ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi và rubella là các bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút sởi và rubella gây ra. Bệnh lây qua đường hô hấp và dễ gây dịch. Biểu hiện của bệnh sởi bao gồm: sốt, phát ban, viêm long đường hô hấp và xuất hiện nốt Koplik ở niêm mạc miệng. Bệnh sởi có thể gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm như viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy, khô loét giác mạc mắt, thậm chí có thể viêm não dễ dẫn đến tử vong, đặc biệt ở trẻ nhỏ, trẻ suy dinh dưỡng. Triệu chứng của bệnh rubella gồm sốt, phát ban, sưng hạch bạch huyết sau tai, cổ, chẩm, đau khớp... Bệnh rubella ở trẻ em thường nhẹ, ít biến chứng. Các biến chứng nặng thường gặp ở người lớn, đặc biệt là phụ nữ có thai. Nếu người mẹ nhiễm rubella trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể gây ra sảy thai, thai chết lưu, hội chứng rubella bẩm sinh (Congenital Rubella Syndrome) và nhiễm rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh [1], [2], [3]. Trên thế giới, tình hình dịch tễ của bệnh sởi, rubella và hội chứng rubella bẩm sinh đã thay đổi rất nhiều trong vài thập kỷ qua sau khi triển khai vắc xin phòng chống. Tỉ lệ mắc, tử vong do bệnh sởi toàn cầu đã giảm 87% và 84% trong những năm gần đây, từ 145 ca/1 triệu dân và 550.100 người chết trong năm 2000 xuống còn 19 ca/1 triệu dân và 89.780 người trong năm 2016. Số mắc rubella giảm 97% từ 670.894 ca năm 2000 xuống 22.361 ca năm 2016. Năm 2012, Hội đồng Y tế Thế giới (World Health Assembly) đã thông qua Kế hoạch hành động vắc xin toàn cầu với mục tiêu loại trừ bệnh sởi ở năm khu vực và loại trừ bệnh rubella, hội chứng rubella bẩm sinh ở ít nhất năm khu vực (phân chia theo WHO) vào năm 2020. Tuy nhiên, tính đến nay, sởi và rubella vẫn lưu hành ở nhiều quốc gia với tỉ lệ mắc cao, mới chỉ có khu vực Châu Mỹ tuyên bố loại trừ sởi vào năm 2016, trong khi đó nhiều quốc gia chưa triển khai vắc xin chứa rubella (Rubella Containing Vaccine) vào Chương trình tiêm chủng quốc gia, đặc biệt là khu vực Châu Phi [4], [5], [6]. Tại Việt Nam, nhờ áp dụng Chương trình tiêm chủng mở rộng kết hợp với các Chương trình tiêm chủng chiến dịch hiệu quả đã góp phần giảm tỉ lệ mắc, tử vong nhưng bệnh sởi vẫn đang lưu hành ở nước ta với chu kì dịch từ 3-5 năm, mục tiêu loại trừ bệnh sởi năm 2017 được Chương trình tiêm chủng mở rộng và Bộ Y tế đặt ra đến nay vẫn chưa thực hiện được. Đối với rubella, bệnh cũng đang lưu hành và có thời điểm bùng phát dịch, đặc biệt bệnh gây nên hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ em hàng năm làm tăng gánh nặng về y tế, kinh tế và xã hội [7], [8], [9]. Lịch sử đã chứng minh vai trò của vắc xin trong công tác phòng chống sởi và rubella. Ở nước ta, vắc xin phối hợp sởi-rubella đã được Bộ Y tế đưa vào sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia từ tháng 5/2015. Tuy nhiên, việc nguồn vắc xin này vẫn phải nhập ngoại cũng góp phần làm chậm tiến trình đạt được mục tiêu loại trừ sởi và rubella. Để chủ động nguồn vắc xin nhằm đẩy mạnh nỗ lực trong công tác phòng chống dịch một cách tích cực hơn thì việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella trong nước là yêu cầu cấp thiết. Được sự hỗ trợ từ chính phủ Nhật Bản, Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế - Bộ y tế (POLYVAC) đã được tiếp nhận công nghệ sản xuất vắc xin phối hợp sởi-rubella từ công ty KDSV (Kitasato Daiichi Sankyo Vaccines)-Nhật Bản. Vắc xin phối hợp sởi và rubella MRVAC do Trung tâm POLYVAC sản xuất có thành phần và hàm lượng chủng vi rút sởi AIK-C tương tự vắc xin sởi đơn MVVAC. Vắc xin này cũng do Trung tâm POLYVAC sản xuất và đang được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia của nước ta. Vắc xin MRVAC được sản xuất từ vắc xin bán thành phẩm sởi chủng AIK-C và vắc xin bán thành phẩm rubella chủng Takahashi tương tự như công thức vắc xin phối