Đại học Dược Hà Nội Lê Phương Linh (2013), "Nghiên cứu yếu tố ảnh hường đến chất lượng liposome doxorubicin’1, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Abe Kozue, Higashỉ Kenjirou, Watabe Keiko, Kobayashi Ai Limwikrant Waree, Yamamoto Keiji, Moribe Kunikazu (2015), "Effects of the PEG molecular weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain flexibility on liposome surfaces", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 474 Dp 63-70 AI Abraham s A et (2005), "The liposomal formulation of doxorubicin", Methods in enzymoloqy pp 391 p 71 Stewart John Charles Marshal! (1980) "Colorimetric determination of phospholipids With ammonium ferrothiocyanate", Analytical biochemistry 104(1) pp 10-14 Nguyễn Văn Mạnh (Sinh viên Dược 4, khoa Y Dược, Nguyễn Thu Hương (Sinh viên D ược 4, khoa YDưiỵc, x Phan Kể Sơn (Sinh viên Dược 4, khoa Y D ượ c, GV hướng dần: PGS TS Nguyễn Thanh Hài (Phó chủ nhiệm khoa Y D ợ c, đại học đại học đ i học Đại học Quốc Quốc Quốc Quóc Gia Gia Gia Gia Hà Nội) Hà Nọt) Hà Nọi) Hà Nộ í) TĨM TẤT Mụĩ !iêu,: ĩ âỵ dựĩ? mơ hình độn9 h? ° giàl phón9 ké0 dài viên đa lớP dự®trên động học Higuchi Thiết kế mơ hình thực nghiệm để đânh giá tính phù hợp mơ hình động học ắă xây dựng Phương phốp nghiên cứu: Xây dựng va chứng minh mô hỉnh lý thuyết; thiết kế bao Che viên nén hệ cốt trơ lớp, lớp với chất mô hỉnh sunset yellow; sử dụng máy đo độ hịa tan để đánh giá động học giai phónq sunset yellow từ mẫu viên bào chế đuực Kết q: Xày dựng mơ hình lý thuyết động học Higuchi mờ rộng cho hệ cốt trơ nhiều lớp chứng minh giài phóng dược chắt từ hệ cốt nhiều lớp thực tế tuân thèo mô hỉnh xây dựng vơi hệ so tương quan lớn Kết luận: Mơ hình động học Higuchì mở rộng giúp tiết kiệm thời gian thí nghiệm đánh giá tối ưu hód giải phóng dựợc chất từ viên cốt nhiều lớp Bằng cách điều chỉnh độ dày nồng đọ dược chắt lớp viên bào chế mẫu viên có động học giải phóng gần với động học bậc khơnQ tuyến tính theo thời gian Từ khóa: Higuchi, cốt nhiều lớp, kiểm sốt giải phóng thuốc, giải phóng kéo dài SUMMARY_" _ _ SUSSTAINED RELEASE KINETIC OF DRUG FROM MULTI-LAYER MATRIX TABLETS Nguyen Van Manh(4! year student, VNU School of Medicine and Pharmacy) Nguyen Thu Huong(4thyear student VNU School of Medicine and Pharmacy Phan Ke Son(4lhyear student, VNU School of Medicine and Pharmacy) Instructor: Associate professor, PhD Nguyen Thanh Hai (VNU School of Medicine and Pharmacy) Objects: Building the kinetic mode! for sustained release of drug from muiti-layer tablets based on Higuchi model Designing experiments to assess the rate of drug release from multi - layer cot tablets Method: Building and demonstrating the logical model of multi-layer tablets by mathematical analysis Designing and manufacturing one-layer and two-layer cot tablets with sunset yellow as a drug model