canh giac duoc nghiên cứu khoa học

Như vậy, ngoài việc phát hiện được một số tín hiệu phản vệ liên quan đến kháng sinh đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trước đây, cụ thể là kháng sinh cephalosporin, [r]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO – BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

ĐẶNG BÍCH VIỆT

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ

VỚI THUỐC KHÁNG SINH VÀ PHÁT HIỆN TÍN HIỆU

THUỐC – PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU

BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 - 2015

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 60.72.07.01

HÀ NỘI, 2017

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO – BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CƠNG CỘNG

ĐẶNG BÍCH VIỆT

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ

VỚI THUỐC KHÁNG SINH VÀ PHÁT HIỆN TÍN HIỆU

THUỐC – PHẢN VỆ TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU

BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 - 2015

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 60.72.07.01

GS TS Nguyễn Thanh Bình PGS.TS Nguyễn Hồng Anh ThS Phạm Phương Liên

HÀ NỘI, 2017

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

LỜI CẢM ƠN

Việc hoàn thành luận văn đánh dấu bước ngoặt mẻ đầy thú vị đời Từ kĩ sư Công nghệ thông tin, bất ngờ xúc động PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh gợi mở ý tưởng học tiếp Thạc sĩ ngành Y tế công cộng Được sựđồng ý, chấp thuận Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội –nơi công tác tôi, hỗ trợ tối đa từ phía gia đình vừa học, vừa cơng tác, tơi vượt qua kì thi để trở thành học viên lớp Cao học YTCC khóa 19 (2015 – 2017) Trường Đại học YTCC

Bước vào trường này, thêm lần bất ngờ với môi trường sư phạm lành mạnh, tâm huyết nhiệt tình, đáng kính trọng tất thầy cô giáo mà cán bộ, nhân viên phòng ban chức Mặc dù chương trình học nặng, yêu cầu môn học cao, với tận tình chia sẻ kinh nghiệm tài liệu quý báu thầy cô giáo, tương tác tốt từ phía bạn nhóm, tơi tới tín cuối Luận văn tốt nghiệp

Công tác Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc –Trường Đại học Dược Hà Nội, mong muốn thực luận văn tốt nghiệp gắn với cơng việc đơn vị Thời gian đầu, tơi gặp nhiều khó khăn việc xác định đề tài cho vừa phù hợp với đơn vị công tác, vừa đáp ứng yêu cầu Luận văn ThS YTCC thuộc định hướng Nghiên cứu Trường Đại học Y tế công cộng Và thật may mắn nhận bảo, định hướng quý báu từ GS TS NGƯT Nguyễn Thanh Bình PGS TS Nguyễn Hồng Anh Hai thầy lànhững gương sáng cho nỗ lực không ngừng học tập, lao động nghiêm túc nghiên cứu khoa học Tôi nhận động viên khích lệ ThS Phạm Phương Liên, ThS Võ Thị Thu Thủy giúp đỡ từ bạn đồng nghiệp Vì thế, tơi bước tiếp cận, khám phá thực say mê với đề tài nghiên cứu khoa học

Luận văn tốt nghiệp nhận sựđánh giá cao từ phía Hội đồng, thực vinh dự tự hào Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn, cảm ơn trân trọng tới GS TS

NGƯT Nguyễn Thanh Bình, PGS TS Nguyễn Hồng Anh, ThS Phạm Phương

Liên, bạn đồng nghiệp, chị ThS Võ Thị Thu Thủy, DS Trần Thúy Ngần, DS Nguyễn Hoàng Anhđã sát cánh bên suốt thời gian qua

Đặc biệt cảm ơn gia đình, mẹ tơi, chồng tôi, hậu phương vững chắc, nhiều hi sinh thầm lặng cho thành công nhỏ hôm

Một lần xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017

Học viên

Đặng Bích Việt

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

MỤC LỤC TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

ĐẶT VẤN ĐỀ

MỤC TIÊU

Chương TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH

1.1.1 Định nghĩa kháng sinh

1.1.2 Phân loại kháng sinh

1.1.3 Phản ứng có hại kháng sinh

1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN VỆ

1.2.1 Khái niệm phản vệ

1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ

1.2.3 Tác nhân gây phản vệ 11

1.3 HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC 12

1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện phản ứng có hại thuốc 12

1.3.2 Hoạt động thu thập xử lí báo cáo ADR Trung tâm DI &ADR Quốc gia 13

1.3.3 Phát tín hiệu thuốc - ADR từcơ sở liệu báo cáo tự nguyện 14

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾNTHUỐCVÀ PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH 20

1.5 KHUNG LÝ THUYẾT 22

Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1.MÔ TẢ BỘ SỐ LIỆU GỐC 24

2.2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Cỡ mẫu 25

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.2.4 Các biến số nghiên cứu 29

2.2.5 Phương pháp xử lý phân tích số liệu 29

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

2.2.6 Vấn đềđạo đức nghiên cứu 32

2.2.7 Hạn chế nghiên cứu 33

2.2.8 Sai số cách hạn chế sai số 33

Chương KẾT QUẢ 36

3.1.ĐẶC ĐIỂM CÁC TRƯỜNG HỢPPHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 – 2015 36

3.1.1 Sốlượng tỷ lệ báo cáo phản vệliên quan đến kháng sinh 36

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân báo cáo phản vệ với kháng sinh 37

3.1.3 Đặc điểm thuốc nghi ngờ 40

3.1.4 Đặc điểm vềphản ứngphản vệ 42

3.2.PHÁT HIỆNTÍN HIỆU KHÁNG SINH –PHẢN VỆTRONG MẪU NGHIÊN CỨU 45

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm case so với nhóm noncase 45

3.2.2 Tín hiệu kháng sinh –phản vệtrong mẫu nghiên cứu 46

Chương BÀN LUẬN 51

KẾT LUẬN 60

KHUYẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction – phản ứng có hại thuốc ATC Anatomical Therapeutic Chemical Code – Mã ATC BCPN Bayesian Confidence Propagation Neural network EBGM Emperical Bayesian geometric mean

DI & ADR Drug Information and Adverse Drug Reaction – Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc

FDA Food and Drug Administration MGPS Multi-item Gamma Poison

PRR Proportional Reporting Ratio

ROR Reporting Odds Ratio – Tỷ suất chênh báo cáo WHO World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phản ứng có hại đặc trưng nhóm kháng sinh Trang Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán trường hợp phản vệ Trang 10 Bảng 1.3 Bảng 2x2 quan hệ thuốc - phản ứng Trang 17 Bảng 1.4 Đặc điểm sốphương pháp phát tín hiệu thuốc -

ADR thường áp dụng Trang 17

Bảng 2.1 Biểu trường hợp phản vệ hệcơ quan Trang 26

Bảng 2.2 Các biến số nghiên cứu Trang 31

Bảng 2.3 Bảng 2x2 mối quan hệ nhóm kháng sinh phản ứng

phản vệ Trang 31

Bảng 2.4 Bảng 2x2 mối quan hệ thuốc kháng sinh phản ứng

phản vệ Trang 32

Bảng 2.5 Các sai số cách hạn chế sai số Trang 34 Bảng 3.1 Thông tin tiền sử dịứng từ báo cáo phản vệ với kháng sinh Trang 37 Bảng 3.2 Thông tin thuốc gây dịứng thuốc nghi ngờ

nhóm báo cáo phản vệ với kháng sinh Trang 38 Bảng 3.3 Thơng tin nhóm kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ Trang 40 Bảng 3.4 Danh sách 20 kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhiều Trang 41 Bảng 3.5 Thời gian xuất phản vệ tính từ lần cuối dùng thuốc Trang 42 Bảng 3.6 Biểu phản vệ mẫu nghiên cứu Trang 43 Bảng 3.7 Kết quảcác trường hợp phản vệ sau xử trí Trang 44 Bảng 3.8 Thơng tin bệnh nhân nhóm case noncase Trang 45 Bảng 3.9 ROR hiệu chỉnh nhóm kháng sinh – phản vệ

mẫu nghiên cứu Trang 46

Bảng 3.10 ROR hiệu chỉnh kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm amphenicol (J01B) tích lũy qua giai đoạn

Trang 48 -49

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Quy trình thu thập xử lí báo cáo ADR Trung tâm DI &ADR Quốc gia

Trang 13

Biểu đồ 1.2: Khung lý thuyết nghiên cứu Trang 23 Biểu đồ2.1: Các bước lựa chọn báo cáo vào mẫu nghiên cứu Trang 28 Biểu đồ 2.2: Sốlượng báo cáo case noncase mẫu nghiên cứu Trang 29 Biểu đồ 3.1: Sốlượng báo cáo liên quan tới kháng sinh có phản ứng

phản vệ, phản vệ tỷ lệ báo cáo phản vệ tổng số báo cáo ADR liên quan tới kháng sinh qua năm

Trang 40

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

Trong thời gian gần đây, hàng loạt trường hợp phản vệ kháng sinh xảy bệnh viện cảnước gây ý phương tiện truyền thông, đồng thời gây nhiều quan ngại cán y tế bệnh nhân [8], [11], [15] Trong đó, báo cáo phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) liệu quan trọng tiềm để phát tín hiệu an tồn thuốc, từđó đưa cảnh báo, can thiệp kịp thời góp phần giảm thiểu tỷ lệ xảy mức độ nghiêm trọng ADR Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, nghiên cứu thực với hai mục tiêu:

1 Mô tảđặc điểm trường hợp phản vệliên quan đến kháng sinh ghi nhận từ sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc (Trung tâm DI &ADR Quốc gia) giai đoạn 2010 – 2015.2

2 Phát tín hiệu kháng sinh - phản vệ sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 phương pháp tính tỉ suất chênh báo cáo ROR

Từ liệu báo cáo ADR tự nguyện gửi Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2010-2015, nghiên cứu mô tả hồi cứu đặc điểm liên quan đến bệnh nhân, đặc điểm phản vệ đặc điểm thuốc nghi ngờ trường hợp phản vệliên quan đến kháng sinh Các trường hợp phản vệ ghi nhận từbáo cáo xác định theo tiêu chí chẩn đốn Viện Quốc gia Dịứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Tín hiệu nhóm kháng sinh/thuốc kháng sinh cụ thể với trường hợp phản vệđược xác định thông qua tỷ suất chênh báo cáo ROR (hiệu chỉnh theo tuổi, giới) dựa liệu báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh giai đoạn nghiên cứu