hợp của Viện Kitasato, Nhật Bản. Tuy nhiên vắc xin MRVAC có một số yếu tố cải tiến trong quy trình sản xuất, chất ổn định để phù hợp với điều kiện tại Việt Nam [10]. Trước khi vắc xin MRVAC được sử dụng trong Chương trình tiêm chủng quốc gia, cần đặt ra cho chúng ta một số câu hỏi: MRVAC có đạt được yêu cầu về tính an toàn và tính sinh miễn dịch? Có phù hợp đặc điểm dịch tễ, giai đoạn phòng chống sởi và rubella hiện nay ở nước ta? Có những khuyến cáo gì khi sử dụng MRVAC rộng rãi trong Chương trình tiêm chủng định kì và chiến dịch ở nước ta? Nhằm góp phần giải đáp những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tính an toàn và sinh miễn dịch của vắc xin phối hợp sởi-rubella sản xuất trong nước trên người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi” để đánh giá các đặc điểm của MRVAC qua thử nghiệm lâm sàng với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Đánh giá tính an toàn của vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016. 2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin MRVAC do POLYVAC sản xuất ở người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1 - 45 tuổi tại hai tỉnh Hòa Bình và Hà Nam, năm 2016.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QN Y NGUYỄN XN ĐƠNG TÍNH AN TỒN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU .4 1.1 Dịch tễ học bệnh sởi .4 1.1.1 Mầm bệnh .4 1.1.2 Nguồn truyền nhiễm 1.1.3 Phương thức lây truyền 1.1.4 Tính cảm nhiễm miễn dịch .5 1.1.5 Tình hình bệnh Sởi 1.2 Dịch tễ học bệnh rubella .11 1.2.1 Mầm bệnh 11 1.2.2 Hội chứng rubella bẩm sinh 13 1.2.3 Nguồn truyền nhiễm 13 1.2.4 Phương thức lây truyền .14 1.2.5 Tính cảm nhiễm miễn dịch .14 1.2.6 Tình hình bệnh rubella hội chứng rubella bẩm sinh .15 1.3 Các biện pháp phòng chống dịch bệnh sởi rubella 18 1.3.1 Biện pháp dự phòng sởi rubella 18 1.3.2 Biện pháp chống dịch 18 1.4 Quá trình phát triển vắc xin phối hợp sởi-rubella 19 1.4.1 Vắc xin sởi 19 1.4.2 Vắc xin rubella 21 1.4.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella .22 1.5 Quá trình sản xuất MRVAC trung tâm POLYVAC 23 1.5.1 Đặc điểm chủng sởi AIK-C 23 1.5.2 Đặc điểm chủng rubella Takahashi .23 1.5.3 Quá trình sản xuất vắc xin MRVAC 23 1.6 Tình hình thử nghiệm vắc xin phối hợp sởi rubella .24 1.6.1 Vắc xin sởi đơn chủng AIK-C .24 1.6.2 Vắc xin rubella đơn chủng Takahashi 25 1.6.3 Vắc xin phối hợp sởi-rubella .25 1.6.4 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella 28 1.6.5 Vắc xin phối hợp sởi-quai bị-rubella-thủy đậu 35 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Người tình nguyện 39 2.1.2 Vắc xin nghiên cứu .41 2.2 Địa điểm nghiên cứu 43 2.3 Thời gian nghiên cứu 43 2.4 Thiết kế nghiên cứu 44 2.5 Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu tiến hành nghiên cứu 44 2.5.1 Cỡ mẫu 44 2.5.2 Phương pháp chọn mẫu tiến hành nghiên cứu .45 2.6 Công cụ phương pháp thu thập số liệu 48 2.6.1 Thông tin đối tượng nghiên cứu đánh giá tính an tồn 48 2.6.2 Xét nghiệm đánh giá tính sinh miễn dịch 49 2.7 Các số nghiên cứu 51 2.7.1 Chỉ số nhân chủng học 51 2.7.2 Đánh giá tính an tồn 51 2.7.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch 56 2.8 Phương pháp phân tích số liệu 57 2.8.1 Phương pháp thống kê 57 2.8.2 Thuật toán thống kê sử dụng nghiên cứu 58 2.9 Các biện pháp khắc phục sai số 60 2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .60 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 61 3.1.1 Phân bố theo tuổi 61 3.1.2 Phân bố theo giới 62 3.2 Tính an tồn vắc xin MRVAC 63 3.2.1 Biến cố bất lợi xảy vòng 30 phút sau tiêm 63 3.2.2 Biến cố bất lợi xảy vòng 28 ngày sau tiêm 67 3.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng .73 3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC 74 3.3.1 Tình trạng miễn dịch đối tượng nghiên cứu trước tiêm 74 3.