extracts”, Phytochemistry, 57(3), pp 427-435 [89] Kim DS, Kim SY, ParK SH, Choi YG, Kwon SB, Kim MK, Na JI, Youn SW, Park KC (2005), “Inhibitory effects of 4-n-butylresorcinol on tyrosinase activity and melanin synthesis”, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 28(12), pp 2216-2219 [90] Kim YJ, Uyama H (2005), “Tyrosinase inhibitors from natural and synthetic sources: structure, inhibition, mechanism and perspective for the future”, Cellular and Molecular Life Sciences, 62(5), pp 1707-1723 [91] Krishna KL, Paridhavi M, Patel JA (2008), “Review on nutritional, medicinal and pharmacological properties of papaya (Carica papaya Linn.)”, Natural Product Radiance, 7(4), pp 364-373 [92] Kubo I, Kinst-Hori I (1999), “2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde: a potent tyrosinase inhibitor from African medicinal plants”, Planta Medica, 65(1), pp 19-22 [93] Laurence V, Catherine L, Georges M, Thierry S, Hamid AH (1999), “Cytotoxic isoprenes and glycosides of long-chain fatty alcohols from Dimocarpus fumatus”, Phytochemistry, 50, pp 63-69 [94] Lee J, Kim D, Choi J, Choi H, Ryu JH, Jeong J, Park EJ, Kim SH, Kim S (2012), “Dehydrodiconiferyl Alcohol Isolated from Cucurbita moschata Shows Anti-adipogenic and Anti-lipogenic Effects in 3T3-L1 Cells and 124 Primary Mouse Embryonic Fibroblasts”, The Journal of Biological Chemistry, 287(12), pp 8839-8851 [95] Lee W, Ko KR, Kim HK, Lim S, Kim S (2017), “Dehydrodiconiferyl Alcohol Promotes BMP-2-induced Osteoblastogenesis Through its Agonistic Effects on Estrogen Receptor”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 459(3), pp 2242-2248 [96] Lovstad RA (1976), “Effect of penicillamine on the conversion of dopa to dopachrome in the presence of tyrosinase or ceruloplasmin”, Biochemical Pharmacology, 25(5), pp 533-535 [97] Ma ZJ, Wang XX, Su G, Yang JJ, Zhu YJ, Wu YW, Li J, Lu L, Zeng L, Pei HX (2016), “Proteomic analysis of apoptosis induction by lariciresinol in human HepG2 cells”, Chemico-Biological Interactions, 256, pp 209-219 [98] Maisarah AM, Nurul AB, Asmah R, Fauziah O (2013), “Antioxidant analysis of different parts of Carica papaya”, International Food Research Journal, 20(3), pp 1043-1048 [99] Manorajani M, Kotra S, Mehta BK (1999), “Chemical examination of Citrullus colocynthis roots”, Indian Journal of Chemistry, 38B, pp 11481150 [100] Masuda T, Akiyama J, Fujimoto A, Yamauchi S, Maekawa T, Sone Y (2010), “Antioxidation reaction mechanism studies of phenolic lignans, identification of antioxidation products of secoisolariciresinol from lipid oxidation”, Food Chemistry, 123(2), pp 442-450 [101] Masuda T, Yamashita D, Takeda Y, Yonemori S (2005), “Screening for tyrosinase inhibitors among extracts of seashore plants and identification of potent inhibitors from Garcinia subelliptica”, Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 69(1), pp 197-201 [102] Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemake R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Campbell H, Mayo J, Boyd M (1991), “Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines”, Journal of National Cancer Institute, 83(11), pp 757-766 [103] Morimoto C, Dang H (2008), “Compositions for cancer prevention, treatment or amelioration comprising papaya extract”, Patent Application Publication, 0069907A1, pp 1-6 [104] Mosmann T (1983), “Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays”, Journal of Immunological Methods, 65(1-2), pp 55-63 125 [105] Muhamad SAS, Jamilah B, Russly AR, Faridah A (2017), “In vitro antibacterial activities and composition of Carica papaya cv Sekaki/ Hong Kong peel extracts”, International Food Research Journal, 24(3), pp 976984 [106] Nainggolan M, Kasmirul (2015), “Cytotoxicity activity of male