VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 Original Article Bisphenol Design and Prediction of Some Bisphenol A Analogs’ Estrogen Activities Vu Van Dat1,, Lam Ngoc Thiem1, Le Kim Long2, Nguyen Hoang Trang2, Doan Van Phuc3, Nguyen Van Trang4 Faculty of Chemistry, VNU University of Science, 19 Le Thanh Tong, Hoan Kiem, Hanoi, Vietnam Faculty of Education, VNU University of Education, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Institute of Chemistry and Material, Hanoi, 17 Hoang Sam, Cay Giay, Hanoi, Vietnam Institute for Tropical Technology, Vietnam Academy of Science and Technology, 18 Hoang Quoc Viet, Cau Giay, Hanoi, Vietnam Received 25 October 2018 Revised 13 April 2019; Accepted 13 April 2019 Abstract: The article presents the results of research and application of QSAR model (Estrogen active -structural relationship) of bisphenol A (BPA) and its derivatives using quantum chemical calculation and artificial neural network (ANN) On the basis of the QSAR model and the results of quantum computation, the article assesses the influence of the structure - quantum parameters on the biological activity of the surveyed substances Accordingly, the parameters C12, EHOMO, C3, µ, C13 and C6 have the most significant impact on the estrogenic activity of the surveyed substances By analyzing the expression of toxicity and the change in parameters of the molecules related to the change of one or several "fragments" of molecular structure associated with the active-structural models, the article establishes a new molecular design to optimize the biological response of compounds in applied sciences The newly designed molecules have significantly lower estrogen activity than that of the molecules in the 23 surveyed substances Keywords: QSAR, bisphenol A, artificial neural network Corresponding author Email address: vvdat@most.gov.vn https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4818 22 VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 Thiết kế phân tử dự đốn hoạt tính Estrogen số dẫn xuất Bisphenol A sử dụng phương pháp mạng nơ ron nhân tạo tính tốn hóa lượng tử Vũ Văn Đạt1,, Lâm Ngọc Thiềm1, Lê Kim Long2, Nguyễn Hoàng Trang2, Đoàn Văn Phúc3, Nguyễn Văn Tráng4 Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, 19 Lê Thánh Tông, Hoàn Kiếm, Hà Nội, Việt Nam Trường Đại học Giáo dục, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Viện Hóa học Vật liệu, Viện Khoa học Công nghệ Quân sự, 17 Hồng Sâm, Nghĩa Đơ, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Viện Kỹ thuật Nhiệt đới, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, 18 Hồng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày 25 tháng 10 năm 2018 Chỉnh sửa ngày 13 tháng năm 2019; Chấp nhận đăng ngày 13 tháng năm 2019 Tóm tắt Bài báo trình bày kết nghiên cứu ứng dụng mơ hình QSAR (quan hệ cấu trúc – hoạt tính) Bisphenol A (BPA) dẫn xuất sử dụng tính tốn hóa lượng tử phương pháp mạng nơ ron nhân tạo (artificial neural network-ANN) Trên sở mơ hình QSAR kết tính tốn lượng tử, tiến hành đánh giá mức độ ảnh hưởng tham số cấu trúc - lượng tử lên hoạt tính sinh học chất khảo sát Theo đó, thơng số C12, EHOMO, C3, µ, C13 C6 có tác động mạnh đến hoạt tính estrogen nhóm chất nghiên cứu Trên sở phân tích biểu độc tính thay đổi trọng tham số phân tử liên quan đến thay đổi một vài “mảnh” cấu trúc phân tử kết hợp với mơ hình hoạt tính - cấu trúc thiết lập, tiến hành thiết kế phân tử để tối ưu hóa đáp ứng sinh học hợp chất Giá trị hoạt tính Estrogen tính tốn phân tử thiết kế thấp hẳn so với phân tử 23 chất nghiên cứu Từ khóa: mơ hình QSAR, Bisphenol A, tính tốn hóa lượng tử, mạng nơ ron nhân tạo, thiết kế phân tử Tác giả liên hệ Địa email: vvdat@most.gov.vn https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4818 23 24 V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 Đặt vấn đề Bisphenol A (BPA) [4,4'-dihydroxy-2,2diphenylpropane] hợp chất hữu có cơng thức (CH3)2C(C6H4OH)2 sử dụng rộng rãi sản xuất polycacbonat nhựa epoxy BPA sử dụng chất làm ổn định hay chống oxi hóa cho nhiều loại chất dẻo PVC, v.v Các sản phẩm nhựa làm từ BPA thường suốt, cứng sử dụng nhiều sản xuất hàng hóa tiêu dùng thơng thường bình sữa cho trẻ em, thiết bị thể thao, đĩa CD DVD, v.v…[1, 2] Tuy nhiên thời gian gần có nhiều nghiên cứu khuyến cáo tác hại BPA thể người [3, 4] Một số nghiên cứu BPA chất gây ức chế nội tiết tố Estrogen hay đóng vai trị chất giả hocmon dẫn đến rối loạn nội tiết thể, góp phần gia tăng rủi ro bệnh liên quan đến tim mạch, béo phì [5], ảnh hưởng khả phát triển trí não trẻ em [6]; ảnh hưởng hoạt động tuyến tiền liệt, gây ung thư vú, u nang buồng trứng Hiện nay, nhiều hãng chuyển sang sản xuất sản phẩm không chứa BPA, thay BPA BPS (bisphenol-S), BPF (bisphenol-F) dẫn suất khác BPA Tuy nhiên, nghiên cứu gần cho thấy kể số lượng nhỏ BPS BPF ảnh hưởng đến chức tế bào giống BPA, liều lượng tiếp xúc an toàn chúng không giống [7, 8] Trong năm gần đây, nghiên cứu QSAR (quantitative structure-activity relationship quan hệ cấu trúc - hoạt tính) phát triển sử dụng rộng rãi giải pháp tối ưu để kiểm tra, đánh giá sàng lọc khả đáp ứng sinh học chất cần khảo sát để thiết lập, kiểm nghiệm cho đề xuất hợp chất có khả đáp ứng hoạt tính sinh học định Trong khn khổ báo sở phân tích biểu độc tính phân tử liên quan đến thay đổi một vài “mảnh” cấu trúc phân tử kết hợp với mơ hình QSAR (sử dụng phương pháp mạng nơ ron nhân tạo) tiến hành thiết kế phân tử để tối ưu hóa đáp ứng sinh học hợp chất dẫn xuất BPA Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Dữ liệu hoạt tính sinh học Bộ liệu sử dụng nghiên cứu gồm 23 hợp chất tổng hợp nghiên cứu hoạt tính sinh học nhóm nghiên cứu trường Đại học Minnesota trường Đại học New