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi 76 3.3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella .82 CHƯƠNG BÀN LUẬN 91 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 91 4.2 Tính an tồn vắc xin MRVAC 91 4.2.1 Biến cố bất lợi xảy vòng 30 phút sau tiêm 91 4.2.2 Biến cố bất lợi xảy vòng 28 ngày sau tiêm 92 4.2.3 Biến cố bất lợi nghiêm trọng .98 4.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC 99 4.3.1 Tình trạng miễn dịch đối tượng nghiên cứu trước tiêm 99 4.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi 104 4.3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella 108 KẾT LUẬN 116 KHUYẾN NGHỊ 118 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AE AGMK Adverse Events (biến cố bất lợi) African Green Monkey Kidney cell (tế bào thận khỉ xanh ARN BTP CCID50 Châu Phi) Axit Ribonucleic Bán thành phẩm Cell Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% tế bào CDC CRS nuôi cấy) Center for Disease Control and Prevention Congenital Rubella Syndrome (hội chứng rubella bẩm cs ĐC EIA GAVI sinh) Cộng Đối chứng Enzyme Immuno Assay (phản ứng miễn dịch enzyme) Global Alliance for Vaccines and Immunization (Liên GMC GMT GMV HGKT ISO minh toàn cầu vắc xin tiêm chủng) Geometric Mean Concentration (nồng độ trung bình nhân) Geometric Mean Titre (hiệu giá trung bình nhân) Geometric Mean Values (giá trị trung bình nhân) Hiệu giá kháng thể Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (International IU KDSV M0 M1 MMR MR n PFU POLYVAC RCV SAE SL SOP STiêm Organization for Standardization) International Unit (đơn vị quốc tế) Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine Mẫu máu lần thứ Mẫu máu lần thứ hai Measles Mump Rubella (vắc xin sởi-quai bị-rubella) Measles Rubella (vắc xin sởi-rubella) Cỡ mẫu Plaque Forming Unit (đơn vị hình thành đám hoại tử) Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế Rubella Containing Vaccine (vắc xin chứa rubella) Serious Adverse Events (biến cố bất lợi nghiêm trọng) Số lượng Quy trình vận hành chuẩn (Standard Operating Procedure) Sau tiêm TCMR TCID50 Tiêm chủng mở rộng Tissue Culture Infective Dose 50 (liều gây nhiễm 50% mô TTiêm VX WHO nuôi cấy) Trước tiêm Vắc xin World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Đánh giá mức độ biến cố bất lợi vòng 30 phút sau tiêm .51 2.2 Đánh giá mức độ biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm 53 3.1 Phân bố đối tượng nhóm từ đến tuổi theo nhóm nghiên cứu 61 3.2 Phân bố đối tượng nhóm từ > đến < 18 tuổi theo nhóm nghiên cứu 61 3.3 Phân bố đối tượng nhóm từ 18 đến 45 tuổi theo nhóm nghiên cứu .62 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới nhóm nghiên cứu 62 3.5 Các biến cố bất lợi vịng 30 phút sau tiêm hai nhóm nghiên cứu .63 3.6 Các biến cố bất lợi vịng 30 phút sau tiêm nhóm từ đến tuổi .64 3.7 Các biến cố bất lợi vòng 30 phút sau tiêm nhóm đến 18 tuổi 64 3.8 Các biến cố bất lợi vòng 30 phút sau tiêm nhóm từ 18 đến 45 tuổi 65 3.9 Phân bố biến cố bất lợi vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo giới .65 3.10 Phân bố biến cố bất lợi vòng 30 phút sau tiêm MRVAC theo tỉnh .66 3.11 Các biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm hai nhóm nghiên cứu .67 3.12 Các biến cố bất lợi vịng 28 ngày sau tiêm nhóm từ đến tuổi .68 3.13 Các biến cố bất lợi vịng 28 ngày sau tiêm nhóm đến 18 tuổi 69 3.14 Các biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm nhóm từ 18 đến 45 tuổi 70 3.15 Phân bố biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo giới tính .71 Bảng Tên bảng Trang 3.16 Phân bố biến cố bất lợi vòng 28 ngày sau tiêm MRVAC theo tỉnh .72 3.17 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo nhóm tuổi 74 3.18 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút sởi trước tiêm theo giới tính 74 3.19 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo nhóm tuổi .75 3.20 Tỉ lệ có kháng thể kháng vi rút rubella trước tiêm theo giới tính 75 3.21 Tỉ lệ chuyển đổi huyết kháng