Carica papaya L flowers on MCF-7 breast cancer cells”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 7(5), pp 772-775 [107] Nguyen TTT, Parat MO, Shaw PN, Hewavitharana AK, Hodson MP (2016), “Traditional Aboriginal Preparation Alters the Chemical Profile of Carica papaya Leaves and Impacts on Cytotoxicity towards Human Squamous Cell Carcinoma”, PLoS ONE, 11(2), pp 1-15 [108] Nguyen TTT, Shaw PN, Parat MO, Hewavitharana AK (2013), “Anticancer activity of Carica papaya: A review”, Molecular Nutrition & Food Research, 57(1), pp 153-164 [109] Noble RL (1990), “The discovery of the vinca alkaloids-chemotherapeutic agents against cancer”, Biochem Cell Biol, 68(12), pp 1344-1351 [110] Nugroho A, Heryani H, Choi JS, Park HJ (2017), “Identification and quantification of flavonoids in Carica papaya leaf and peroxynitritescavenging activity”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 7(3), pp 208-213 [111] Oduola T, Idowu TO, Bello IS, Adeniyi FA, Ogunyemi EO (2012), “Haematological respone to intake of unripe Carica papaya fruit extract and the isolation and characterization of Caricapinoside: A new antisickling agent from the extract”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 5(3), pp 77-81 [112] Otsuki N, Dang NH, Kumagai E, Kondo A, Iwata S, Morimoto C (2010), “Aqueous extract of Carica papaya leaves exhibits anti-tumor activity and immunomodulatory effects”, Journal of Ethnopharmacology, 127(3), pp 760767 [113] Owoyele BV, Adebukola OM, Funmilayo AA, Soladoye AO (2008), “Antiinflammatory activities of ethanolic extract of Carica papaya leaves”, Inflammopharmacology, 16(4), pp 168-173 [114] Ozkan A, Gubbuk H, Gunes E, Erdogan A (2011), “Antioxidant capacity of juice from different papaya (Carica papaya L.) cultivars grown under greenhouse conditions in Turkey”, Turkish Journal Biology, 35(5), pp 619625 126 [115] Patil S, Shetty S, Bhide R, Narayanan S (2013), “Evalution of Platelet Augmentation Activity of Carica papaya Leaf Aqueous extract in Rats”, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 1(5), pp 57-61 [116] Pope SAS, Burtin GE, Clayton PT, Madge DJ, Muller DPR (2001), “New synthesis of (±)-α-CMBHC and its confirmation as a metabolite of αtocopherol (vitamin E)”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(5), pp 13371343 [117] Rahman S, Imran M, Muhammad N, Hassan N, Chisthi AK, Khan AF, Sadozai KS and Khan SM (2011), “Antibacetial screening of leaves and stem of Carica papaya”, Journal of Medicinal Plants Research, 5(20), pp 51675171 [118] Rahmat A, Rosli R, Zain WNIWM, Endrini S, Sani HA (2002), “Antiproliferative Activity of Pure Lycopene Compared to Both Extracted Lycopene and Juices from Watermelon (Citrullus vulgaris) and Papaya (Carica papaya) on Human Breast and Liver Cancer Cell Lines”, Journal of Medical Sciences, 2(2), pp 55-58 [119] Rama SRV, Suresh G, Suresh BK, Satyanarayana RS, Vishnu VMVPS, Ramakrishna S, Madhusudana RJ (2011), “Novel dimeric amide alkaloids from Piper chaba Hunter: isolation, cytotoxic activity and their biomimetic synthesis”, Tetrahedron, 67(10), pp 1885-1892 [120] Rashed KN, Fouche G (2013), “Anticancer Activity of Carica papaya Extracts in vito and Phytochemical Analysis”, Greener Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1(1), pp 001-005 [121] Rodrigues ED, Da Silva DB, De Oliveria DCR, Da Silva GVJ (2009), “DOSY NMR applied to analysis of flavonoid flycosides from Bidens sulphurea”, Magnetic Resonance in Chemistry, 47(12), pp 1095-1100 [122] Roy S, Sharma A, Dhotare B, Vichare P, Chattopadhyay A, Chattopadhyay S (2007), “An Efficient Asymmetric Route to Tertiary Carbinols: Synthesis of (R)-Mevalonolactone”, Bio-Organic Division, 7, pp 1082-1090 [123] Rumiyati, Dan Ariyani S (2006), “Effect of