Từ29.054 báo cáo ADR giai đoạn 2010-2015, nghiên cứu lựa chọn 13.699 báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh Trong đó, có 2.089 báo cáo phản vệ (chiếm 15,2%) 11.610 báo cáo phản vệ Trong số 2.089 báo cáo phản vệ, có 46 bệnh nhân (chiếm 2,2%) có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm với thuốc nghi ngờ gây phản vệ 25 bệnh nhân (chiếm 1,2%) có tiền sử dịứng với

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ Hơn nửa báo cáo phản vệ (56,3%) có thời gian tiềm tàng 10 phút; 29,5% xảy vòng 60 phút; có 5,5% xảy sau 60 phút Đa số trường hợp phản vệ gặp triệu chứng tuần hồn (80,8% báo cáo) hơ hấp (75,4%), biểu da/niêm mạc (57,8%), biểu tiêu hóa gặp (23,8%) Có 48,4% trường hợp phản vệ có biểu hạ huyết áp nghiêm trọng 54 báo cáo (2,6%) tử vong Hai nhóm kháng sinh ghi nhận phổ biến báo cáo phản vệ kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) với 1600 báo cáo (chiếm 72,66%) nhóm beta-lactam, penicilin (J01C) với 286 báo cáo (chiếm 12,99%) Ba kháng sinh nghi ngờ gây phản vệđược ghi nhận nhiều cefotaxim, ceftriaxon ceftazidim

Tín hiệu nhóm kháng sinh - phản vệtrong giai đoạn 2010 – 2015 phát nhóm: nhóm beta-lactam khác (J01D) với ROR = 1.984 [1.78-2.211] nhóm amphenicol (J01B) với ROR = 1.984 [1.78-2.211] Trong nhóm có tín hiệu trên, có hoạt chất phát tín hiệu với phản vệ giai đoạn, bao gồm: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, cefepim, cefadroxil cloramphenicol

Kết nghiên cứu cho thấy cán y tế cần tuân thủ chặt chẽcác quy định khai thác tiền sử dị ứng bệnh nhân trước kê đơn nhằm giảm tối đa trường hợp phản vệ có thểphịng tránh Đối với tín hiệu phát ghi nhận nhiều tài liệu, cần theo dõi sựthay đổi tín hiệu theo thời gian Đối với tín hiệu cloramphenicol – phản vệ, cần tiếp tục theo dõi đánh giá tín hiệu đủ mạnh, thực nghiên cứu dịch tễ sâu để kiểm định giả thuyết thuốc có thực nguyên nhân gây phản ứng hay không

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ởnước ta, kháng sinh nhóm thuốc sử dụng rộng rãi sở khám chữa bệnh Theo nghiên cứu Lý Ngọc Kính cộng sựnăm 2011 số bệnh viện lớn Việt Nam, 70% bệnh nhân nội trú kê đơn có chứa kháng sinh 24,3% đến 29,3% số đơn kê có kháng sinh dao động tùy theo tuyến bệnh viện [5] Cũng theo nghiên cứu này, 74% số bệnh nhân nội trú kê đơn sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm ban đầu không phù hợp với kết quảkháng sinh đồ Việc sử dụng kháng sinh khơng hợp lý dẫn tới nhiều hậu nghiêm trọng hiệu quảđiều trị thấp, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị gia tăng vi khuẩn kháng thuốc Bên cạnh đó, vấn đềcũng đáng lưu ýlà nguy gia tăng phản ứng có hại (AdverseDrug Reaction - ADR) sử dụng kháng sinh Trong đó, phản vệ sốc phản vệ ADR cần đặc biệt ý thực hành lâm sàng tính chất cấp tính, nghiêm trọng nguy gây tử vong cao [52]

Theo phân công Bộ Y tế, Trung tâm Quốc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc (Trung tâm DI &ADR Quốc gia) đơn vịđầu mối có trách nhiệm thu thập, phân tích, thẩm định, tổng hợp phản hồi vấn đề an toàn sử dụng thuốc cho quan quản lý sởđiều trị [2] Việc phát hiện, ghi nhận gửi báo cáo ADR cho Trung tâm DI &ADR Quốc gia quy định nhiệm vụ cán y tế điều 51 Luật Dược (2005) [13] Luật Dược sửa đổi ngày 6/4/2016 [14] Cơ sở liệu báo cáo ADR tự nguyện gửi từ cán y tế sở khám chữa bệnh nguồn liệu quan trọng tiềm để phát tín hiệu an tồn thuốc, từđó đưa cảnh báo, can thiệp kịp thời góp phần giảm thiểu tỷ lệ xảy mức độ nghiêm trọng ADR

Trong giai đoạn 2010-2015, Trung tâm DI&ADR Quốc gia nhận tổng cộng 29.054 báo cáo tự nguyện từ 728 sở khám, chữa bệnh tất 63 tỉnh, thành phố cảnước; đó, 50% số báo cáo ghi nhận ADR liên quan đến thuốc kháng sinh [24] Theo thống kê hàng năm Trung tâm DI &ADR Quốc gia, phản vệ sốc phản vệđược ghi nhận với tỷ lệđáng kể, chiếm trung bình khoảng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

10% tổng sốcác ADR ghi nhận [18-20], [22-24] Việc tổng hợp, đánh giá trường hợp phản ứng phản vệ sốc phản vệ liên quan đến kháng sinh sở liệu báo cáo ADR quốc gia giúp cho việc đưa nhìn tổng quát vềđặc điểm trường hợp phản vệ, đặc điểm bệnh nhân gặp phản ứng đặc điểm thuốc kháng sinh nghi ngờ gây phản ứng Cùng với đó, việc phát tín hiệu phản vệđối với số thuốc sẽgiúp đưa cảnh báo sớm, góp phần đảm bảo sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn

Do đó, chúng tơi đề xuất thực đề tài "Khảo sát đặc điểm ca phản vệ với thuốc kháng sinh phát tín hiệu thuốc – phản vệ sở liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010 - 2015"

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

MỤC TIÊU

Nghiên cứu thực với mục tiêu:

1 Mô tảđặc điểm ca phản vệliên quan đến thuốc kháng sinh ghi nhận sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015

2 Phát tín hiệu kháng sinh - phản vệ sở liệu báo cáo ADR lưu giữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 phương pháp tính tỉ suất chênh báo cáo ROR

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH

1.1.1 Định nghĩa kháng sinh

Kháng sinh chất có nguồn gốc vi sinh vật, bán tổng hợp tổng hợp hóa học, với liều thấp có tác dụng kìm hãm tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh [17]

1.1.2 Phân loại kháng sinh

Kháng sinh phân loại theo cách khác nhau, dựa vào tính nhạy cảm vi khuẩn, dựa vào cấu trúc hóa học dựa vào chế tác dụng kháng sinh Tổ chức Y tế giới (WHO) phân loại nhóm kháng sinh theo mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Code) dựa đặc trưng: phận thể hệ thống quan thuốc có tác dụng, đặc tính điều trị thuốc nhóm cơng thức hóa học thuốc Phân loại kháng sinh theo mã ATC trình bày phụ lục [48]

1.1.3 Phản ứng có hại kháng sinh

1.1.3.1. Phản ứng có hại chung của nhóm kháng sinh

Phần lớn kháng sinh an toàn sử dụng Tuy nhiên, dù hay nhiều chúng gây tác dụng khơng mong muốn (phản ứng có hại) bao gồm số loại sau [17]:

a Phản ứng dịứng:

- Sốc phản vệ: phản ứng dịứng nguy hiểm xảy sử dụng kháng sinh, đặc biệt kháng sinh penicilin

- Hội chứng Stevens – Johnson Lyel: hội chứng dị ứng nguy hiểm gây tỷ lệ tử vong cao

- Các phản ứng dị ứng khác: ban, mày đay, viêm mạch hoại tử, viêm đa khớp, giảm bạch cầu…

b Bội nhiễm:

- Bội nhiễm tượng nhiễm khuẩn sau dùng kháng sinh, đặc biệt kháng sinh phổ rộng phối hợp nhiều loại kháng sinh Các

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

kháng sinh tiêu diệt hệ vi sinh vật có ích tạo điều kiện thuận lợi cho chủng vi khuẩn gây bệnh phát triển Ví dụ:

- Dùng lincosamid lâu ngày gây viêm ruột kết màng giả - Dùng tetracyclin lâu ngày gây bội nhiễm nấm âm đạo c Các tác dụng không mong muốn khác

- Rối loạn tiêu hóa (erythromycin)

- Độc với thận, thính giác (các aminoglycosid, cephalosprorin) - Độc với hệ tạo máu (cloramphenicol)

- Ảnh hưởng tới phát triển răng, xương (tetracyclin)…

1.1.3.2. Phản ứng có hại đặc trưng của nhóm kháng sinh

Theo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ Y tếnăm 2015 [3], phản ứng có hại nhóm kháng sinh theo mơ tả bảng 1.1

Bảng 1.1: Phản ứng có hại đặc trưng nhóm kháng sinh Nhóm kháng

sinh

Phản ứng có hại

Beta – lactam - Dịứng với biểu da mềđay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao Trong loại dị ứng, sốc phản vệ ADR nghiêm trọng dẫn đến tử vong

- Tai biến thần kinh với biểu kích thích, khó ngủ Bệnh não cấp ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), nhiên tai biến thường gặp liều cao ởngười bệnh suy thận ứ trệ thuốc gây liều

- Các ADR khác gặp gây chảy máu tác dụng chống kết tập tiểu cầu số cephalosporin, rối loạn tiêu hóa loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng

Aminoglycosid - Giảm thính lực suy thận loại ADR thường gặp Cả loại ADR trở nên trầm trọng (điếc không hồi phục, hoại tử ống thận viêm thận kẽ) sử dụng người bệnh

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

suy thận, người cao tuổi (chức thận giảm) dùng đồng thời với thuốc có độc tính (vancomycin, furosemid…)

- Nhược ADR gặp sử dụng aminoglycosid tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – ADR gặp tỷ lệ tăng lên sử dụng phối hợp với thuốc mềm cura (do cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật) Tác dụng liệt hơ hấp gặp tiêm tĩnh mạch trực tiếp tạo nồng độ cao đột ngột máu; vậy, kháng sinh truyền tĩnh mạch (truyền quãng ngắn) tiêm bắp