thể kháng vi rút sởi 76 3.22 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm hai nhóm nghiên cứu 76 3.23 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu 77 3.24 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi trước sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu .78 3.25 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi trước sau tiêm theo giới nhóm nghiên cứu .79 3.26 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 80 3.27 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút sởi sau tiêm theo giới tính nhóm nghiên cứu 81 3.28 Tỉ lệ chuyển đổi huyết theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 82 3.29 Tỉ lệ chuyển đổi huyết theo giới tính nhóm nghiên cứu 82 3.30 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 83 3.31 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính nhóm nghiên cứu 84 3.32 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu .85 Bảng Tên bảng Trang 3.33 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 85 3.34 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm theo giới tính nhóm nghiên cứu 88 3.35 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 89 3.36 Mức độ gia tăng hiệu giá kháng thể sau tiêm theo giới nhóm nghiên cứu 90 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1.1 Số ca mắc sởi độ bao phủ vắc xin toàn cầu, 1983-1996 1.2 Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi mắc sởi Việt Nam, giai đoạn 1984-2014 10 3.1 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút sởi trước sau tiêm hai nhóm nghiên cứu 77 3.2 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 84 3.3 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella sau tiêm theo giới tính nhóm nghiên cứu 85 3.4 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước, sau tiêm theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 87 3.5 Hiệu giá trung bình nhân kháng thể kháng vi rút rubella trước sau tiêm theo giới tính nhóm nghiên cứu 88 Mã số A215 A216 A217 A218 A219 A220 A221 A222 A223 A224 A225 A226 A227 A228 A229 A230 A231 A232 A233 A234 A235 A236 A237 A238 A239 A240 A241 A242 A243 A244 A245 A246 A247 A248 A249 A250 A251 A252 A253 A254 A255 A256 A257 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 18.24 40.01 39.95 43.22 12.97 85.06 87.58 104.55 2.00 16.27 24.69 23.06 7.68 34.66 61.97 62.21 22.59 57.96 2.00 48.80 7.58 73.97 2.00 23.44 5.52 61.41 2.00 18.75 29.52 49.58 2.00 60.17 28.28 39.08 70.08 71.39 6.18 56.65 96.60 101.18 21.51 50.76 36.75 24.31 21.61 18.90 49.75 36.09 43.87 60.60 2.00 69.62 14.40 50.86 2.00 34.23 9.28 50.00 51.47 57.88 2.00 31.04 2.00 30.56 17.93 46.42 2.00 59.14 18.54 65.34 2.00 44.71 15.94 25.84 2.00 42.93 22.55 44.31 67.91 66.04 47.27 32.41 2.00 26.83 11.06 51.10 32.13 42.21 11.26 52.27 2.00 30.49 23.49 39.85 65.24 71.19 2.00 30.78 2.00 13.99 2.00 37.40 82.80 78.49 2.00 47.50 89.37 85.37 19.57 63.49 2.00 43.61 18.73 35.83 81.65 73.05 55.79 51.81 2.00 35.91 35.10 31.67 2.00 50.90 20.79 20.89 2.00 47.74 21.86 46.37 77.81 77.94 17.13 29.63 2.00 47.50 4.90 50.33 2.00 22.12 26.24 74.78 2.00 8.07 22.36 27.67 48.20 43.91 8.08 58.91 90.55 81.60 33.37 56.62 38.76 39.23 7.60 46.95 64.51 58.44 17.44 28.75 51.44 60.91 8.18 44.03 2.00 12.00 42.57 43.01 24.85 25.96 Mã số A258 A259 A260 A261 A262 A263 A264 A265 A266 A267 A268 A269 A270 A271 A272 A273 A274 A275 A276 A277 A278 A279 A280 A281 A282 A283 A284 A285 A286 A287 A288 A289 A290 A291 A292 A293 A294 A295 A296 A297 A298 A299 A300 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 37.54 62.88 112.39 101.85 46.16 36.02 2.00 43.94 79.00 70.54 49.28 39.12 53.10 69.18 50.32 67.41 8.35 79.95 103.83 88.51 35.52 93.59 15.69 64.65 26.77 19.41 40.92 47.63 46.95 33.96 22.63 72.06 75.51 71.78 12.36 76.55 74.76 72.83 47.63 49.55 29.50 17.33 48.00 52.56 74.44 65.92 2.00 105.71 2.00 27.57 23.47 36.24 25.38 31.49 48.03 47.58 55.63 