Orleans, Hoa Kỳ [7] Dữ liệu hoạt tính sinh hóa chất kiểm nghiệm sử dụng công bố [8-10] Dữ liệu thực nghiệm hoạt tính sinh học chất nghiên cứu trình bày Bảng Bảng Dữ liệu thực nghiệm hoạt tính sinh học chất nghiên cứu [7] STT Hợp chất 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 DM DMB Bis A DMB Bis A MM4 Bis A HF Bis A DM HPTE MM1 Bis F Bis B DM Bis A HPTE 1844-00-44 MM2 TM Bis A o,p’-Bis A Mono Mxy Bis A P Bis A PCP MH MM1 MH Bis F TC Bis A TB Bis A Mxy Bis A LgEC50 (Gene induction) [7] -1,99 -2,03 -2,28 -2,56 -2,79 -2,91 -3,15 -3,28 -3,28 -3,31 -3,37 -3,38 -3,57 -3,80 -3,96 -4,04 -4,05 -4,05 -4,05 -4,05 -6,04 -6,04 -6,04 V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 2.2 Dữ liệu thông số cấu trúc - lượng Các thông số lượng tử đặc trưng cho cấu trúc lượng phân tử tính tốn dựa lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory- DFT) sử dụng phương pháp B3LYP hàm sở 6-31+G* thực phần mềm Gaussian 09 [10] Chi tiết tính tốn lượng tử tính đắn phương pháp trình bày cơng bố [11] nhóm tác giả Dữ liệu kết tính tốn tham số cho Bảng [11] 2.3 Mơ hình QSAR với mạng nơ ron nhân tạo Trên sở thơng số lượng tử tính tốn sử dụng phương pháp mạng Nơ ron nhân tạo (Artificial neural networks - ANN) với lớp (một lớp input, lớp ẩn lớp output) kỹ thuật lan truyền tiến hành xây dựng mơ hình QSAR cho phân tử chất khảo sát Mô hình dự đốn QSAR thu với 10 trọng tham số gồm C11, EHOMO, C3, µ, C13, C6, C12, ρ, C5 ESP có hệ số xác định R2 = 0,99; khả tổng quát ngoại dự đoán mơ hình mức độ cao với hệ số tổng quát Q2 = 0,98; R2test = 0,98 Do áp dụng mơ hình thực tế để dự đốn hoạt tính dẫn xuất BPA chưa nghiêm cứu Chi tiết bước xây dựng mơ hình QSAR sử dụng mạng nơ ron nhân tạo trình bày cơng bố [12] nhóm tác giả 2.4 Luận giải chế biểu độc tính Mơ hình QSAR xây dựng phương pháp ANN có khả dự đốn tốt với R2test = 0,98 Nó khơng cho phép thiết lập mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tính Estrogen phân tử mà cịn giúp nhận diện tham số có ảnh hưởng lớn đến hoạt tính Theo kết tính tốn, trọng tham số cần đặc biệt quan tâm q trình dự đốn hoạt tính chất bao gồm: C11, 25 EHOMO, C3, µ, C13, C12 C6 Một điểm cần lưu ý thay đổi mặt cấu trúc thường kéo theo thay đổi tổng thể chặt chẽ nhiều tham số lượng tử Bên cạnh đó, mối quan hệ độc tính cấu trúc mối quan hệ phức tạp, tăng hay giảm tham số riêng biệt không phản ánh cách quán hướng thay đổi độc tính Do đó, dựa mơ hình QSAR thiết lập cần tiến hành phân tích thay đổi trọng tham số nhóm nhỏ gồm vài phân tử có tương đồng cao mặt cấu trúc để luận giải cách rõ ràng tăng hay giảm độc tính liên quan đến tăng hay giảm một vài tham số riêng biệt, tham số lại thường có giá trị phân tử nhóm Qua đó, lựa chọn cách tối ưu nhóm khung phân tử để thiết lập phân tử có đáp ứng sinh học tốt Ở nhóm nghiên cứu tập trung phân tích ảnh hưởng trọng tham số lượng mức xen phủ HOMO, mật