protein fraction of Carica papaya L leaves on the expressions of p53 and Bcl-2 in breast cancer cells line”, Majalah Farmasi Indonesia, 17(4), pp 170-176 [124] Salvador JA, Carvalho JF, Neves MA, Silvestre SM, Leitao AJ, Silva MM, Sa e Melo ML (2013), “Anticancer steroids: linking natural and semi-synthetic compounds”, Natural Product Reports, 30(2), pp 324-374 127 [125] Satrija F, Nansen P, Bjorn H, Murtini S, He S (1994), “Effect of papaya latex against Ascaris suum in naturally infected pigs”, Journal of Helminthology, 68(4), pp 343-346 [126] Schallreuter KU, Wood JW (1990), “A possible mechanism of action for azelaic acid in the human epidermis”, Archives of Dermatological Research, 282(3), pp 168-171 [127] Sharma S, Ali A, Ali J, Sahni JK, Baboota S (2013), “Rutin: therapeutic potential and recent advances in drug delivery”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 22(8), pp 1063-1079 [128] Shen CC, Chang YS, Hott LK (1993), “Nuclear magnetic resonance studies of 5,7-dihydroxyflavonoids”, Phytochemistry, 34(3), pp 843-845 [129] Sheu JR, Hsiao G, Chou PH, Shen MY, Chou DS (2004), “Mechanisms involved in the antiplatelet activity of rutin, a glycoside of the flavonol quercetin, in human platelets”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(14), pp 4414-4418 [130] Singh ID, Papaya, Oxford and IBH publishing co PVT.LTD, New Delhi Bombay Calcutta [131] Singh M, Singh J (1984), “Chemical examination of the Seeds of Cassia spectablis”, Z Naturforsh, 39b, pp 1425-1426 [132] Skold M, Borje A, Harambasic E, Karlberg A-T (2004), “Contact Allergens Formed on Air Exposure of Linalool Identification and Quantification of Primary and Secondary Oxidation Products and the Effect on Skin Sensitization”, Chemical Research in Toxicology, 17(12), pp 1697-1705 [133] Solano F, Briganti S, Picardo M, Ghanem G (2006), “Hypopigmenting agents: an updated review on biological, chemical and clinical aspects”, Pigment Cell and Melanoma Research, 19(6), pp 550-571 [134] Srikanth GS, Manohar BS, Kavitha CHN, Bhanoji RME, Vijaykumar N, Pradeep CH (2010), “Studies on in vitro antioxidant activities of Carica papaya aqueous leaf extract”, Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 1(2), pp 59-65 [135] Staub RE, Feng C, Onisko B, Bailey GS, Firestone GL, Bjeldanes LF (2002), “Fate of Indole-3-carbinol in Cultured Human Breast Tumor Cells”, Chemical Research in Toxicology, 15(2), pp 101-109 [136] Sudsal T (2006), Effect of purifled alkaloid from Carica papaya L leaves on smooth muscle contraction in rat uterus, A thesis submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of master of science in pharmacology, Prince of Songkla University 128 [137] Sun G, Zhang S, Xie Y, Zhang Z, Zhao W (2016), “Gallic acid as a selective anticancer agent that induces apoptosis in SMMC-7721 human hepatocellular carcinoma cells”, Oncology Letters, 11(1), pp 150-158 [138] Suresh K, Deepa P, Harisaranraj R, Vaira AV (2008), “Antimicrobial and Phytochemical Investigation of the Leaves of Carica papaya L., Cynodon dactylon (L.) Pers., Euphorbia hirta L., Melia azedarach L and Psidium guajava L.”, Ethnobotanical Leaflets, 12, pp 1184-1191 [139] Tang CS (1979), “New macrocyclic Δ1-piperideine alkaloids from papaya leaves: dehydrocarpaine I and II”, Phytochemistry, 18(4), pp 651-652 [140] Vo TN, Nguyen THT, Nguyen TAT, Nguyen KPP, Ngo TTD, Nguyen THT (2020), “Ethanol extract of male Carica papaya flowers demonstrated nontoxic against MCF-7, Hep-G2, Hela, NCI-H460 cancer cell lines”, Vietnam Journal of Chemistry, 58(1), pp 86-90 [141] Vuong QV, Hirun S, Roach PD, Bowyer MC, Phillips PA, Scarlett CJ (2013), “Effect of extraction conditions on total phenolic compounds and antioxidant activities of Carica papaya