45.63 32.00 41.14 27.34 28.23 24.68 41.48 21.39 33.01 31.52 35.55 23.80 25.85 6.02 25.80 36.29 42.63 22.94 37.39 15.27 10.81 54.03 59.29 47.23 54.09 33.54 66.78 42.67 56.40 5.62 42.48 68.63 72.77 16.08 75.22 2.00 58.18 11.85 44.98 41.97 44.22 28.28 29.60 2.00 11.47 23.12 25.64 45.54 46.37 60.60 67.25 99.13 96.85 46.48 45.45 57.81 55.40 36.72 40.55 56.73 58.20 70.30 61.29 25.93 21.59 49.75 54.53 29.47 44.33 16.63 71.83 68.22 72.77 15.34 58.64 2.00 18.10 5.04 33.45 44.37 46.15 72.71 59.65 26.83 19.09 82.13 76.09 66.17 68.16 49.22 40.01 92.08 80.03 73.49 81.88 24.08 24.24 11.07 70.80 90.62 91.00 119.29 114.38 56.52 52.63 42.01 46.90 61.41 76.72 5.44 68.97 65.38 65.32 Mã số A301 A302 A303 A304 A305 A306 A307 A308 A309 A310 A311 A312 A313 A314 A315 A316 A317 A318 A319 A320 A321 A322 A323 A324 A325 A326 A327 A328 A329 A330 A331 A332 A333 A334 A335 A336 A337 A338 A339 A340 A341 A342 A343 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 42.08 45.11 68.30 73.46 55.28 56.87 50.89 49.23 18.33 12.37 2.00 8.22 39.94 36.64 82.34 74.79 2.00 60.53 56.44 54.13 19.40 22.65 48.22 43.04 39.58 45.17 73.38 73.72 16.96 37.36 19.21 69.96 47.26 52.01 43.13 42.03 4.63 37.30 23.00 23.97 23.84 26.73 23.17 66.97 2.00 46.58 10.04 26.20 65.38 66.29 25.82 53.53 75.21 82.51 16.67 87.71 77.95 75.69 11.03 96.82 53.42 55.61 2.00 68.20 2.00 32.35 12.99 2.00 40.94 58.09 2.00 35.30 18.82 57.55 79.39 85.22 26.26 28.53 2.00 39.59 26.18 31.71 54.26 42.47 4.85 35.99 105.88 99.41 68.24 75.31 39.08 46.16 62.57 65.12 61.82 59.20 5.69 50.07 34.92 61.23 35.52 39.94 59.32 54.34 10.76 48.08 2.00 46.87 20.09 53.47 2.00 29.67 39.58 61.06 32.90 32.71 13.52 33.77 2.00 25.41 30.03 23.82 2.00 11.56 29.34 52.93 2.00 41.45 14.43 61.01 2.00 14.29 33.12 38.28 2.00 47.50 48.74 67.46 2.00 64.84 18.29 37.31 2.00 41.39 27.25 27.30 2.00 43.33 25.39 98.98 2.00 69.41 14.72 54.43 2.00 47.66 20.29 85.82 2.00 57.69 40.65 57.00 2.00 10.55 21.86 32.72 2.00 37.18 Mã số A344 A345 A346 A347 A348 A349 A350 A351 A352 A353 A354 A355 A356 A357 A358 A359 A360 A361 A362 A363 A364 A365 A366 A367 A368 A369 A370 A371 A372 A373 A374 A375 A376 A377 A378 A379 A380 A381 A382 A383 A384 A385 A386 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 32.61 15.09 2.00 51.42 2.00 79.21 2.00 27.10 9.64 28.26 2.00 58.61 26.17 35.48 2.00 19.65 27.15 63.75 2.00 42.83 22.96 30.55 2.00 27.41 18.75 2.00 32.44 22.51 2.00 47.78 31.25 40.59 2.00 53.49 7.37 60.35 2.00 33.73 11.25 82.98 2.00 51.11 46.82 30.92 2.00 46.44 41.69 50.68 2.00 40.03 25.55 53.76 2.00 32.13 67.98 77.92 2.00 59.98 5.97 65.69 2.00 31.13 2.00 73.94 2.00 32.80 4.58 74.28 2.00 30.32 30.28 66.93 2.00 43.64 26.12 45.33 2.00 33.01 25.65 40.61 2.00 57.36 16.03 55.73 2.00 66.42 28.45 25.55 2.00 59.22 7.24 42.16 2.00 55.45 22.32 51.25 2.00 82.49 69.46 49.82 2.00 73.48 61.23 49.64 2.00 64.26 25.55 111.44 2.00 34.55 8.90 30.20 2.00 50.14 27.36 32.56 2.00 24.99 24.78 39.54 2.00 63.10 47.10 55.61 2.00 58.91 71.00 46.74 2.00 27.65 16.91 48.04 2.00 2.00 16.59 44.47 2.00 57.42 46.92 61.29 2.00 62.01 55.67 64.93 2.00 71.91 16.63 30.79 2.00 35.20 7.20 66.90 2.00 24.30 8.06 40.73 2.00 19.46 2.00 36.51 2.00 62.26 21.03 44.23 2.00 15.80 22.47 59.42 2.00 63.68 Mã số A387 A388 A389 A390 A391 A392 A393 A394 A395 A396 A397 A398 A399 A400 A401 A402 A403 A404 A405 A406 A407 A408 A409 A410 A411 A412 A413 A414 A415 A416 A417 A418 A419 A420 A421 A422 A423 A424 A425 A426 A427 A428 A429 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 33.43 83.49 2.00 36.77 10.26 64.49 2.00 42.26 37.90 49.64 2.00 63.23 28.56 26.17 2.00 15.12 31.08 65.69 2.00 18.77 18.56 35.68 54.06 59.48 27.25 51.07 61.69 72.86 4.84 39.75 2.00 44.25 31.35 85.28 49.01 49.39 16.60 57.75 2.00 20.34 20.04 73.95 69.30 37.49 7.07 17.90 2.00 6.53 8.71 39.01 2.00 17.09 25.66 19.18 2.00 26.07 19.13 34.19 2.00 33.08 41.94 51.24 2.00 25.58 17.72 38.55 2.00 8.06 60.80 50.45 2.00 