độ điện tích carbon số 12 mơ men lưỡng cực µ Kết thảo luận 3.1 Ảnh hưởng trọng tham số lượng tử lên độc tính Estrogen 3.1.1 Năng lượng orbital HOMO Đồ thị mô tả thay đổi giá trị lượng EHOMO theo chiều tăng độc tính Estrogen biểu diễn Hình Như biết, giá trị HOMO đặc trưng cho khả cung cấp electron cho môi trường phản ứng hóa học Đồ thị lượng Hình cho thấy, giá trị EHOMO ghi nhận đặc biệt thấp phân tử số 21 22 Cả phân tử có xuất nguyên tử Halogen vòng thơm Sự biến dạng phân cực đám mây electron bị gây có mặt nguyên tử Halogen trường hợp lại (phân tử số số 11) xảy mức độ thấp V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 26 Bảng Các thông số cấu trúc – lượng tính tốn theo DFT:B3LYP/6-31+G* chọn để xây dựng mơ hình QSAR [11] Hợp chất EHOMO (eV) ΔE (eV) µ (Debye) Esp (Hartree) ω C1 DM DMB Bis A DMB Bis A MM4 Bis A HF Bis A DM HPTE MM1 Bis F Bis B DM Bis A HPTE 1844-00-44 MM2 TM Bis A o,p’-Bis A Mono Mxy Bis A P Bis A PCP MH MM1 MH Bis F TC Bis A TB Bis A Mxy Bis A -5,793 -5,922 -5,986 -5,933 -6,552 -6,077 -5,951 -5,990 -5,966 -5,776 -6,234 -5,928 -5,953 -5,669 -5,901 -5,463 -5,422 -5,436 -5,413 -5,589 -4,719 -5,429 -5,404 -5,409 -5,404 -4,814 -5,318 -5,340 -5,435 -5,445 0,922 1,625 2,279 1,730 1,577 2,303 1,440 1,470 2,077 1,922 1,877 0,633 2,048 1,306 1,766 -928,270 -849,630 -810,320 -731,700 -1327,170 -2149,790 -692,390 -653,080 -771,010 -810,330 -2071,150 -771,010 -731,700 -888,970 -731,700 0,156 0,487 0,955 0,553 0,445 1,124 0,382 0,400 0,797 0,683 0,732 0,075 0,786 0,314 0,573 -0,230 -0,222 -0,218 -0,222 -0,197 -0,192 -0,223 -0,217 -0,221 -0,215 -0,198 -0,218 -0,219 -0,223 -0,221 -5,675 -5,433 0,944 -771,020 0,164 -0,210 -0,311 -5,825 -6,068 -6,078 -6,117 -6,558 -6,517 -5,799 1,303 1,546 1,535 1,445 3,585 3,518 0,917 -923,460 -656,480 -617,170 -577,850 -2570,080 -11016,220 -810,310 -5,293 -5,576 -5,566 -5,546 -5,327 -5,254 -5,401 0,321 0,429 0,424 0,377 2,412 2,356 0,156 -0,203 -0,242 -0,244 -0,237 -0,239 -0,239 -0,223 C2 C3 -0,304 0,308 -0,311 0,303 -0,312 0,303 -0,311 0,302 -0,307 0,319 -0,115 0,321 -0,311 0,303 -0,312 0,302 -0,311 0,303 -0,115 0,308 -0,311 0,315 -0,307 0,302 -0,311 0,303 -0,110 0,312 -0,264 -0,228 0,335 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 -0,080 -0,277 -0,281 -0,277 -0,277 -0,273 -0,276 -0,277 -0,279 -0,272 -0,278 -0,276 -0,278 -0,073 -0,307 -0,206 -0,205 -0,218 -0,208 -0,198 -0,200 -0,205 -0,209 -0,212 -0,215 -0,194 -0,210 -0,210 -0,212 0,318 -0,203 -0,209 -0,218 -0,208 -0,198 -0,197 -0,211 -0,209 -0,214 -0,215 -0,201 -0,212 -0,215 -0,212 -0,213 -0,080 -0,277 -0,281 -0,277 -0,277 -0,075 -0,277 -0,277 -0,280 -0,272 -0,275 -0,276 -0,279 -0,073 -0,279 0,308 0,302 0,303 0,302 0,319 0,315 0,302 0,302 0,303 0,308 0,311 0,302 0,303 0,312 0,299 -0,305 -0,310 -0,312 -0,311 -0,307 -0,299 -0,311 -0,312 -0,312 -0,115 -0,305 -0,309 -0,311 -0,110 -0,311 -0,230 -0,222 -0,218 -0,222 -0,197 -0,221 -0,217 -0,217 -0,218 -0,215 -0,213 -0,231 -0,215 -0,223 -0,212 -0,040 -0,048 -0,052 -0,052 -0,095 -0,062 -0,057 -0,069 -0,055 -0,045 -0,069 -0,051 -0,063 -0,037 -0,039 -0,090 -0,100 -0,098 -0,113 -0,032 -0,303 -0,287 -0,476 -0,105 -0,112 -0,304 -0,269 -0,282 -0,111 -0,111 -0,040 -0,049 -0,052 -0,052 -0,095 -0,073 -0,059 -0,069 -0,052 -0,045 -0,079 -0,051 -0,061 -0,037 -0,068 -0,257 -0,203 -0,199 -0,272 0,348 -0,307 -0,212 -0,066 -0,070 -0,063 -0,307 0,349 -0,273 -0,203 -0,207 -0,275 0,349 -0,235 -0,248 -0,236 -0,228 -0,208 -0,277 0,303 -0,235 -0,247 -0,235 -0,225 -0,210 -0,276 0,302 -0,235 -0,247 -0,235 -0,229 -0,208 -0,276 0,303 -0,103 0,283 -0,085 -0,224 -0,224 -0,085 0,283 -0,170 0,281 -0,155 -0,221 -0,221 -0,155 0,281 -0,318 0,306 -0,267 -0,212 -0,212 -0,267 0,306 -0,305 -0,311 -0,311 -0,311 -0,103 -0,170 -0,318 -0,198 -0,222 -0,217 -0,217 -0,239 -0,239 -0,223 -0,067 -0,052 -0,057 -0,069 -0,030 -0,029 -0,051 -0,077 -0,115 -0,290 -0,479 -0,100 -0,100 -0,113 -0,066 -0,021 -0,028 -0,039 -0,030 -0,029 -0,051 V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 Hình Sự thay đổi giá trị lượng EHOMO theo chiều tăng độc tính Có thể thấy xuất nguyên tử Halogen làm tăng độc tính phân tử, đặc biệt 27 xuất Halogen vòng thơm (Hình 1) Điều quan sát so sánh Orbital HOMO nhóm phân tử: phân tử số với phân tử số 5, 6; phân tử số với phân tử số 11 số phân tử 14 với phân tử số 21, 22 Về mặt hóa học, tăng độc tính phân tử nhóm giải thích tăng độ phân cực cục liên kết nguyên tử Halogen, dẫn đến độ linh động electron liên kết mơi trường hóa học làm giảm độ bền hóa phân tử Điều dễ dàng quan sát Orbital HOMO tương ứng chúng mơ tả Hình Theo đó, orbitan HOMO, mật độ electron nhóm Halogen cao nhiều so với mật độ electron nhóm alkyl, gây phân cực cục mạnh phân tử Phân tử số Phân tử số Phân tử số Phân tử số 11 Phân tử số 14 Phân tử số 21 Phân tử số Phân tử số 22 Hình Mơ hình orbital HOMO số phân tử chất khảo sát (isovalue = 0,02) 28 V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 3.1.2 Moment lưỡng cực phân tử Đồ thị biểu diễn thay đổi moment lưỡng cực phân tử chất theo chiều tăng độc tính cho Hình Tuy nhiên, phân tử số 12 số có giá trị moment lưỡng cực thấp, điều quy định suy giảm lực đẩy gốc hydrocarbon có phân nhánh, đặc biệt phân nhánh Cα trường hợp phân tử số 12 3.1.3 Mật độ electron carbon số 12 Hình Moment lưỡng cực phân tử chất theo chiều tăng độc tính Các phân tử số 3, khác nhóm R1, R2 bên ngồi vịng thơm, cụ thể, R tương ứng -C2H5, -CH3 -H Theo đó, lực đẩy lưỡng cực gốc alkyl xác định theo quy tắc tổng hợp lực đẩy phân cực liên kết C – H tăng theo chiều tăng mạch carbon Như vậy, theo chiều giảm lực đẩy phân cực: -C2H5> -CH3> -H, moment lưỡng cực phân tử 3, 4, tương ứng giảm dần Trong trường hợp gốc R1, R2 bên ngồi vịng thơm gốc hydrocarbon, moment lưỡng cực phân tử tăng