- Những ADR thông thường gây dịứng da (ban da, mẩn ngứa) sốc mẫn gặp với nhóm kháng sinh Macrolid - ADR thường gặp tác dụng đường tiêu hoá:

gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy (gặp dùng đường uống), viêm tĩnh mạch huyết khối (khi tiêm tĩnh mạch) Thuốc bị chuyển hố mạnh qua gan nên gây viêm gan ứ mật Có thểgây điếc, loạn nhịp tim với tỷ lệ thấp

- Những ADR thông thường gây dịứng da (ban da, mẩn ngứa) sốc mẫn gặp với nhóm kháng sinh Lincosamid Tác dụng không mong muốn thường gặp gây ỉa chảy,

thậm chí trầm trọng bùng phát Clostridium difficile, gây viêm đại tràng giả mạc tử vong Viêm gan, giảm bạch cầu đa nhân trung tính gặp hồi phục

Phenicol Tác dụng phụ gây bất sản tủy dẫn đến thiếu máu trầm trọng gặp với cloramphenicol Hội chứng xám (Grey-syndrome) gây tím tái, truỵ mạch tử vong, thường gặp trẻ sơ sinh, trẻđẻ non Hiện kháng sinh sử dụng nguy gây bất sản tuỷ gặp mức liều; gặp nguy hiểm, dễ gây tử vong

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tetracyclin ADR đặc trưng nhóm gắn mạnh vào xương răng, gây chậm phát triển trẻ em, hỏng răng, biến màu răng; thường gặp với trẻdưới tuổi người mẹ dùng thời kỳ mang thai Tác dụng phụ đường tiêu hố gây kích ứng, loét thực quản (nếu bị đọng thuốc đây), đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy… hay gặp dùng đường uống Độc tính thận gan, gây suy thận viêm gan, ứ mật Tăng áp lực nội sọ gặp trẻ nhỏ, đặc biệt dùng phối hợp với vitamin A liều cao Mẫn cảm với ánh sáng ADR cần phải lưu ý gặp

Peptid

Phân nhóm Glycopeptid

+ Vancomycin: tác dụng không mong muốn hay gặp với vancomycin viêm tĩnh mạch phản ứng giả dịứng Với phản ứng gây viêm tắc tĩnh mạch, truyền thuốc chậm pha loãng cách giảm bớt đáng kểnguy phản ứng Phản ứng giả dị ứng vancomycin có khảnăng gây độc trực tiếp tế bào mast, dẫn đến giải phóng ồạt histamin, dẫn đến biểu ban đỏ dội: hội chứng cổđỏ (red-neck) hay người đỏ (red-man), tụt huyết áp, đau co thắt ADR khác cần lưu ý với vancomycin độc tính tai thận, thường liên quan với tăng mức nồng độ thuốc máu Ngồi thuốc gây ADR biểu mẫn phản ứng phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt…

+ Teicoplanin: tác dụng khơng mong muốn thuốc ban da, thường gặp dùng với liều cao ADR khác bao gồm phản ứng mẫn, sốt, giảm bạch cầu trung tính… Thuốc có độc tính tai gặp

Phân nhóm Polypeptid

Các thuốc nhóm polypeptid khơng hấp thu dùng da niêm mạc nguyên vẹn, khơng gây ADR

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

toàn thân Tuy nhiên, thuốc gây số ADR dạng mẫn dùng chỗ Khi dùng đường tiêm, thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh cơ, với biểu yếu nguy hiểm ngừng thở Các ADR khác thần kinh khác bao gồm dị cảm, chóng mặt, nói lắp Các thuốc nhóm độc với thận, cần giám sát chặt chẽ, cố gắng tránh dùng với thuốc độc thận khác kháng sinh aminoglycosid

Quinolon ADR đặc trưng nhóm viêm gân, đứt gân Asin Tỷ lệ gặp tai biến tăng sử dụng người bệnh suy gan và/hoặc suy thận, người cao tuổi dùng corticosteroid Biến dạng sụn tiếp hợp gặp động vật non, gặp trẻ em tuổi phát triển Tác dụng phụ thần kinh trung ương, gây nhức đầu, kích động, co giật, rối loạn tâm thần, hoang tưởng Các ADR nhóm kháng sinh tương tự cyclin tác dụng đường tiêu hố, gây buồn nơn, nơn, đau bụng, ỉa chảy gây suy gan, suy thận, mẫn cảm với ánh sáng

Co-trimoxazol ADR đặc trưng dẫn chất sulfonamid phản ứng dịứng mày đay, ngứa, phát ban, hội chứng Stevens-Johnson Lyele với ban nước toàn thân, đặc biệt loét hốc tự nhiên (miệng, phận sinh dục, hậu mơn) kèm theo triệu chứng tồn thân trầm trọng truỵ tim mạch, sốt cao, chí tửvong Độc tính gan thận: gây tăng transaminase, viêm gan, vàng da, ứ mật suy thận cấp (thiểu niệu, vô niệu) Trên huyết học, gây thiếu máu tan máu gặp nhiều người thiếu men G6PD di truyền

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

1.2 TỔNG QUAN VỀ PHẢN VỆ 1.2.1 Khái niệm phản vệ

Phản vệ định nghĩa “một phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh gây tửvong'' Định nghĩa đưa chuyên gia họp phản vệ Viện Quốc gia Dịứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ phối hợp với Hệ thống giám sát Phản vệ Dịứng thức ăn tổ chức, với tham dự đại diện từ 16 tổ chức quan phủ khác đến từ Bắc Mỹ, Châu Âu Úc Đây định nghĩa rộng phản vệ, chuyên gia thống đưa nhằm phản ánh tiến triển mức độ nghiêm trọng phản vệ sử dụng cho giới y khoa cộng đồng [65]

1.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ

Biểu lâm sàng phản vệ xuất hệcơ quan nào, chủ yếu gặp da, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa hệ tim mạch Các dấu hiệu triệu chứng đa dạng bao gồm: mày đay, phù mạch, khó thở, thở khị khè, phù nề đường hơ hấp trên, chóng mặt, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, đỏ da, nhức đầu đau ngực [68]

Khơng có tiêu chuẩn vàng đểxác định trường hợp phản vệ mà chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng Nhiều tiêu chí chẩn đốn phản vệđã đề xuất tiêu chí của Viện Quốc gia Dị ứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [65], Hội hồi sức Anh[68] Ruggeberg cộng [63] Trong đó, tiêu chuẩn xác định Viện Quốc gia Dị ứng bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Bảng 1.2) bộtiêu chí áp dụng hầu hết nghiên cứu hướng dẫn hội chuyên môn phản vệ Bộ tiêu chí xây dựng với mục đích giúp cho việc chẩn đốn đơn giản, nhanh chóng Kết từ nghiên cứu so sánh tiêu chí với tiêu chí Ruggeberg cộng áp dụng chẩn đoán trường hợp phản vệđã cho kết quảtương đồng [33]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán trường hợp phản vệ [65]

Bệnh nhân sẽđược chẩn đoán phản vệ thỏa mãn ba tiêu chí sau:

Tiêu chí 1. Khởi phát cấp tính, có tổn thương da/niêm mạc, hai (ví dụ,

ban mày đay, ngứa ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà) VÀ CĨ THÊM ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU

a Tổn thương đường hơ hấp (ví dụ khó thở, thở khị khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu)

b Hạ huyết áp, có triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu khơng tự chủ)

Tiêu chí 2. Hai nhiều triệu chứng sau xảy nhanh chóng sau tiếp xúc với dị nguyên có khảnăng gây dịứng:

a Tổn thương da/niêm mạc (như ban mày đay, ngứa ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)

b Tổn thương đường hô hấp (như khó thở, thở khị khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu)

c Hạ huyết áp triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu khơng tự chủ) d Triệu chứng tiêu hóa dai dẳng (như đau quặn bụng, nơn)

Tiêu chí 3. Hạ huyết áp xảy nhanh chóng sau tiếp xúc với chất gây dịứng đã biết đến:

a Trẻsơ sinh trẻ em: huyết áp tâm thu thấp giảm 30% huyết áp tâm thu Huyết áp tâm thu thấp trẻem định nghĩa 70 mmHg với trẻ tháng - năm; (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ - 10 tuổi 90 mmHg với trẻ 11 - 17 tuổi

b Người lớn: huyết áp tâm thu 90 mmHg giảm 30% so với huyết áp

Các tiêu chuẩn không bao quát 100% tin tưởng có khảnăng giúp chẩn đốn 95% trường hợp phản vệ Do phần lớn trường hợp phản vệ có triệu chứng da ghi nhận 80% trường hợp đánh giá nên có 80% trường hợp phản vệđược xác định tiêu chí 1, khơng biết nguyên nhân tình trạng dị ứng bệnh nhân [65]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tuy nhiên, triệu chứng da không xuất khoảng 20% trường hợp phản vệ, đặc biệt trường hợp trẻ em dị ứng với thức ăn nọc độc côn trùng [26], [65] Do đó, bệnh nhân có tiền sử dị ứng có khảnăng phơi nhiễm với dị nguyên, tiêu chí sẽlà sở để chẩn đốn phản vệ Triệu chứng tiêu hóa coi đích phản ứng liên quan đến mức độ nghiêm trọng phản vệ [27] Cịn tiêu chí cuối (chỉ có hạ huyết áp mức sau tiếp xúc với nguyên nhân gây dị ứng biết đến) gặp [58]

1.2.3 Tác nhân gây phản vệ

Kết từ nghiên cứu cho thấy tác nhân gây phản vệ chủ yếu thức ăn, nọc độc côn trùng thuốc [66] Nguy gây phản vệ tác nhân phụ thuộc vào tuổi, vùng mức độphơi nhiễm bệnh nhân Trong nghiên cứu từ bác sĩ thực tập Đức, học viên nói chung bác sĩ da liễu coi nọc độc nguyên nhân phổ biến phản vệ, bác sĩ X quang bác sĩ ung thư lại cho thuốc nguyên nhân hay gặp [73]