57.99 16.24 24.04 2.00 40.54 52.65 72.74 2.00 60.40 27.68 28.42 2.00 21.05 72.14 41.60 2.00 20.57 16.54 42.37 58.93 45.50 7.89 49.41 39.57 39.67 29.86 47.23 52.27 51.02 10.48 43.54 75.86 71.44 8.28 23.00 64.43 78.08 5.36 46.69 83.47 75.11 12.51 52.17 72.82 59.72 17.78 40.98 51.58 47.23 5.30 48.80 25.01 18.13 14.58 78.74 91.30 90.71 49.65 55.78 93.10 103.94 2.00 19.32 82.90 78.85 10.09 46.46 60.46 58.85 10.36 24.58 65.72 53.03 16.95 32.66 67.11 68.79 27.02 31.70 108.59 105.42 38.37 83.28 2.00 55.38 31.70 67.01 48.09 47.75 9.63 45.25 76.86 69.66 13.32 22.78 37.21 31.05 4.95 36.68 60.49 42.26 Mã số A430 A431 A432 A433 A434 A435 A436 A437 A438 A439 A440 A441 A442 A443 A444 A445 A446 A447 A448 A449 A450 A451 A452 A453 A454 A455 A456 A457 A458 A459 A460 A461 A462 A463 A464 A465 A466 A467 A468 A469 A470 A471 A472 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 18.76 46.44 66.23 59.28 33.38 65.79 53.33 56.53 33.07 46.13 46.06 42.77 15.07 53.04 61.26 64.86 31.05 63.85 85.88 83.39 10.98 38.23 49.43 59.33 31.64 81.42 44.16 55.31 6.06 26.08 42.25 33.90 45.82 61.29 69.41 74.10 85.18 74.49 79.99 61.01 24.16 56.52 80.65 79.79 17.66 25.72 79.72 78.94 9.80 28.33 80.72 79.58 29.92 36.04 62.32 66.25 2.00 30.20 2.00 18.06 30.56 86.45 56.71 49.01 39.59 45.08 28.35 27.32 49.03 52.41 73.31 68.46 47.44 28.69 21.93 18.82 15.45 34.29 68.33 84.50 13.45 25.24 45.12 42.12 11.64 40.57 53.27 70.52 38.34 49.45 62.85 46.92 32.53 47.64 62.58 63.57 40.87 41.49 86.45 63.64 59.71 63.85 85.67 77.63 61.97 61.06 98.03 89.09 22.77 18.34 58.99 43.74 60.35 66.86 38.52 40.84 48.82 43.66 78.36 46.33 14.79 10.17 15.53 18.97 97.15 114.27 90.06 94.21 70.18 75.92 35.50 39.32 23.11 56.64 52.72 50.02 92.83 79.29 45.88 32.18 82.69 81.02 75.51 82.10 2.00 13.75 48.11 47.73 6.90 18.43 51.13 47.45 35.76 49.24 64.37 60.15 43.08 32.93 36.31 20.01 28.50 25.84 61.77 55.94 88.18 92.04 79.92 79.99 45.02 41.50 31.22 40.53 Mã số A473 A474 A475 A476 A477 A478 A479 A480 A481 A482 A483 A484 A485 A486 A487 A488 A489 A490 A491 A492 A493 A494 A495 A496 A497 A498 A499 A500 A501 A502 A503 A504 B001 B002 B003 B004 B005 B006 B007 B008 B009 B010 B011 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 48.50 58.25 60.94 70.56 24.52 36.47 21.59 32.41 89.53 77.98 112.29 103.62 60.35 71.56 60.27 67.99 6.62 23.97 48.66 54.41 18.31 76.99 27.34 19.10 34.35 42.02 50.28 47.98 2.00 39.91 2.00 34.03 34.92 57.30 2.00 11.80 82.94 88.11 42.06 55.65 47.35 42.34 38.10 35.40 19.26 43.40 46.66 46.87 28.77 54.37 49.58 50.97 42.34 50.63 66.36 61.65 44.78 40.73 32.07 32.34 42.40 59.95 59.19 63.31 9.65 19.72 15.03 18.21 21.47 34.61 54.70 60.72 2.00 33.87 8.46 14.63 19.39 56.22 68.00 70.03 22.03 28.59 55.87 53.05 24.49 33.23 64.41 71.51 60.39 68.07 57.28 61.42 2.00 38.80 20.25 23.45 74.97 71.52 86.25 77.87 45.94 61.23 13.71 25.94 23.72 38.73 29.86 35.62 29.06 33.28 57.20 59.03 61.60 58.95 24.64 23.93 34.28 24.53 52.40 70.49 49.98 61.93 80.16 70.57 65.30 53.00 26.35 25.78 2.00 53.48 5.70 55.90 2.00 47.49 7.03 42.30 2.00 36.94 23.37 36.47 2.00 58.32 57.20 64.90 2.00 57.76 19.90 47.70 2.00 72.21 2.00 59.04 2.00 24.07 9.25 2.00 39.19 37.92 2.00 69.14 29.70 52.80 2.00 39.51 49.87 50.28 2.00 61.82 Mã số B012 B013 B014 B015 B016 B017 B018 B019 B020 B021 B022 B023 B024 B025 B026 B027 B028 B029 B030 B031 B032 B033 B034 B035 B036 B037 B038 B039 B040 B041 B042 B043 B044 B045 B046 B047 B048 B049 B050 B051 B052 B053 B054 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 52.80 44.60 2.00 50.61 8.61 37.88 2.00 47.22 29.17 60.30 2.00 48.80 65.37 44.52 2.00 68.99 66.47 56.38 2.00 60.55 26.75 2.00 36.31 26.95 2.00 71.44 11.79 18.86 2.00 43.37 25.77 36.29 2.00 39.25 58.80 62.20 2.00 55.34 5.39 28.16 2.00 45.18 77.90 90.10 79.54 65.81 33.40 76.10 2.00 42.69 22.23 35.92 66.24 39.24 54.47 77.51 2.00 61.54 12.27 28.13 2.00 60.34 67.32 65.50 2.00 80.36 19.64 18.06 2.00 63.92 13.91 39.70 