theo chiều tăng lực đẩy tổ hợp R1 R2 biểu diễn đồ thị Hình Hình Đồ thị biểu diễn thay đổi moment lưỡng cực phân tử phụ thuộc vào đặc tính đẩy gốc R1, R2 Ngồi ra, nhóm phân tử số 3-4-8 2-4-7, phân bố electron gốc C12R1R2- có liên quan trực tiếp đến độc tính phân tử Theo đó, độc tính phân tử tăng theo chiều tăng độ phân cực liên kết C12 – C11 C12 – C13 Điều thể trực quan đồ thị biểu diễn thay đổi điện tích nguyên tử carbon theo chiều tăng độc tính Hình Trong mật độ electron nguyên tử carbon khác gần khơng đổi, mật độ electron C12 tăng mạnh theo chiều giảm độ dài mạch carbon R1 R2, làm tăng độ phân cực liên kết C12 – C11 C12-C13 3.2 Thiết kế phân tử Bên cạnh việc thiết lập mơ hình hoạt tính/cấu trúc để đưa dự đoán sinh học, việc thiết kế phân tử nhiệm vụ quan trọng nghiên cứu QSAR để tối ưu hóa đáp ứng sinh học hợp chất ngành khoa học ứng dụng Theo đó, phân tử thiết kế sở phân tích biểu độc tính phân tử liên quan đến thay đổi một vài “mảnh” cấu trúc phân tử Trong khuôn khổ nghiên cứu báo này, việc thiết kế phân tử thực sở xây dựng khung phân tử chọn lựa nhóm có khả tương tác tối ưu với đáp ứng sinh học phân tử Từ kết phân tích đặc điểm biểu độc tính phân tử, khung phân tử thiết kế Hình V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 29 Hình Khung phân tử thiết kế Như phân tích, nhóm R1, R2 chọn theo hướng làm giảm phân cực cục liên kết C12 – C11 C12 – C13 Bên cạnh đó, để giảm khả hoạt động liên kết mơi trường hóa học, nhóm R1, R2 chọn theo hướng làm tăng hiệu ứng khơng gian phân tử Theo đó, R1 R2 chọn mạch hydrocarbon dài kèm theo phân nhánh Các nhóm R3 R4 chọn theo hướng làm giảm moment lưỡng cực phân tử Theo đó, nhóm R3, R4 chọn gốc alkyl Tuy nhiên, xét đến tính phân cực cục liên kết C2 – Cα (của R3) C7 – Cα (của R4), mạch carbon gốc alkyl R3, R4 chọn mạch dài để làm giảm tính phân cực cục nói Trên sở đó, số phân tử thiết kế với cấu trúc trình bày Hình 3.3 Dự đốn độc tính phân tử phần mềm tính tốn mơ hình QSAR Hình Biểu độc tính liên quan đến thay đổi mật độ electron vị trí carbon Tính tốn tham số đặc trưng cấu trúc lượng phân tử tiến hành phần mềm Gaussian sử dụng phương pháp B3LYP với hàm 6-31+G* giống tiến hành với chất gồm 23 phân tử nghiên cứu Kết tính tốn trọng tham số phân tử cho Bảng V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 30 M1:4,4'-(5-methylhexane-3,3diyl)bis(2-ethylphenol) M2:2-ethyl-4-[3-(4-hydroxy-3metylphenyl)-5-methylhexane-3yl)phenol M3:4,4'-(4-methylpentane-2,2diyl)bis(2-ethylphenol) M4: 4,4'-(4,4-dimethylpentane-2,2diyl)bis(2-ethylphenol) M5: 4,4'-(2,5,5-trimethylhexane3,3-diyl)bis(2-ethylphenol) M6:4,4'-(2,5,5-trimetylhexane3,3-diyl)bis(2-methylphenol) Hình Cấu trúc phân tử Bảng Các tham số đặc trưng phân tử thiết kế Phân tử M1 M2 M3 M4 M5 M6 C11 EHOMO -0,195 -7,853 -0,196 -7,842 -0,186 -8,004 -0,192 -7,853 -0,192 -7,853 -0,195 -8,021 C3 0,385 0,384 0,387 