Bất kỳ thuốc nguyên nhân gây phản vệ, kể thuốc dùng để điều trị dị ứng, rituximab, trastuzumab, alemtuzumab hay chất có cấu trúc hóa học đơn giản dùng hóa trị liệu platin [67] Kết từ nghiên cứu Úc Liew Wiliamson cho thấy thuốc nguyên nhân hàng đầu gây tử vong phản vệ [43] Theo hướng dẫn WAO, nhóm dược lý thường gây phản vệ bao gồm: kháng sinh, thuốc kháng virus, kháng nấm NSAIDs [51] Trong nghiên cứu Thụy Sĩ vềcác trường hợp phản vệ nghiêm trọng với triệu chứng tuần hoàn, số ca phản vệ thuốc gần gấp đôi số ca thức ăn, đó, NSAIDs nhóm thuốc bị nghi ngờ nhiều nhất, sau thuốc kháng sinh [66] Phản vệ kháng sinh thường qua trung gian miễn dịch IgE Các triệu chứng thường xảy rầm rộ giải phóng histamin chất gây nên trình viêm sau hapten kháng thểtương tác với [46]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

1.3 HỆ THỐNG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

1.3.1 Hệ thống báo cáo tự nguyện phản ứng có hại thuốc

Hệ thống báo cáo tự nguyện vềADR định nghĩa “hệ thống thu thập báo cáo phản ứng có hại thuốc, cán y tếcũng công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo cách tự nguyện quan có thẩm quyền quản lý phản ứng có hại thuốc” [72]

Mục đích hệ thống phát kịp thời tín hiệu an toàn thuốc, đưa giả thuyết cung cấp thông tin quan trọng vềcác đối tượng yếu tốnguy Sau đó, tín hiệu sẽđược đánh giá phân tích sâu đểđưa can thiệp quản lý kịp thời Báo cáo ADR tự nguyện sẽđặc biệt có ích phát phản ứng gặp xảy muộn, hệ thống có khảnăng theo dõi suốt vòng đời thuốc [59], [72]

Trên giới, hầu có trung tâm đơn vị Cảnh giác Dược quốc gia để theo dõi phản ứng có hại thuốc Nhiệm vụ chủ yếu trung tâm thu thập báo cáo ADR tự nguyện, sau tiến hành thẩm định phản hồi đến người báo cáo quan quản lý quốc gia Tùy vấn đề, quan quản lý tiến hành phân tích, đánh giá có định can thiệp phù hợp nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh Những báo cáo sau gửi Trung tâm theo dõi ADR Uppsala, Thụy Điển (Trung tâm WHO–UMC) Tại đây, thông tin báo cáo ADR từ nhiều quốc gia tổng hợp vào hệ thống, theo dõi đánh giá sâu kỹ thuật khai phá liệu Các tín hiệu, cảnh báo ADR nghiêm trọng trung tâm sẽđược phản hồi cho trung tâm Cảnh giác Dược quốc gia [45], [72]

Ở Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện triển khai từnăm 1994 với sựra đời trung tâm theo dõi ADR phía Bắc phía Nam Năm 2009, Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bộ Y tế thành lập với mục tiêu phát triển, đẩy mạnh ngày nâng cao hiệu hoạt động Cảnh giác Dược nói chung hoạt động hệ thống báo cáo ADR tự nguyện nói riêng [4]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

1.3.2 Hoạt động thu thập xử lí báo cáo ADR Trung tâm DI &ADR Quốc gia

Quy trình thu thập xử lý báo cáo Trung tâm DI &ADR Quốc gia mô tả biểu đồ 1.1 đây:

Kiểm tra báo cáo có trùng lặp với báo cáo gửi trước khơng

Thẩm định mối quan hệ nhân thuốc ADR

Phản hồi tới đơn vị gửi báo cáo

Lưu trữ báo cáo

Chuẩn hóa, làm sơ thông tin bệnh nhân, thông tin thuốc, thông tin ADR, thông tin đơn vị gửi báo cáo

Tổng hợp, báo cáo quan quản lý Tiếp nhận báo cáo ADR

Gửi thư cảm ơn tới đơn vị / cá nhân gửi báo cáo

Biểu đồ 1.1: Quy trình thu thập xử lí báo cáo ADR của Trung tâm DI &ADR Quốc gia

Trong hệ thống Cảnh giác dược Việt Nam, báo cáo ADR đơn vị/ cán y tế tự nguyện gửi đến Trung tâm DI &ADR Quốc gia theo ba đường qua đường bưu điện, qua fax báo cáo online website Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Ngay sau tiếp nhận báo cáo, Trung tâm thực kiểm tra báo cáo có trùng lặp với báo cáo gửi trước khơng? Tiếp theo, Trung tâm thực chuẩn hóa, làm sơ thơng tin bệnh nhân, thông tin thuốc, thông tin ADR, thơng tin vềđơn vị gửi báo cáo Sau đó, Trung tâm gửi thư cảm ơn tới đơn vị/ cá nhân gửi báo cáo ADR

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tiếp theo, Trung tâm chuyên gia Cảnh giác dược thực đánh giá ADR xảy có phải thuốc gây hay không? Mối liên quan thuốc nghi ngờ ADR xuất người bệnh có thểđược đánh giá, thẩm định theo thang đánh giá mối liên quan thuốc nghi ngờ ADR WHO Thang điểm Naranjo [21]

Định kỳ hàng quý, Trung tâm Quốc gia tổ chức tổng kết, phân loại báo cáo ADR, gửi báo cáo tổng kết công tác báo cáo ADR Bộ Y tế, Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương, Y tếngành sở khám bệnh, chữa bệnh

Trong trường hợp cần phản hồi khẩn, đặc biệt với ADR nghiêm trọng, ADR gây hậu tử vong ADR xảy với lô thuốc thời gian ngắn, Trung tâm nhanh chóng tiến hành thu thập thơng tin thẩm định để sớm gửi phản hồi cho nhân viên y tế sở khám bệnh, chữa bệnh gửi báo cáo

1.3.3 Phát tín hiệu thuốc - ADR từ sở liệu báo cáo tự nguyện

1.3.3.1 Vai trò phát hiện tín hiệu thuốc - ADR từ cơ sử dữ liệu báo cáo tự

nguyện

Một chức quan trọng hệ thống báo cáo tự nguyện khảnăng phát tín hiệu đưa cảnh báo sớm mối liên quan biến cố bất lợi với thuốc cụ thể, với phản ứng không định trước phản vệ [29], [39]

Theo WHO, tín hiệu thuốc - ADR thông tin báo cáo mối quan hệ thuốc phản ứng có hại, mối quan hệ thuốc phản ứng có hại hồn tồn ngẫu nhiên có thểchưa biết đến hay có định nghĩa trước [47] Thơng thường, để tạo tín hiệu, cần có nhiều báo cáo mối quan hệ thuốc phản ứng có hại, tùy thuộc tính nghiêm trọng phản ứng chất lượng thông tin báo cáo Tín hiệu sau sẽđược đánh giá xửlý trước cơng bố rộng rãi Tín hiệu phát hai cách: đánh giá thường quy “case by case” dùng công cụ thống kê, cơng cụ tin học

Phát tín hiệu bước tiến trình Cảnh giác Dược Quá trình bao gồm bước: lựa chọn thuốc ADR quan tâm, đánh giá sơ mối quan hệ thuốc – ADR theo dõi hình thành tín hiệu theo thời gian Tuy nhiên việc có tín hiệu

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

chỉ sởđể đưa giả thuyết ban đầu khẳng định mức độ ảnh hưởng ADR [49]

1.3.3.2 Các phương pháp phát hiện tín hiệu thuốc - ADR

Đối với sở liệu báo cáo tự nguyện, số phương pháp phát tín hiệu sử dụng là:

• Phương pháp chuyên gia: báo cáo ADR gửi tới chuyên gia, sau đánh giá cho ca chuỗi ca

• Phương pháp khai phá liệu: kỹ thuật phát tín hiệu ADR việc sử dụng lợi việc tính tốn, phân tích tập liệu lớn Các phương pháp khai phá liệu dùng để phát tín hiệu dựa bảng 2x2 sau:

Bảng 1.4: Bảng 2x2 quan hệ thuốc – phản ứng

Gặp phản ứng Y Khơng gặp phản ứng Y

Có dùng thuốc X a b

Không dùng thuốc X c d

Trong đó:

a: số ca dùng thuốc X gặp phản ứng Y

b: số ca dùng thuốc X không gặp phản ứng Y

c: số ca không dùng thuốc X gặp phản ứng Y d: số ca không dùng thuốc X khơng gặp phản ứng Y Khi đó, phương pháp áp dụng cụ thểnhư sau:

a Phương pháp tính xác xuất Bayes

➢ MGPS (Multi-item Gamma Poison) [32]:

MGPS tính theo cơng thức sau:

𝑀𝐺𝑃𝑆 = 𝑎(𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

(𝑎 + 𝑐)(𝑎 + 𝑏)

MGPS dùng để đánh giá điểm EBGM Điểm EBGM (Emperical Bayesian geometric mean) đánh giá theo công thức sau:

EBGM = 𝑒Ε(log (𝜆))

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Trong đó:

𝜆 = 𝜇

𝐸𝑒

- 𝜇 giá trị trung bình phân bổ Poisson a (a: số ca dùng thuốc X gặp phản ứng Phản vệ)

- 𝐸𝑒là số phản ứng phản vệ

Khi đó, tín hiệu gọi hình thành thuốc khoảng thời gian định thỏa mãn điều kiện sau[32]:

- Điểm đánh giá EBGM phải lớn

- Có báo cáo liên quan tới thuốc khoảng thời gian đánh giá

➢ BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [25]:

Thành phần IC (information component) tính theo cơng thức sau:

𝐼𝐶 = 𝐿𝑜𝑔2𝑎(𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

(𝑎 + 𝑐)(𝑎 + 𝑏)

Độ lệch chuẩn SD (standard deviation) tính theo cơng thức sau:

𝑆𝐷 = √1

4[(𝑎 − 𝜇)2+ (𝑏 − 𝜇)2+ (𝑐 − 𝜇)2+ (𝑑 − 𝜇)2]

Trong đó: 𝜇 = (𝑎+𝑏+𝑐+𝑑)4

Tín hiệu gọi hình thành thuốc khoảng thời gian định thỏa mãn điều kiện sau[25]:

𝐼𝐶 − ∗ 𝑆𝐷 >

b Phương pháp tính tần suất

➢ PRR (Proportional Reporting Ratio) [34]: PRR tính theo cơng thức sau:

PRR = 𝑎 (𝑎 + 𝑏)⁄ 𝑐 (𝑐 + 𝑑)⁄

Kiểm định bình phương:

𝜒2 = (𝑎 ∗ 𝑑 − 𝑏 ∗ 𝑐)2(𝑎 + 𝑏 + 𝑐 + 𝑑)

(𝑎 + 𝑏)(𝑐 + 𝑑)(𝑎 + 𝑐)(𝑏 + 𝑑)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tín hiệu gọi hình thành thuốc khoảng thời gian định thỏa mãn điều kiện sau[34]:

- Có báo cáo liên quan tới thuốc khoảng thời gian đánh giá

- Kiểm định bình phương lớn (𝜒2 ≥ 4)

- Giá trị PRR lớn (𝑃𝑅𝑅 ≥ 2)

➢ ROR (Reporting Odds Ratio) [71]:

ROR tính theo cơng thức sau:

ROR = 𝑎 𝑐⁄ 𝑏 𝑑⁄

Khoảng tin cậy 95% ROR tính theo cơng thức sau:

95%𝐶𝐼 = 𝑒ln(𝑅𝑂𝑅)±1.96√𝑎+ 1𝑏+ 1𝑐+ 1𝑑

Tín hiệu gọi hình thành thuốc khoảng thời gian định thỏa mãn hai điều kiện sau[71]:

- Có báo cáo liên quan tới thuốc khoảng thời gian đánh giá

- Cận khoảng tin cậy 95% ROR (95%CI) lớn

Bảng sau mô tả số đặc tính phương pháp phát tín hiệu nêu [71]:

Bảng 1.4: Đặc điểm số phương pháp phát tín hiệu thuốc - ADR thường áp dụng

Tính tần suất Xác suất Bayes

Các thuật toán

- PRR (Proportional reporting ratios)

- ROR (Reporting odds ratios)

- BCPN (Bayesian

Confidence Propagation Neural Network)

- MGPS (Multi-item gamma poisson)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tổ chức thường sử dụng

- Các tổ chức Y tế Hoa Kỳ nước

- Các công ty Dược

- Trung tâm theo dõi ADR WHO đặt Uppsala - Thụy Điển

- Các đơn vị nghiên cứu an toàn thuốc khác

- FDA Hoa Kỳ

- Trung tâm theo dõi ADR WHO

- Các công ty dược

Ưu điểm - Độ nhạy cao

- Rõ ràng, dễ sử dụng, dễ phiên giải

các kết quảđầu

- Các quan hệ thuốc-ADR xác định thông qua phương pháp Bayes xác định thơng qua phương pháp tính tần xuất

- Các trường thơng tin sẵn có cho việc sử dụng phân tích hồi quy logistic

- Có thể phân tích chi tiết, cụ thể

- Ln áp dụng - Có thể sử dụng để phát tín hiệu ADR với thông tin đa chiều, thông tin tổng hợp từ nhiều nguồn khác

- Cho phép thiết lập, cấu hình đa dạng kỹ thuật khai phá liệu giúp tăng khảnăng phát tín hiệu thuốc – ADR

- Được sử dụng để thực phân tích phức tạp (tương tác thuốc - thuốc, hội chứng y học phức tạp)

Nhược điểm

- Việc thiếu phân tích chi tiết dẫn đến việc khơng tận dụng hết thông tin từ báo cáo ADR

- Độ nhạy

- Khó khăn việc hiểu phương pháp kết

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Trên thực tế, cần phải xem xét tới yếu tố khác việc phát tín hiệu ADR

- Phương pháp ROR thực mẫu số phải thỏa mãn điều kiện khác

quả với người không quen thuộc với phương pháp thống kê Bayes

- Tính đa dạng việc thiết lập, cấu hình kỹ thuật khai phá liệu dẫn đến khó khăn việc xác nhận, so sánh kết quảđầu

Trong phương pháp tính tần suất có hai thuật tốn thường sử dụng PRR ROR Về mặt lý thuyết, ROR có thểcó ưu điểm PRR dễ áp dụng cho phép hiệu chỉnh theo biến số khác thông qua phân tích hồi quy logistic Một ưu điểm việc sử dụng ROR tượng báo cáo thấp thực tế (under-reporting) thuốc ADR không ảnh hưởng đến giá trị ROR [56], [62]

Việc lựa chọn phương pháp phát tín hiệu hợp lý phụ thuộc vào sở liệu cụ thể mục tiêu sàng lọc liệu [50] Các phương pháp có độ nhạy độđặc hiệu khác có nguy mắc sai số như: sai số lan truyền thông tin, sai số mức độ quan tâm khác với ADR chưa có phương pháp coi chuẩn vàng cho việc phát đánh giá tín hiệu [71] Đểđánh giá tín hiệu phát hiện, nghiên cứu cần xem xét số khía cạnh Thứ mối liên quan thuốc ADR ghi nhận (được nhắc đến tờ thông tin sản phẩm mô tả y văn) hay chưa Thứhai ADR giải thích dựa đặc tính dược lý thuốc hay không Tuy nhiên, ADR chưa ghi nhận y văn kể câu trả lời có hay khơng tín hiệu đáng quan tâm Thứ ba ADR có gặp hay khơng, mơ tả cụ thể nhóm triệu

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

chứng Và cuối với tín hiệu phải đặt bối cảnh lâm sàng, hoàn cảnh sử dụng thuốc đểđánh giá [49], [50]

Tín hiệu sau ghi nhận đánh giá, cần quan sát sựthay đổi theo thời gian Những nghiên cứu với nguồn liệu lớn hơn, thiết kế nghiên cứu chặt chẽ có thểgiúp đánh giá độ mạnh tín hiệu Có thể so sánh kết quảđã có với kết nghiên cứu thực nguồn liệu tương đồng từ quốc gia khác Tín hiệu hình thành dựa liệu quốc gia thuyết phục so với tín hiệu hình thành từ liệu chung 20 quốc gia khác Có thể so sánh với kết từ nguồn liệu khác từ quan sát lâm sàng ghi nhận từ y văn, thông tin sản phẩm [49]

Một tín hiệu đủ mạnh sẽlà sở để tiến hành nghiên cứu dịch tễ sâu hơn, đưa chứng thuyết phục tới quan quản lý, từđó hỗ trợ việc định khuyến cáo kịp thời với mục tiêu sử dụng thuốc an toàn

Với đặc điểm nêu trên, với tính khả thi áp dụng, dễ phiên giải kết hiệu chỉnh theo biến số khác công cụ phân tích hồi quy logistic phần mềm SPSS, nghiên cứu lựa chọn phương pháp tính ROR để phát tín hiệu kháng sinh - phản vệvà đo lường mối quan hệ kháng sinh - phản vệ

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC VÀ PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH

Trên giới, tỷ lệcác trường hợp phản vệđược báo cáo hàng năm vào khoảng 3,2-49,8/100.000 dân, tỷ lệ dường có xu hướng gia tăng năm gần [30], [38], [69] Trong số nguyên nhân gây phản vệ, thuốc nguyên nhân ghi nhận hầu hết nghiên cứu [70] Một nghiên cứu sở liệu BồĐào Nha đưa tỷ lệcác trường hợp phản vệ thuốc báo cáo nước vòng 10 năm 0,79 trường hợp 100.000 dân [61] Tại Pháp, kết từcơ sở liệu cho thấy vòng năm (2002-2010) có 333 trường hợp phản vệđược báo cáo tới hệ thống Cảnh giác Dược Trong đó, có 76,6% trường hợp sốc phản vệ, 10,5% trường hợp phản ứng toàn thân nghiêm trọng,

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

9% trường hợp phù quản cấp, 2,1% trường hợp co thắt phế quản nặng sáu trường hợp tử vong (chiếm 1,8%) ghi nhận [60]

Kháng sinh xếp vào nhóm thuốc nghi ngờ nhiều trường hợp phản vệ Nghiên cứu 333 trường hợp phản vệ sở liệu Cảnh giác Dược Pháp ghi nhận 84 thuốc gây phản vệ Trong đó, kháng sinh báo cáo nhiều với 165 trường hợp (49,6%), bao gồm amoxicilin (97 trường hợp), kháng sinh nhóm penicilin khác (4 trường hợp), nhóm cephalosporin (41 trường hợp), kháng sinh quinolon (15 trường hợp), pristinamycin (7 trường hợp) kháng sinh khác (5 trường hợp) [60] Kết ghi nhận từ hệ thống báo cáo điện tử Đài Loan giai đoạn 2005-2008 cho thấy kháng sinh nguyên nhân nghi ngờ nhiều trường hợp dịứng, đặc biệt sốc phản vệ với 8/17 báo cáo (chiếm 47%) Trong có báo cáo liên quan đến kháng sinh cephalosporin, báo cáo liên quan đến ampicilin kết hợp với sulbactam, báo cáo liên quan đến ciprofloxacin, báo cáo liên quan đến erythromycin phối hợp với amoxicilin báo cáo liên quan đến amoxicilin NSAIDs[28] Theo nghiên cứu thực hệ thống cảnh báo phản vệ BồĐào Nha vòng năm (2007-2010), kháng sinh nhóm thuốc gây phản vệ nhiều thứ hai (sau NSAID) với 111/313 báo cáo phản vệ chiếm 35,5%; bao gồm nhóm penicilin (67 báo cáo), nhóm cephalosporin (23 báo cáo), quinolon (13 báo cáo), macrolid (3 báo cáo), sulphonamid (3 báo cáo), vancomycin (1 báo cáo) minocyclin (1 báo cáo) [35] Một nghiên cứu hồi cứu bệnh án thực Mĩ năm 2015 kháng sinh nguyên nhân phổ biến dẫn đến phản ứng phản vệ, cụ thể có 10/17 báo cáo phản vệ báo cáo liên quan tới kháng sinh beta-lactam [37]

Sự hình thành tín hiệu kháng sinh với trường hợp dị ứng phản vệcũng ghi nhận nghiên cứu thực sở liệu Cảnh giác Dược số quốc gia Kết từ nghiên cứu thực liệu báo cáo thu từ khu vực thuộc Italia giai đoạn 1988-2006 cho thấy kháng sinh hai nhóm thuốc hình thành tín hiệu với trường hợp dịứng Sự hình thành tín hiệu phát với tất phân nhóm đưa vào tính toán, bao gồm fluroquinolon, kháng sinh penicilin phổ hẹp, kháng sinh penicilin phối hợp, macrolid,