Assessing kinetic models of tablets by solubility machine Res“ lts: Designed a logical Higuchi model for multi-layer cốt tablets Demonstrated the relationship between drug delivery from cot tablets and Higuchi model Conclusion: Higuchi model is a sharp tool to save time and experiments in assessing and optimizing the drug delivery of muiii-layer tablets The release of drug from muiíi-ỉayer cốt tablets is nearly liner with time Keywords: Higuchi, mulìi-iayer cốt, controlled drug delivery, sustained release ĐẠTVANĐỊỀ ^ ^ x Khoa học bào chế thuốc có bước phát tríến mạnh thời gian qua Các dạng thuốc giải phóng có kiểm sốt ngày khắc phục nhược điểm vốn có dạng thuốc qui ước Mọt số dạng bào chế giải phóng kéo dài vien cot trơ (hình (a)), có cấu tạo ià viên nén chứa dược chất thành phần tạo cốt không tan Động học giậi phóng dược chấỉ từ viên cốt trơ Higuchi mơ tả phương trình íốn học vào năm 1960 (M=k.t1/2; iVI lượng dược chất giải phóng; k hệ số tỷ lệ; t thời gian - Hình 1(b)) Mơ hình tốn học (động học Higuchị) cho thấy dừợc chất giải phóng từ cốt trơ ty lệ với can bâc hai thời gian Đề tài nghiên cứu tiến hành nhằm khẳng định giả thiết khoa học với nội dung nghiên cứu chính: - Xây dựng mơ hình động học lý thuyết trinh giải phóng dược chất từ viên đa lớp - Thực nghiệm để chứng minh mơ hình lý thuyết xây dựng - Đề xuắt viên giải phóng kéo dài theo chế cốt trơ đa lớp có ổộng học giải phóng xấp xỉ bậc khơng c ỏ t trơ khơng tan \ í iũ E ũ n n n rĨM R u E L í Dược chãt cồt - Phương pháp dập viên + Dập viên lớp: chày mm, khối iưựng viên 180 mg + Dập viên hai iớp: Dập viên thứ chày cối mm, dập viên tàn hai chày 11 mm, loi có viên nhân đường kính mm dập - Đánh giá độ hỏa tan sunset yellow từ viên: íhử thiết bị cánh khuấy, dùng 900 ml nước íàm mơí trường hòa tan, định kỳ định lượng sunset yellow hòa tan bang phương pháp đo quang - Các phương pháp đánh giá tương quan mô hỉnh Higuchi Dựâ vào hệ số tương quan R2, dựa vào hệ số AIC tinh dựa phần mềm Math CAD - So sánh đồ thị giải phóng dược chất sử dụng chì số f2 - (a) Mơ hình viên cốt trơ 100 } f = 50 ìo g { Trong đó: n: số điểm iẩy mẫu; jRt : phần trăm dược chất hòa tan thời điểm t mẫu đối chiếu; T t : phần trăm S -L x-ữ * (b) Mô hỉnh Higuchi dùng để xây dựng mơ hinh động học giải phóng Hình Viên dạng cốt trơ động học Hỉguchi ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u Nguyển liêu, thiết bị Viên dạng cốt trơ, cốt irơ đa lớp động học giải phóng từ viên Canxi dihydrophosphat; lactose; ethyl cellulose (EC); ethanol đạt tiêu chuần dược dụng Máy dập viên chày Máy đo độ hịa ían Vaíken; máy đo phổ u v - Vis Phương pháp nghiên cứu - Sử dụng phươnc) pháp giải tích đại số để xây dựng mơ hinh lý thuyet - Phương pháp bào chế viên cốt, cốt đa lớp Các mẫu viên bào chế phương pháp xát hạí ướt với dung dịch EC ethanol ià tá dược dính