2.00 39.69 5.09 56.48 2.00 75.17 21.69 39.57 2.00 5.34 17.75 17.75 2.00 34.86 65.40 55.35 2.00 56.01 5.88 53.18 2.00 60.82 10.40 58.77 2.00 63.39 31.34 38.92 2.00 69.85 32.06 38.78 13.67 7.24 2.00 13.80 41.76 34.34 2.00 61.08 7.09 35.41 2.00 62.15 22.77 38.83 2.00 67.32 8.54 10.50 2.00 46.11 4.73 44.86 2.00 66.06 26.86 94.81 2.00 77.55 46.61 42.62 2.00 57.23 36.88 48.16 2.00 61.69 15.79 65.28 2.00 62.21 35.25 18.35 2.00 47.81 9.43 25.52 2.00 51.36 14.15 13.81 2.00 49.00 24.11 28.23 2.00 60.76 50.11 2.00 7.26 19.53 2.00 56.08 Mã số B055 B056 B057 B058 B059 B060 B061 B062 B063 B064 B065 B066 B067 B068 B069 B070 B071 B072 B073 B074 B075 B076 B077 B078 B079 B080 B081 B082 B083 B084 B085 B086 B087 B088 B089 B090 B091 B092 B093 B094 B095 B096 B097 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 7.96 24.49 2.00 56.41 8.39 17.79 2.00 40.30 49.33 41.09 2.00 54.82 2.00 43.76 28.52 25.30 25.49 29.70 2.00 44.31 15.36 29.59 2.00 58.24 36.46 49.28 2.00 49.09 26.80 31.40 2.00 57.73 32.68 2.00 16.05 10.80 2.00 53.76 19.60 30.30 2.00 77.91 25.33 71.49 2.00 58.30 10.52 28.87 2.00 56.32 2.00 30.91 2.00 41.29 56.54 43.31 2.00 60.64 38.19 77.80 2.00 59.67 25.13 45.14 60.78 62.01 11.58 21.50 2.00 73.81 38.98 51.89 2.00 67.60 89.75 94.29 2.00 61.64 10.54 21.29 2.00 59.43 81.38 66.00 2.00 68.60 18.14 40.12 2.00 67.33 2.00 38.28 2.00 45.90 29.19 43.16 2.00 30.31 32.01 20.74 2.00 61.89 22.30 28.06 2.00 43.09 21.29 54.43 2.00 48.44 17.88 41.58 2.00 9.00 11.02 30.10 2.00 58.02 55.61 83.65 2.00 44.40 4.36 41.52 2.00 46.40 53.91 68.53 2.00 59.97 2.00 17.14 2.00 46.23 7.94 31.51 2.00 47.61 12.97 26.35 2.00 67.04 15.10 38.89 41.20 58.75 5.94 19.05 6.16 42.04 53.68 59.29 66.51 66.19 71.43 57.36 2.00 54.53 5.60 34.09 27.58 42.51 20.60 45.30 2.00 63.18 107.08 75.04 2.00 66.42 Mã số B098 B099 B100 B101 B102 B103 B104 B105 B106 B107 B108 B109 B110 B111 B112 B113 B114 B115 B116 B117 B118 B119 B120 B121 B122 B123 B124 B125 B126 B127 B128 B129 B130 B131 B132 B133 B134 B135 B136 B137 B138 B139 B140 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 6.73 12.27 19.83 22.33 59.71 35.91 2.00 58.95 2.00 12.71 58.43 52.31 21.04 33.95 2.00 65.10 9.27 24.19 20.85 48.46 31.90 44.69 2.00 64.32 13.63 15.29 31.28 46.37 6.35 13.47 21.20 23.12 33.45 23.03 80.36 72.64 23.74 48.80 43.21 61.88 10.21 11.89 49.12 54.14 2.00 12.78 56.27 60.16 25.41 30.94 46.00 64.80 12.45 11.38 11.27 13.05 22.92 27.82 43.14 54.19 11.70 24.03 115.79 107.26 7.94 17.42 53.42 54.48 9.23 43.30 2.00 64.70 11.02 20.34 48.99 62.56 11.33 15.55 48.71 51.45 19.89 17.75 72.41 56.31 2.00 44.75 64.69 67.78 7.46 69.36 2.00 52.02 38.88 44.43 2.00 63.78 11.58 38.37 2.00 56.86 16.29 15.77 32.17 33.28 34.47 35.88 41.59 42.13 51.62 48.21 88.68 92.98 9.94 49.12 50.88 76.92 10.81 14.28 2.00 2.00 25.08 31.51 31.27 38.17 4.07 5.04 66.98 62.20 13.67 13.37 67.80 68.87 14.76 37.48 2.00 45.06 37.38 39.05 61.47 55.48 32.12 32.44 2.00 54.65 13.18 15.87 2.00 50.52 38.02 28.80 73.01 58.14 17.62 28.91 73.56 74.35 61.95 63.42 47.98 66.86 6.70 17.30 35.33 42.25 23.74 23.74 14.87 21.67 71.44 73.56 66.80 71.68 Mã số B141 B142 B143 B144 B145 B146 B147 B148 B149 B150 B151 B152 B153 B154 B155 B156 B157 B158 B159 B160 B161 B162 B163 B164 B165 B166 B167 B168 B169 B170 B171 B172 B173 B174 B175 B176 B177 B178 B179 B180 B181 B182 B183 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 62.20 66.93 82.91 81.38 87.77 90.98 36.66 56.67 45.49 36.78 8.71 27.32 46.24 59.02 61.59 78.79 13.55 37.60 40.06 53.99 5.20 15.19 2.00 44.56 7.55 14.69 41.85 42.08 7.83 11.77 34.75 45.10 70.42 57.87 35.92 33.04 14.67 41.90 62.77 68.15 8.52 16.72 49.18 55.46 2.00 29.61 65.86 66.59 22.22 28.61 51.11 61.53 4.50 10.65 86.60 93.83 89.55 63.01 2.00 70.65 10.61 17.38 33.66 45.95 38.18 46.57 33.71 35.59 90.84 85.39 34.62 32.34 60.01 55.13 65.30 65.75 12.24 60.09 2.00 62.00 16.19 27.34 2.00 76.78 34.41 67.16 2.00 50.03 