0,386 0,386 0,386 µ C13 0,751 0,035 0,758 0,035 1,587 0,002 0,751 0,033 0,751 0,033 1,582 -0,001 Giá trị hoạt tính Estrogen dự đốn phân tử tính tốn thơng qua mơ hình QSAR xây dựng phương pháp ANN Giá trị hoạt tính dự đoán phân tử cho Bảng Bảng Giá trị hoạt tính dự đốn phân tử STT Hợp chất M1 M2 M3 M4 M5 M6 LgEC50 (Dự đoán) -0,55 -0,55 -0,92 -0,53 -0,53 -1,21 C6 -0,192 -0,192 -0,195 -0,195 -0,195 -0,193 C12 -0,288 -0,288 -0,291 -0,288 -0,288 -0,245 ρ 0,170 0,170 0,168 0,170 0,170 0,169 C5 -0,243 -0,243 -0,256 -0,250 -0,250 -0,237 ESP -1033,563 -994,743 -994,756 -1033,563 -1033,563 -1033,557 Căn vào kết tính tốn giá trị hoạt tính Estrogen chất phân tử thiết kế (Bảng 4) nhận thấy giá trị hoạt tính tính tốn phân tử thấp nhiều so với giá trị hoạt tính tính tốn phân tử chất khảo sát Điều khẳng định phù hợp việc lựa chọn trọng tham số để mô tả giá trị hoạt tính việc luận giải chế tác động nhóm lên giá trị tham số cấu trúc, điện tử giá trị hoạt tính phân tử Kết luận Việc nghiên cứu QSAR BPA dẫn xuất báo thực V.V Dat et al / VNU Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 thơng qua tính tốn hóa lượng tử (sử dụng phương pháp B3LYP với hàm sở 631+G* ) kết hợp với phương pháp mạng nơ ron nhân tạo Kết cho thấy, mơ hình ANN với 10 biến (C11, EHOMO, C3, µ, C13, C6, C12, ρ, C5, Esp) có khả tái lập tốt với hệ số xác định R2 = 0,99; Q2 = 0,98 khả dự đốn bên ngồi mơ hình mức cao với hệ số xác định Rtest 0,98 Trên sở phân tích biểu độc tính phân tử liên quan đến thay đổi một vài “mảnh” cấu trúc phân tử kết hợp với mơ hình QSAR thiết lập được, nhận thấy, xuất nguyên tử Halogen làm tăng độc tính phân tử, đặc biệt xuất halogen vịng thơm Độc tính phân tử tăng theo chiều tăng độ phân cực liên kết C12 – C11 C12 – C13, tức theo chiều giảm độ dài mạch carbon R1 R2 Sự có mặt nhóm chênh lệch khả hút đẩy electron vị trí số số (hoặc số số 9) vịng benzen góp phần quan trọng làm tăng hoạt tính Estrogen phân tử, ngược lại có mặt nhóm alkyl vị trí dẫn đến giảm moment lưỡng cực phân tử, gây biểu giảm hoạt tính phân tử Đã thiết kế phân tử dẫn xuất BPA có hoạt tính Estrogen tính toán thấp hẳn so với phân tử 23 chất nghiên cứu [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Tài liệu tham khảo [1] R Rezg, S El-Fazaa, N Gharbi, B Mornagui, Bisphenol A and human chronic diseases: Current evidences, possible mechanisms, and future perspectives Environment International 64 (2014), 83–90.https://doi.org/10.1016/j.envint.2013 12.007 [2] D Melzer, N.E Rice, C Lewis, W.E Henley, T.S Galloway Association of Urinary Bisphenol a Concentration with Heart Disease: Evidence from NHANES 2003/06 PLoS ONE (2010), 5(1): e8673 doi: 10.1371/journal.pone.0008673 [3] M Manikkam, R Tracey, C Guerrero-Bosagna, M.K Skinner (January 24, 2013) Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm [11] [12] 31 epimutations PLoS ONE (2013) 1–16 doi: 