Cơng thức bào chế trình bày bảng dược chất hòa tan thời điểm t mẫu thử Tiêu chuẩn đặt ra: hai đồ thị coi tương tự nằm khoảng từ 50-100, giá trị lớn hai đồ thị càncj giống nhau, KÉT QUẢ VA BÀN LUẬN Mô hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên lớp Sư dụng mơ hình Higuchl, thuổc coi giải phóng theo iởp, iớp hết tới lớp Như ta có íhể phân cốc vùng giả định sau (như hình (b)) Dịng chất lỏng thẩm vào hịa tan dược chất, với độ tan cùa thuốc khoảng < X < s (trong khoảng thuốc hòa tan hoàn toàn) c = c „ Theo chênh lệch gradient nồng độ, nồng độ chất tan giảm đạt c = liên bề mặt viên mơi trường hịa tan Trong khoảng thể tích s < X < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả hịạ ían hồn tồn chất tan, tồn hạt chát rắn chưa bị phân rã hoàn toàn Trong khoảng này, dung dịch trạng thái bão hòa Trong khoảng thề tích X > L, chưa có nưởc thấm vào, chưa có hịa tan chất tan Phân tích hỉnh vẽ, biến thiên nồng độ đơn vị thể tích, dM, cùna với biến thiên độ dày vùng dị thể phân từ thuoc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, cho b i: c dM = A ả h — — d h Số lượnq cho 100 gam hạt (cj) 70 Thành phần Canxi dihydrophosphat Lactose Ethyl cellulose Còn 96% Sunset yellow Magnesi stearat STT 24 hoăc 20 25 Thay đối (iớp ngoài) (lớp trong) (X) Lầy tích phân phương trình (1) thay giá trị h M = Ụ ( A - C s)D mCst = K ự t ( 2) Đây phương trình Higuchi Để íhiết lập phương trình ta phải chấp nhận mộí số điều kiện gần ốúng sau “ điều kiện giả ổn định Higuchi Xây dựng m ô hình động học lý thuyết q trình giải phóng dược chất từ viên đa lớp -688 - Như viên dạng cốt mộỉ lớp lượng dược chấỉ giải phóng giảm dần theo thời gianĐể iàm rõ, xét tính toán minh họa cho hệ cốt hai lớp lớp có nồng độ khác hướng tâm nồng độ cao, sau mở rộng trường hợp tồng quát với n lớp: Khi tốc độ giải phóng khơng thứ dỡ ngun (với í: bề dày lớp chất ban đầu theo mơ hình) Từ (1) (2) ta cố: D , c s t = ~ .- (3) Với Qỵ thời gian để giải phóng hồn tồn hết chất tan mà điều kiện giả định Higuchi tồn D u (A õ b r-T (4) ỉ2 s2 \cr 2, Từ phương trình Higuchi chứng minh: (a) Hệ cốt hai lớp với nồng độ ỉhuốc ban đầu lởp khác nhàu d( (Ế -D t.r t ỉ2 (5) I2 rTừ mối tương quan mơ hình cổ điển mở rộng với hệ cốt hai lớp Trường hợp đưực minh họa hình (a); (b) ià mơ hình cốt gồm lớp đối xứng có bề dày lần íượt ỉịV ỉ-?, nửa d -, r » o 1c u - i,— r - v Ị - l chứa hàm lượng chất tan A ĩ A tương ứng Với điều kiện vật liệu polymer cua cốt lớp giống nhau, thông số Cs D không đổi suốt trinh; lượng chất tan lớp bên ngồi so với lớp bên Ta chia trinh giải phóng thành giai đoạn T ( )v (2 ) ta có: (b) Các giai đoạn giải phóng dược Chat từ hệ cốt hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ lớp thứ ' ' ;L \ — — ỉị2 Iz I _ I hai A i, A 2cùng bề dày tương ứng li l2 l-í â l y («) 08 Hình 2: Viên dạng c ố t hai lớp Trước hết quay trở lại với mơ hình Từ ta lập mơi quan hệ hai đại iượng Higuchi cổ điển phân bố chất tan !