leaf aqueous extracts”, Journal of Herbal Medicine, 3(3), pp 104-111 [142] Wachter GA, Franzblau SG, Montenegro G, Hoffmann JJ, Maiese WM, Timmermann BN (2001), “Inhibition of Mycobacterium tuberculosis growth by saringosterol from Lessonia nigrescens”, Journal of Natural Products, 64(11), pp 1463-1464 [143] Wu J, Zhou T, Zhang SW, Zhang XH, Xuan LJ (2009), “Cytotoxic terpenoids from the fruits of Vitex trifolia L.”, Planta Medica, 75(4), pp 367370 [144] Xiang M, Su H, Hu J, Yan Y (2011), “Isolation, identification and determination of methyl caffeate, ethyl caffeate and other phenolic compounds from Polygonum amplexicaule var sinense”, Journal of Medicinal Plants Research, 5(9), pp 1685-1691 [145] Xu JP (2017), Cancer Inhibitors from Chinese Natural Medicines, CRC Press, Taylor & Francis Group [146] Xue J, Wu P, Xu L, Wei X (2014), “Penicillitone, a potent in vitro antiinflammatory and cytotoxic rearranged sterol with an unusual tetracycle core produced by Penicillium purpurogenum”, Organic Letters, 16(5), pp 15181521 [147] Yang X, Wong M, Wang N, Chan ASC, Yao X (2006), “A New Eudesmane Derivative and a New Fatty Acid Ester from Sambucus williamsii”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 54(5), pp 676-678 129 [148] Yogiraj V, Goyal PK, Chauhan CS, Goyal A, Vyas B (2014), “Carica papaya Linn: An Overview”, International Journal of Herbal Medicine, 2(5), pp 01-08 [149] Yuen MSM, Xue F, Mak TCW, Wong HNC (1998), “On the absolute structure of optically active neolignans containing a dihydrobenzo[b]furan skeleton”, Tetrahedron, 54(41), pp 12429-12444 [150] Ziaee A, Zamansoltani F, Nassiri-Asl M, Abbasi E (2009), “Effects of rutin on lipid profile in hypercholesterolemic rats”, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 104(3), pp 253-258 130 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ [1] Đỗ Thị Thúy Vân, Giang Thị Kim Liên (2017), “Kết sàng lọc thử ho t tính gây độc tế bào ung thư số dịch chiết từ hoa đu đủ đực (Carica papaya L.)”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, Đại học Đà Nẵng, 11(120), tr 100-103 [2] Đỗ Thị Thúy Vân, Đào Hùng Cường, Giang Thị Kim Liên, Nguy n Thị Quỳnh Mai (2018), “Ho t t nh gây độc tế bào ung thư thành phần hóa học đu đủ đực (Carica papaya L.)”, Tạp chí Dược học, 510(58), tr 78-81 [3] Giang Thi Kim Lien, Do Thi Thuy Van, Dao Hung Cuong, Pham Hai Yen, Bui Huu Tai, and Phan Van Kiem (2019), “A new phenolic constituent from Carica papaya flowers and its tyrosinase inhibitory activity”, Natural Product Communications, http://doi.org/10.1177/1934578X19850987 [4] Do Thi Thuy Van, Dao Hung Cuong, Giang Thi Kim Lien, Pham Hai Yen (2020), “Phytochemical study of the ethyl acetate of male Carica papaya flowers from Quang Nam – Da Nang”, Vietnam Journal of Chemistry, 58(2), pp 145-150 [5] Đỗ Thị Thúy Vân, Ph m Văn Vượng, Lê Thị Thanh Phương, Đào Hùng Cường, Giang Thị Kim Liên (2020), “Nghiên cứu phân lập xác định cấu trúc số hợp chất hóa học dịch chiết chloroform từ hoa đu đủ đực (Carica papaya L.) thu hái Quảng Nam – Đà Nẵng”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, Đại học Đà Nẵng, 18(01), tr 64-67 ... tài: ? ?Nghiên cứu thành phần hóa học ho t tính sinh học đu đủ đực (Carica papaya L.)? ?? lựa chọn Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu để làm rõ thành phần hóa học hoa đu đủ đực (Carica papaya L.); -... thiệu v đu đủ 1.2 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ .6 1.2.1 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ nước 1.2.2 Tình hình nghiên cứu v thành phần hóa học đu đủ. .. (20) đu đủ đực Như vậy, thành phần hóa học phận đu đủ nghiên cứu Tuy nhiên cơng trình nghiên cứu chủ yếu đu đủ, cơng trình nghiên cứu hoa đu đủ đực cịn 1.3 T nh h nh nghiên cứu v hoạt tính sinh học