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

cotrimoxazol, cephalosporin hệ nhóm cephalosporin hệ Trong đó, tín hiệu với kháng sinh cụ thểđược hình thành cao với cinoxacin moxifloxacin [64] Kết từ nghiên cứu khác thực sở liệu cảnh giác Dược Italia giai đoạn 1990-2003, tín hiệu phản vệ với kháng sinh phát Trong đó, penicilin, quinolon, cephalosporin glycopeptid phân nhóm có hình thành tín hiệu Trong đó, tín hiệu cao phát liên quan đến cinoxacin [42] Phương pháp phát tín hiệu hai nghiên cứu phương pháp phát dựa tỷ suất chênh báo cáo ROR

Theo tổng kết hàng năm Trung tâm DI &ADR Quốc gia, phản ứng phản vệ ADR báo cáo nhiều nhất, đặc biệt với kháng sinh [18-24] Nghiên cứu Lê ThịThùy Linh năm 2015 cho thấy báo cáo phản vệ chiếm 10,5% tổng số báo cáo ADR giai đoạn 2010 – 2014, đó, kháng sinh nhóm thuốc ghi nhận nhiều [6] Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá chi tiết báo cáo phản vệliên quan đến thuốc kháng sinh ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện Trung tâm DI & ADR Quốc gia

1.5 KHUNG LÝ THUYẾT

Khung lý thuyết nghiên cứu thể biểu đồ 1.2 Khung lý thuyết bao gồm yếu tố thuộc phạm vi nghiên cứu giải thích sau:

Phản ứng phản vệ phản ứng có hại, có nguy xảy bệnh nhân sử dụng thuốc kháng sinh Trong phạm vi sở liệu báo cáo ADR lưu trữ Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2010 – 2015, yếu tố có thểảnh hưởng tới việc xảy phản ứng phản vệđược thu thập để mô tả mục tiêu nghiên cứu là:

- Thuốc: cụ thể hoạt chất nhóm thuốc - Bệnh nhân: tuổi, giới tính tiền sử dịứng

Cũng sở liệu này, đặc điểm phản ứng phản vệ xảy bệnh nhân thu thập để mô tảđược bao gồm: Thời gian xuất phản vệ tính từ thời điểm cuối dùng thuốc, hệcơ quan bịảnh hưởng kết sau xử trí

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bên cạnh đó, dựa thơng tin thuốc/ nhóm thuốc nghi ngờ gây phản ứng phản vệ thơng tin tuổi, giới tính bệnh nhân thu thập qua mục tiêu 1, nghiên cứu thực phát tín hiệu thuốc - phản vệ nhằm đưa cảnh báo sớm, góp phần giảm thiểu tỉ lệ xảy phản ứng phản vệcũng mức độ nghiêm trọng phản ứng Đây nội dung mục tiêu nghiên cứu

Phản ứng phản vệ

Tín hiệu thuốc - phản vệ Thuốc

Nhóm thuốc

Tên thuốc/ hoạt chất

Thông tin phản ứng

Thời gian xuất phản vệ tính từ thời điểm cuối dùng thuốc

Hệ quan bị ảnh hưởng Kết sau xử trí

Bệnh nhân

Tuổi/ Nhóm tuổi Giới tính Tiền sử dị ứng

Hiệu chỉnh Hiệu chỉnh

Biểu đồ 1.2: Khung lý thuyết nghiên cứu

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 MÔ TẢ BỘ SỐ LIỆU GỐC

Bộ số liệu gốc Cơ sở liệu báo cáo ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015 Cơ sở liệu bao gồm toàn báo cáo ADR tự nguyện gửi tới Trung tâm DI & ADR Quốc gia từcác sởđiều trị 63 tỉnh, thành phố cảnước Mỗi báo cáo ADR gửi đến Trung tâm bao gồm phần thông tin sau:

Thông tin bệnh nhân: họ tên, ngày sinh tuổi, giới tính, cân nặng Thơng tin phản ứng có hại: ngày xuất phản ứng, phản ứng xuất sau (kể từ lần cuối dùng thuốc nghi ngờ), mô tả biểu ADR, xét nghiệm liên quan đến phản ứng, tiền sử (dịứng, thai nghén, nghiện thuốc lá, nghiện rượu, bệnh gan, bệnh thận), cách xử trí phản ứng, mức độ nghiêm trọng phản ứng, kết sau xử trí phản ứng

Thơng tin thuốc nghi ngờ gây ADR: thuốc (tên gốc tên thương mại, dạng bào chế, hàm lượng, nhà sản xuất, số lô, liều dùng lần, số lần dùng ngày/tuần/tháng, đường dùng, ngày điều trị (ngày bắt đầu kết thúc), lý dùng thuốc, sau ngừng/ giảm liều thuốc nghi ngờ phản ứng có giảm thối lui hay không, tái sử dụng thuốc bị nghi ngờ có xuất lại phản ứng hay khơng, thuốc dùng đồng thời

Phần thẩm định ADR đơn vị: đánh giá mối liên quan thuốc ADR, thang đo hay phương pháp mà đơn vị sử dụng để đánh giá mối liên quan đó, bình luận cán y tế

Thông tin vềngười báo cáo: họvà tên, điện thoại liên lạc, chức vụ, email, dạng báo cáo (lần đầu hay bổ sung), ngày báo cáo

Trong giai đoạn 2010-2015, Trung tâm DI & ADR Quốc gia nhận tổng cộng 29.054 báo cáo tự nguyện từ728 sở khám, chữa bệnh tất 63 tỉnh, thành phố cảnước[18-20], [22-24] Với liệu này, Trung tâm DI & ADR Quốc gia thực công việc thường quy nêu mục 1.3.2

Nghiên cứu sử dụng thông tin báo cáo gốc, kết hợp với kết đánh giá chuyên gia mối quan hệ nhân thuốc ADR, từđó tổng hợp, mơ tảcác trường hợp phản vệliên quan đến kháng sinh sở liệu báo

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

cáo ADR quốc gia giai đoạn này; phân tích đặc điểm phản ứng, đặc điểm đối tượng bệnh nhân gặp phản ứng thuốc nghi ngờ gây phản ứng Cùng với đó, nghiên cứu thực phát tín hiệu phản vệđối với số thuốc, giúp đưa cảnh báo sớm, góp phần đảm bảo sử dụng kháng sinh an toàn

2.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu:

Toàn bộ13.699 báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh tổng số 29.054 báo cáo ADR sở liệu Trung tâm DI &ADR Quốc gia giai đoạn 2010 – 2015, đó:

– Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm ca phản vệ với kháng sinh từ 2.089 báo cáo phản vệ mà nghiên cứu xác định tổng số 13.699 báo cáo liên quan tới kháng sinh mẫu nghiên cứu

- Mục tiêu 2:Phát tín hiệu kháng sinh –phản vệ từ 13.699 báo cáo ADR liên quan tới kháng sinh mẫu nghiên cứu

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

2.2.3.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu tất báo cáo tự nguyện phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh cán y tế gửi (báo cáo ADR) phạm vi cảnước giai đoạn 2010 –2015, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừdưới

+ Tiêu chuẩn lựa chọn: tất báo cáo ADR từcác sở khám, chữa bệnh cảnước gửi đến Trung tâm DI&ADR Quốc gia có ngày nhận báo cáo từ 01/01/2010 đến 31/12/2015, ghi nhận thuốc nghi ngờ gây ADR thuộc nhóm kháng sinh

+ Tiêu chuẩn loại trừ: báo cáo khơng có mối liên quan thuốc ADR (theo kết thẩm định báo cáo ADR Trung tâm DI &ADR Quốc gia nêu Mục 1.3.2); báo cáo khơng có đủ thông tin: tuổi, giới, biểu ADR, thuốc nghi ngờ;

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

2.2.3.2. Tiêu chuẩn xác định báo cáo ADR liên quan đến phản vệ

Từ 13.699 báo cáo ADR liên quan tới kháng sinh mẫu nghiên cứu, với hỗ trợ chuyên gia Trung tâm DI & ADR Quốc gia, áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán trường hợp phản vệ Viện Quốc gia Dị ứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [65], nghiên cứu thực xác định trường hợp có ADR phản vệ Theo tiêu chuẩn trên, trường hợp phản vệđược lựa chọn thỏa mãn điều kiện sau:

- Được cán y tế mô tả sốc phản vệ phản ứng phản vệ

- ADR xuất vòng ngày tính từ lần dùng thuốc cuối có biểu hệ quan da/niêm mạc - hơ hấp - tiêu hóa - tim mạch có biểu hạ huyết áp nghiêm trọng, cụ thể:

Bảng 2.1: Biểu trường hợp phản vệ hệ quan Biểu

trên da/niêm mạc

Ban đỏ, mềđay Phù mạch

Ngứa da có tổn thương Đỏ ngứa mắt

Sưng môi-lưỡi-lưỡi gà

Biểu trên

hệ hô hấp

Suy hơ hấp (thở nhanh, co lõm thành ngực, tím tái, thở rên) Giảm lưu lượng đỉnh thở (PEF), giảm oxy máu

Khó thở

Co thắt phế quản/khị khè Thở rít quản

Sưng phù đường hô hấp Ho khan kéo dài, khàn giọng

Biểu trên

hệ tiêu hóa

Đau thượng vị Tiêu chảy Nôn liên tục Đau bụng dội

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Biểu trên hệ tuần hoàn

Hạ huyết áp

Loạn nhịp, mạch nhanh/nhịp tim nhanh, mạch chậm/không bắt Tiểu không tự chủ, đại tiện không tự chủ

Ngất

Biểu hạ

huyết áp nghiêm trọng

Trẻsơ sinh trẻ em: huyết áp tâm thu thấp (tùy theo độ tuổi) giảm 30% huyết áp tâm thu(*)

Người lớn: huyết áp tâm thu < 90 mmHg giảm 30% so với huyết áp bình thường

(*): Huyết áp tâm thu thấp trẻem định nghĩa nhỏhơn 70 mmHg với trẻem tháng đến năm; nhỏ (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ em đến 10 tuổi nhỏhơn 90 mmHg với trẻ 11-17 tuổi