à đồng nhất, không thứ nguyên iần lượt tốc độ giải phóng va khĩ phân bố chất tan tuân theo phương trình thời gian.Tương tự vạy ta tìm mối lien hể hai sau: đại lượng kì thời gian khác ❖ Trong khoảng thời gian u < t < t2 tương ứng với ỉ t < s < l 2' dMt 2t fit Với Mt : lượn chất tan giải phóng qua đơn vị diện tích be mặt thơi gỉan t => — ^ Ẳ\ aiải Dhóna Ê: tốc giải phóng chất tan I (7) thời điểm t > t2 tồn lượng chất tan cịn lại giải phóng, hiển nhiên, lúc tốc độ giải phóng đồng không phụ thuộc vào phân bố chat tan ban đầu Lúc tốc độ giải phóng cho dĩ Để tiện dễ dàng írong việc thể mối tương quan giưa lượng thuốc giải phóng íheo thơi gian, từ chứng minh tính ưu việt mơ hình mờ rộng so với mơ hình cổ điển, sử dụng đại lượng không thứ nguyên Đặt: d = nguyên đại iượng thời gian không thứ G v r) ảQ V c - i r *1 ) 2(í9 •exp n L -i 2n — ‘ V «=1 Bỉ) Khi mở rộng với lớp n lớp tiếp tục ta thu được: ❖ Trong khoảng thời gian t , < t < t 3tương ứng với 12 < S < ỉ Từ phương trình (5) vởi A - A3, lấy tích phân vế sử dụng kiện S s i j Ij tạ it = t2 -689- Với biến đổi tương tự, dễ dàng thu biểu thức tốc độ giải phóng khơng thử ngun &2 < < &2 d( Ò ) Ú6 [ C fi» I A l f a ! fry I , 6^- 6r- 7r - , Matrix lớp Ị - í k i S Ũ \ 12 } M a tm hai lóp — 12 Như íheo cách chứng minh hồi quy ta có thề dễ dàng tính tốn íìm mối quan hệ íhời gian tốc độ giải phóng thuốc giai đoạn mà điều kiện giả ổn định tri Hình 4: Dựợc ch ấ ỉ giải phóng theo ỉh i gian Mở rộng cho trường hợp n iớp: viên cố t cổ t trơ lớp lớp T ố c đ ô g i-ấ i p h ó n g th e o d a n g k h ô n g t h ứ n g u y ê n t i t h i ă iê m t : Khác với viên cốt cốt trơ lớp, bị giảm dần tốc độ M ắ& giải phóng theo thời gian, giải dược chất viên lớp gần tuyến tính theo thời gian với R2 = •± Iã 0.972, điều phù hợp với tính tốn lý thuyểí chứng minh phần trước Các thí nghiệm thực lặp lại Khi so sánh Các th í nghiệm chứng minh mơ hình lý đồ thị, giá trị tương đồng đồ íhị ú - 89 thuyết xây dựng BÀN LUẬN VÀ KET LUẬN Dập mẫu vien lớp viên lớp theo phương Các tính tốn nói chỏ thấy biến đổi không gian pháp mô tả, đánh giá độ hòa tan cùa sunset yellow phân bố cốt ban đầu cách hợp iý làm từ viên Kếí q trình bày hình 3; giảm nhẹ biến thiên cùa tốc độ giải phóng theo thời qian Khi xử lý khéo iéo tham số liên quan, ta cỏ the làm cho đồ thị tốc độ giải phóng thuoc theo thời gian gần với độnạ học bậc không Tuy mặt kĩ thuậC phương pháp cot nhiều lớp hoàn toàn khẩ íhl (kĩ thuật co-extrusion), cần phải làm chủ nhiều điều kiện thực nghiệm ổể từ phương trinh Higuchi khơng bị sai số q nhiều Mộ hình động học Higuchi mở rộng giúp tiết kiệm (a) tính theo íhời gian lớp viên cốt ta thu giắi phóng gần với đơng học bậc khơng - tuyến tính theo thời gian LỜI CẰM ỠN : *