63.29 95.89 2.00 49.45 26.19 38.76 58.14 75.81 8.96 11.41 43.29 42.52 7.98 23.16 46.50 53.25 10.71 24.25 36.40 75.00 37.01 121.70 61.08 33.66 24.35 46.45 2.00 45.03 66.06 52.40 2.00 49.27 47.18 34.26 2.00 52.09 62.17 75.72 2.00 72.37 22.10 66.76 2.00 51.72 9.83 10.67 2.00 55.66 21.71 34.87 2.00 70.88 26.79 49.83 2.00 61.58 14.19 41.69 2.00 39.61 32.39 19.28 2.00 52.29 86.30 53.20 2.00 46.64 15.13 21.62 2.00 39.84 17.29 20.54 2.00 56.61 33.82 50.56 2.00 59.92 43.21 58.32 2.00 53.02 Mã số B184 B185 B186 B187 B188 B189 B190 B191 B192 B193 B194 B195 B196 B197 B198 B199 B200 B201 B202 B203 B204 B205 B206 B207 B208 B209 B210 B211 B212 B213 B214 B215 B216 B217 B218 B219 B220 B221 B222 B223 B224 B225 B226 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 63.81 31.90 2.00 66.10 32.18 52.52 2.00 70.96 19.86 20.45 2.00 73.27 37.40 30.63 2.00 67.87 7.33 2.00 6.74 106.26 2.00 32.05 58.13 30.57 67.21 71.23 22.27 22.62 2.00 62.07 39.76 38.19 2.00 73.82 41.87 34.91 2.00 76.95 57.76 51.73 2.00 75.27 44.47 29.99 2.00 72.72 27.41 16.03 2.00 73.96 34.74 25.97 48.53 55.74 16.97 19.13 2.00 63.45 46.71 38.38 2.00 45.03 23.63 82.92 2.00 38.37 30.49 41.02 54.95 59.22 36.47 28.26 2.00 57.82 8.36 25.00 2.00 58.46 29.42 43.64 2.00 56.20 62.59 31.62 2.00 41.89 9.47 16.42 88.63 87.88 12.80 13.72 68.35 66.36 10.05 22.66 58.06 76.34 24.98 23.74 99.21 102.27 5.01 118.95 7.83 21.64 36.16 48.72 48.82 39.26 84.48 80.40 39.50 40.12 48.00 43.64 18.35 22.33 57.16 55.62 33.00 46.28 2.00 53.83 21.23 47.98 52.55 53.81 15.68 17.95 68.49 70.09 2.00 17.23 107.54 103.98 30.15 23.26 50.98 40.93 49.20 41.64 113.50 102.62 8.11 28.75 91.16 91.58 62.17 62.11 2.00 70.00 15.35 19.31 61.66 56.53 11.60 14.09 10.14 37.68 37.64 41.81 2.00 27.98 30.95 31.55 59.44 64.02 Mã số B227 B228 B229 B230 B231 B232 B233 B234 B235 B236 B237 B238 B239 B240 B241 B242 B243 B244 B245 B246 B247 B248 B249 B250 B251 B252 Kết xét nghiệm hiệu giá kháng thể Vi rút Sởi Vi rút Rubella Mẫu M0 Mẫu M1 Mẫu M0 Mẫu M1 89.49 90.68 77.31 80.15 37.69 36.53 38.00 46.55 48.65 47.05 81.47 73.13 22.37 32.07 45.67 62.02 48.53 40.79 37.35 64.18 2.00 20.78 90.36 100.46 7.16 16.93 97.79 101.97 81.08 85.29 91.03 99.13 63.60 63.36 92.63 91.33 63.91 65.42 87.73 91.11 108.08 107.30 74.73 71.85 47.27 41.69 38.06 48.21 86.56 62.01 69.33 68.83 45.03 48.44 25.04 38.10 82.80 72.57 50.45 51.79 51.51 35.86 24.86 34.83 41.18 47.46 39.72 47.23 35.26 79.79 2.00 44.05 41.41 39.89 75.70 89.12 45.87 29.26 2.00 47.47 63.01 66.86 90.24 83.00 31.14 31.09 59.19 57.22 63.56 45.70 55.14 54.42 31.20 34.40 35.06 39.70 38.56 42.26 29.08 51.67 97.13 99.67 2.00 47.91 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN XN ĐƠNG TÍNH AN TỒN VÀ SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN PHỐI HỢP SỞI – RUBELLA SẢN XUẤT TRONG NƯỚC TRÊN NGƯỜI VIỆT NAM TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH TỪ 1-45 TUỔI Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 72 01 17 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.Đinh Hồng Dương TS Nguyễn Thúy Hường HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án cơng trình nghiên cứu nghiêm túc trung thực Tất số liệu kết luận án chưa cơng bố cơng trình khác Nghiên cứu sinh Nguyễn Xuân Đông ... giá tính an tồn vắc xin phối hợp Sởi - Rubella (MRVAC) POLYVAC sản xuất người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ - 45 tuổi hai tỉnh Hịa Bình Hà Nam, năm 2016 Đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin. .. phần giải đáp vấn đề nêu trên, tiến hành nghiên cứu ? ?Tính an tồn sinh miễn dịch vắc xin phối hợp sởirubella sản xuất nước người Việt Nam tình nguyện khỏe mạnh từ 1-45 tuổi? ?? để đánh giá đặc điểm... .73 3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin MRVAC 74 3.3.1 Tình trạng miễn dịch đối tượng nghiên cứu trước tiêm 74 3.3.2 Tính sinh miễn dịch vắc xin sởi 76 3.3.3 Tính sinh miễn dịch vắc xin rubella