2.2.3.3. Quy trình lựa chọn báo cáo ADR vào nghiên cứu

Báo cáo ADR liên quan đến trường hợp phản vệ (báo cáo phản vệ - case), báo cáo không liên quan đến trường hợp phản vệ(noncase) đánh giá, phân nhóm đưa vào nghiên cứu cụ thểnhư sau:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

29.054 báo cáo sở liệu báo cáo tự nguyện

giai đoạn 2010 – 2015

Cơ sở liệu báo cáo ADR, bao gồm 28.588 báo cáo ADR

13.699 báo cáo ADR đủ thông tin để đánh giá có thuốc nghi ngờ thuốc kháng sinh

Case

Loại bỏ 196 báo cáo không liên quan tới ADR (**) Loại bỏ 270 báo cáo khơng có mối quan hệ thuốc ADR

Loại bỏ 633 báo cáo thiếu thông tin: tuổi/giới/thuốc nghi ngờ/ biểu ADR; Loại bỏ 14.256 báo cáo có thuốc nghi ngờ khơng phải thuốc kháng sinh

Cán y tế mô tả

là sốc phản vệ phản ứng phản vệ

Khơng Có

Noncase Khơng

Có

Báo cáo có hạ huyết áp nghiêm trọng biểu hệ quan

(da/niêm mạc, hệ tuần hồn, hệ hơ hấp, hệ tiêu hóa)

Báo cáo có thời điểm xảy phản ứng tính từ lần dùng thuốc nghi ngờ cuối

là ngày Có

Khơng

Biểu đồ 2.1 Các bước lựa chọn báo cáo vào mẫu nghiên cứu

(**): Báo cáo không liên quan đến ADR: báo cáo ngộđộc, tự sát, báo cáo chất lượng thuốc

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

2.2.4 Các biến số nghiên cứu

Các biến sử dụng nghiên cứu liệt kê phụ lục 2.2.5 Phương pháp xử lý phân tích số liệu

Nghiên cứu lựa chọn báo cáo vào mẫu nghiên cứu thực đánh giá báo cáo phản vệ (case) phản vệ(noncase) liên quan đến kháng sinh theo quy trình trình bày biểu đồ 2.1

Kết quảthu được trình bày biểu đồdưới đây:

Biểu đồ 2.2 Số lượng báo cáo case noncase mẫu nghiên cứu

Từ 29.054 báo cáo file excel liệu sơ Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2010 - 2015, sau thực lọc loại bỏ báo cáo không liên quan tới ADR (báo cáo ngộđộc, tự sát, báo cáo chất lượng thuốc), loại bỏ báo cáo khơng có mối liên quan thuốc ADR, nghiên cứu thu 28.588 báo cáo ADR

Sau đó, cứvào trường thơng tin mã báo cáo, nhóm nghiên cứu thực rút báo cáo gốc tương ứng Từ báo cáo gốc này, nhóm nghiên cứu tiến hành rà sốt tồn thuốc nghi ngờ, tra mã ATC cho hoạt chất, sau tiếp tục

29.054 báo cáo tự nguyện

186 báo cáo chất lượng thuốc, 10 báo cáo ngộ độc, 270 báo cáo có ADR khơng liên quan đến thuốc 633 báo cáo thiếu thông tin tuổi/giới/

thuốc nghi ngờ/ mơ tả ADR

14.256 báo cáo có thuốc nghi ngờ kháng sinh

13.699 báo cáo ADR có đủ thơng tin để đánh giá có thuốc nghi ngờ kháng sinh

2.089 báo cáo

case

11.610 báo cáo noncase 28.588 báo cáo ADR

loại

loại

loại

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

loại bỏ báo cáo có thuốc nghi ngờ khơng phải kháng sinh (thuốc có kí tựđầu mã ATC khác J01) Đến đây, nhóm thu thập 13.699 báo cáo ADR phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn tiêu chuẩn loại trừ, đủ điều kiện đểđưa vào nghiên cứu Với hỗ trợ chuyên gia Trung tâm DI & ADR Quốc gia, nghiên cứu thực xác định 2.089 báo cáo phản vệ (case) 11.610 báo cáo phản vệ (noncase) theo tiêu chuẩn chẩn đoán nêu Mục 1.2.2 Các báo cáo case sẽđược thu thập thông tin chi tiết theo Bảng kiểm số (phụ lục 3), theo quy trình nêu Mục 2.2.3.3 để phục vụ cho mục tiêu Các báo cáo noncase sẽđược thu thập thông tin theo Bảng kiểm số rút gọn (phụ lục 4), bao gồm trường thông tin bao gồm năm báo cao, mã báo cáo, tuổi, giới tính, thuốc nghi ngờ để phục vụ cho mục tiêu

Toàn liệu thu thập từ Bảng kiểm số Bảng kiểm số rút gọn nhập liệu, làm sạch, xử lý phần mềm Microsoft Office Excel 2010 SPSS 22.0

• Mục tiêu 1: Mô tả báo cáo case Các biến không liên tục thống kê theo tần suất tỷ lệ phần trăm Các biến liên tục mô tả thống kê giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục khơng có phân phối chuẩn mô tả theo trung vị, khoảng tứ phân vị Kiểm định Chi-square sử dụng để kiểm định khác biệt tỉ lệ gặp phản vệở nhóm giới tính tuổi khác

• Mục tiêu 2: Phát tín hiệu thuốc - phản vệ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2010 – 2015, nghiên cứu thực mục tiêu phương pháp tính tỷ suất chênh báo cáo ROR[40], [71] trình bày phần tổng quan Cụ thểnhư sau:

o Phát hiện tín hiệu nhóm kháng sinh – phản vệ: Các nhóm kháng sinh liên quan tới ca phản vệ trở lên giai đoạn 2010 - 2015 đưa vào phát tín hiệu

Cụ thể, nhóm kháng sinh X đưa vào phân tích với phản ứng Phản vệ, ta có bảng 2x2 sau:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 2.3: Bảng 2x2 mối quan hệ nhóm kháng sinh và phản ứng phản vệ

Gặp phản ứng phản vệ

Không gặp phản ứng phản vệ

Có dùng thuốc thuộc nhóm X a b

Khơng dùng thuốc thuộc nhóm X c d

Trong đó:

a: số ca dùng thuốc thuộc nhóm X gặp phản ứng Phản vệ

b: số ca dùng thuốc thuộc nhóm X không gặp phản ứng Phản vệ

c: số ca khơng dùng thuốc thuộc nhóm X gặp phản ứng Phản vệ d: số ca không dùng thuốc thuộc nhóm X khơng gặp phản ứng Phản vệ Khi đó, ROR = (a/c) : (b/d) tỉ số chênh có/ khơng dùng thuốc thuộc nhóm X ca gặp phản ứng Phản vệ có/khơng dùng thuốc thuộc nhóm X ca khơng gặp phản ứng Phản vệ

Tín hiệu gọi hình thành nhóm thuốc kháng sinh khoảng thời gian định thỏa mãn cả2 điều kiện sau[71]:

- Có báo cáo case liên quan tới nhóm thuốc kháng sinh khoảng thời gian đánh giá

- Cận khoảng tin cậy 95% ROR lớn (CI95%>1)

Giả sử, ROR = 1,2 CI95%[1 – 1,5], kết quảkhi phiên giải là: Trong

giai đoạn đánh giá, sử dụng nhóm kháng sinh X có nguy gặp phản vệ cao gấp 1,2 lần so với sử dụng nhóm kháng sinh khác nhóm X

Giá trị ROR tương ứng với nhóm thuốc kháng sinh khoảng tin cậy 95% tính tốn, hiệu chỉnh theo tuổi, giới cách sử dụng phân tích hồi quy logistic SPSS 22

o Phát hiện tín hiệu thuốc - phản vệ: Thuốc lựa chọn để phát tín hiệu thuốc thuộc nhóm kháng sinh có tín hiệu phát qua bước Tín hiệu thuốc – phản vệcũng xác định thơng qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR) hiệu chỉnh Khi đó, ta có bảng x sau:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 2.4: Bảng 2x2 mối quan hệ thuốc kháng sinh và phản ứng phản vệ

Gặp phản ứng phản vệ Không gặp phvệản ứng phản

Có dùng thuốc Y a b

Khơng dùng thuốc Y c d

ROR tính giai đoạn 2010, 2010 – 2011, 2010 – 2012, 2010 – 2013, 2010 – 2014, 2010 - 2015 để theo dõi hình thành tín hiệu qua năm công thức ROR = (a/c) : (b/d), hiệu chỉnh theo tuổi, giới

Tín hiệu thuốc – phản vệđược gọi hình thành giai đoạn định thoả mãn cả2 điều kiện sau[71]:

- Có báo cáo case liên quan tới thuốc kháng sinh giai đoạn đánh giá

- Cận khoảng tin cậy 95% ROR lớn (CI95%>1)

Giả sử, ROR = 1,2 với CI95%[1 – 1,5], kết quảnày phiên giải là: Trong

giai đoạn đánh giá, sử dụng thuốc kháng sinh Y có nguy gặp phản vệ cao gấp 1,2 lần so với sử dụng thuốc kháng sinh khác Y

Việc tính tốn giá trị ROR thực giai đoạn tích lũy nhằm mục đích theo dõi hình thành xem xét tính trì tín hiệu qua giai đoạn Nếu tín hiệu xuất giai đoạn mà trì qua giai đoạn tín hiệu có giá trị cao mang tính cảnh báo tốt Nếu tín hiệu hình thành ở1 giai đoạn mà không tiếp tục xuất giai đoạn tiếp theo, hình thành tín hiệu giai đoạn xem xét thêm nguyên nhân sốlượng thuốc sử dụng năm cuối giai đoạn tăng lên, dẫn đến số báo cáo ADR tăng theo Tín hiệu mang tính cảnh báo thấp cần tiếp tục theo dõi qua năm

2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu

Cơ sở liệu báo cáo ADR sử dụng nghiên cứu cho phép, chấp thuận Trung tâm DI & ADR Quốc gia Nghiên cứu đảm bảo tính bảo mật

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

với thông tin bệnh nhân (họtên, địa chỉ), thông tin vềngười báo cáo (họ tên, địa chỉ, điện thoại) theo nguyên tắc bảo mật Trung tâm DI &ADR Quốc gia

Nghiên cứu chấp thuận Hội đồng đạo đức NCYSH trường Đại học Y tế công cộng theo văn số 081/2017/YTCC-HD3 ngày 10 tháng năm 2017