10.1371/journal.pone.0055387 D.R Doerge, N.C Twaddle, M Vanlandingham, R.P Brown, J.W Fisher Distribution of bisphenol A into tissues of adult, neonatal, and fetal Sprague Dawley rats Toxicol Appl Pharmacol (2011), 255(3): 261-70 DOI: 10.1016/j.taap.2011.07.009 S.M Ho, W.Y Tang, J Belmonte de Frausto, G.S Prins Developmental exposure to estradiol and bisphenol A increases susceptibility to prostate carcinogenesis and epigenetically regulates phosphodiesterase type variant (2006) Cancer Res 66 (11): 5624–32 DOI: 10.1158/0008-5472 CAN-06-0516 J.R Rochester, A.L Bolden Bisphenol S and F: A Systematic Review and Comparison of the Hormonal Activity of Bisphenol A Substitutes (2015) Environ Health Perspect123(7):643-50 Environ Health Perspect 123(7): 643-50 doi: 10.1289/ehp.1408989 P.C Kelly, A.T William, E.W Thomas QSAR models of thein vitro estrogen activity of bisphenol A analogs (2003) QSAR & Combinatorial Science 22(1):78-88 DOI: 10.1002/qsar.200390008 Cui Shihai, Liu Shushen, Yang Jing, Wang Xiaodong, Wang Liansheng Quantitative structure-activity relationship of estrogen activities of bisphenol A analogs (2006) Chinese Science Bulletin, 51(3), pp 287-292 DOI: 10.1002/tox.22539 Keisuke Maruyama, Masaharu Nakamura and ets Structure-activity relationships of bisphenol A analogs at estrogen receptors (ERs): Discovery of an ERa-selective antagonist (2013) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, pp 4031-4036 DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.05.067 M J Frisch, G W Trucks, H B Schlegel, G E Scuseria, M., A Robb, et al Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009 Vũ Văn Đạt, Lâm Ngọc Thiềm, Lê Kim Long, Đồn Văn Phúc, Nguyễn Hồng Trang Xây dựng mơ hình QSAR mơ tả hoạt tính Estrogen Bisphenol A dẫn xuất sử dụng lý thuyết hóa lượng tử phép hồi quy đa biến tuyến tính (2018) Tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội (Khoa học tự nhiên công nghệ), 34(3) Vu Van Dat, Le Kim Long, Doan Van Phuc, Nguyen Hoang Trang, Nguyen Van Trang, Nguyen Thi Thu Ha Predicting estrogen activities of bisphenol A and its analogs using quantum chemistry calculations and artificial neural networks Izv Vyssh Uchebn Zaved Khim Khim Tekhnol 2019 V 62 N P 31-37 DOI: 10.6060/ivkkt.20196205.5933 ... mạnh phân tử Phân tử số Phân tử số Phân tử số Phân tử số 11 Phân tử số 14 Phân tử số 21 Phân tử số Phân tử số 22 Hình Mơ hình orbital HOMO số phân tử chất khảo sát (isovalue = 0,02) 28 V.V Dat... bày kết nghiên cứu ứng dụng mơ hình QSAR (quan hệ cấu trúc – hoạt tính) Bisphenol A (BPA) dẫn xuất sử dụng tính tốn h? ?a lượng tử phương pháp mạng nơ ron nhân tạo (artificial neural network-ANN)... Journal of Science: Natural Sciences and Technology, Vol 35, No (2019) 22-31 Thiết kế phân tử dự đốn hoạt tính Estrogen số dẫn xuất Bisphenol A sử dụng phương pháp mạng nơ ron nhân tạo tính tốn hóa