2.2.7 Hạn chế nghiên cứu

- Nghiên cứu sử dụng liệu báo cáo ADR tự nguyện cán y tế gửi Trung tâm DI &ADR Quốc gia, nên không tránh khỏi tượng báo cáo mức thực tế (bao gồm với báo cáo phản vệ báo cáo khơng phải phản vệ) Ngồi ra, phản vệ hay sốc phản vệ phản ứng nghiêm trọng nên sẽđược cán y tếưu tiên báo cáo ADR khác

- Các trường hợp phản vệ nghiên cứu xác định dựa vào thông tin mô tả báo cáo ADR Việc dẫn tới khảnăng bỏ sót báo cáo phản vệ thơng tin báo cáo có thểkhơng đầy đủ xác Bên cạnh đó, báo cáo ADR, cán y tế quy kết phản ứng mà bệnh nhân gặp phải phản vệ nghiên cứu ghi nhận case Trong trường hợp này, cán y tế nhận định mức mức độ nghiêm trọng phản ứng dịứng dẫn đến ước lượng mức số case

- Một số yếu tố liên quan tới khảnăng dẫn đến phản ứng phản vệnhư đơn vị sản xuất hay dạng bào chế thuốc…, sử dụng liệu thứ cấp nên không đủthông tin để xem xét phạm vi nghiên cứu

2.2.8 Sai số cách hạn chế sai số

Các sai số gặp nghiên cứu hạn chế, mô tả bảng 2.5 đây:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 2.5: Các sai số cách hạn chế sai số

Sai số Cách hạn chế

Theo tiêu chuẩn xác định báo cáo phản vệ sử dụng nghiên cứu, báo cáo ADR, cán y tế mô tả sốc phản vệ phản ứng phản vệ coi báo cáo case Trên thực tế, báo cáo ADR thường không ghi thêm biểu kèm theo hay lí chẩn đoán phản vệ sốc phản vệ, nên dẫn đến sai số chẩn đốn

Đối chiếu với hồsơ lưu trữ thông tin liên lạc Trung tâm DI &ADR Quốc gia đơn vị báo cáo để cập nhật thêm thơng tin (nếu có)

Sai số liên quan đến việc xác định trường hợp phản vệ báo cáo

Đối chiếu thông tin mô tả báo cáo với hồ sơ lưu trữ thông tin liên lạc Trung tâm DI &ADR Quốc gia đơn vị báo cáo để cập nhật thêm thơng tin (nếu có)

Việc xác định trường hợp phản vệ theo tiêu chí xây dựng tổ chức thực giám sát chặt chẽ nhóm nghiên cứu: kiểm tra chéo người độc lập

Sai số liên quan đến việc xác định thông tin thuốc nghi ngờ

Đểxác định xác thuốc nghi ngờ, nhóm nghiên cứu dựa vào thông tin tên biệt dược, nhà sản xuất, đường dùng, đối chiếu với danh mục thuốc cấp phép lưu hành Việt Nam Cục Quản lý Dược quản lý… đểxác định xác tên hoạt chất để từđó xác định mã ATC tương ứng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Sai số nhập liệu Việc nhập liệu tổ chức thực giám sát chặt chẽ nhóm nghiên cứu: kiểm tra chéo người độc lập, kiểm tra ngẫu nhiên

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Chương KẾT QUẢ

3.1 ĐẶC ĐIỂM CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH TRONG CƠ SỞ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR GIAI ĐOẠN 2010 – 2015

3.1.1 Số lượng tỷ lệ báo cáo phản vệ liên quan đến kháng sinh

Biểu đồ 3.1: Sốlượng báo cáo liên quan tới kháng sinh có phản ứng phản vệ, không phải phản vệ tỷ lệ báo cáo phản vệ tổng số báo cáo ADR

liên quan tới kháng sinh qua năm

109 155 182 367

564 712 692 1051 1034 2146 2726 3961 14% 13% 15% 15% 17% 15% 0% 5% 10% 15% 20% 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

2010 2011 2012 2013 2014 2015

Tỷ lệ bá o cá o phả n vệ trê n tổng số bá o c áo AD R li ên qua n đế n ng sinh S ố lượng bá o cá o li ên qua n đế n ng sinh

Số lượng báo cáo liên quan tới kháng sinh, phản vệ Số lượng báo cáo phản vệ liên quan tới kháng sinh

Tỷ lệ báo cáo phản vệ tổng số báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh

Sự thay đổi số lượng tỷ lệ báo cáo phản vệ so với tổng số báo cáo liên quan đến kháng sinh qua năm mẫu nghiên cứu thể Biểu đồ 3.2

Sốlượng báo cáo phản vệ với kháng sinh tăng dần qua năm từ 109 báo cáo (năm 2010) lên 155 báo cáo (năm 2011), 182 báo cáo (năm 2012), năm 2013 số tăng lên gấp đôi với 367 báo cáo tiếp tục tăng nhanh vào năm 2014 (564 báo cáo) năm 2015 (712 báo cáo) Tuy nhiên, với tăng nhanh số báo cáo liên quan đến kháng sinh, tỷ lệ số báo cáo phản vệ so với tổng số báo cáo liên quan đến kháng sinh không dao động nhiều (12,9 – 17,1%)

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân báo cáo phản vệ với kháng sinh

➢ Đặc điểm về tuổi, giới tính

Tuổi bệnh nhân phân nhóm theo nhóm: 18 tuổi, từ18 đến 60 tuổi 60 tuổi Đặc điểm tuổi giới bệnh nhân gặp phản ứng phản vệ với kháng sinh trình bày bảng 3.8

Tuổi bệnh nhân mẫu nghiên cứu có giá trị trung vị 42, (khoảng phân vị: 19-62) Đa số bệnh nhân nằm độ tuổi từ 18 đến 60 với 1.006 bệnh nhân (chiếm 48,2%), làngười cao tuổi (trên 60 tuổi) với 567 bệnh nhân (chiếm 17,1%), thấp bệnh nhân 18 tuổi với 516 bệnh nhân (chiếm 24,7%)

Về giới, tỷ lệ nam nữ mẫu nghiên cứu chênh lệch không nhiều

➢ Đặc điểm về tiền sử dị ứng

Thông tin tiền sử dị ứng bệnh nhân ghi nhận từ báo cáo phản vệ mẫu nghiên cứu mô tả bảng 3.1

Bảng 3.1: Thông tin tiền sử dị ứng từ báo cáo phản vệ với kháng sinh

Tiền sử dị ứng Số báo cáo

phản vệ

Tỷ lệ (%) (n = 2089)

Có tiền sử dịứng thuốc gây phản vệ 25 1,2% Có tiền sử dịứng với thuốc nhóm với thuốc gây

phản vệ/ dị ứng với thuốc có khả dị ứng chéo với thuốc gây phản vệ

46 2,2%

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tiền sử dị ứng Số báo cáo phản vệ

Tỷ lệ (%) (n = 2089)

Dị ứng thuốc khác /hoặc thuốc không rõ loại/ thuốc khơng nhóm

131 6,3%

Dị ứng khác (phấn hoa, côn trùng, thời tiết ) 22 1,1%

Dị ứng không rõ loại 62 3,0%

Cơ địa dị ứng (có bệnh mắc kèm liên quan tới tình trạng dị ứng hen phế quản, viêm mũi dị ứng, viêm da dịứng, eczema, lupus ban đỏ…)

41 2,0%

Khơng có tiền sử dị ứng/ Khơng có địa dịứng 524 25,1% Khơng có thơng tin tiền sử dịứng 1238 59,3%

Trong 2089 báo cáo phản vệliên quan đến kháng sinh có tới 1238 trường hợp, chiếm 59,3% khơng khai thác thông tin tiền sử dị ứng bệnh nhân (bao gồm báo cáo ADR mà người gửi báo cáo không điền thông tin ghi không rõ/không biết vào mục “Tiền sử”)

Trong báo cáo có thơng tin tiền sử dị ứng, đáng ý có 46 bệnh nhân, chiếm 2,2% có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm với thuốc nghi ngờ gây phản vệ 25 bệnh nhân, chiếm 1,2% có tiền sử dị ứng với kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ

Trong 46 báo cáo mà kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhóm với thuốc gây dị ứng cho bệnh nhân, thơng tin thuốc nghi ngờ thuốc có tiền sử dị ứng trình bày cụ thể bảng 3.2

Bảng 3.2: Thông tin thuốc gây dị ứng thuốc nghi ngờ nhóm trong báo cáo phản vệ với kháng sinh

Thuốc bệnh nhân có tiền sử dị ứng

Thuốc nghi ngờ gây phản vệ

Số báo cáo phản vệ

Kháng sinh nhóm Penicilin*

Amoxicilin

Ampicilin

Cefotaxim

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Thuốc bệnh nhân có tiền sử dị ứng

Thuốc nghi ngờ gây phản vệ

Số báo cáo phản vệ

Cefalexin

Benzylpenicilin

Cefaclor

Cefazolin

Cefoperazon/sulbactam

Cefotaxim

Ceftriaxon

Cefuroxim

Ceftazidim

Ampicilin

Amoxicilin

Cefixim

Cefalexin

Amoxicilin Phenoxymethylpenicilin

Ampicilin amoxicilin Cefamandol

Cefoperazon Piperacilin/tazobactam

Ceftriaxon Cefotaxim

Cefuroxim Cefotaxim

Kháng sinh penicilin* Cefotaxim

Kháng sinh nhóm cephalosporin* Cefalexin

Ceftazidim

Kháng sinh nhóm betalactam*

Amoxicilin

Cefalexin

Cefotaxim

Cefixim

Cefadroxil

Tổng 46

*: Không rõ thuốc cụ thể mà bệnh nhân có tiền sử dị ứng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Kết từ bảng 3.2 cho thấy tất cả46 trường hợp trên, kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ kháng sinh mà bệnh nhân dịứng thuộc nhóm beta-lactam

25 trường hợp bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ bao gồm: 10 báo cáo liên quan đến amoxicilin, báo cáo với cotrimoxazol, báo cáo với cefalexin, báo cáo với phenoxymethylpenicilin, báo cáo với vancomycin, báo cáo với ceftriaxon, báo cáo với ceftazidim báo cáo với cefadroxil

3.1.3 Đặc điểm thuốc nghi ngờ

➢ Đặc điểm về nhóm kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ

2089 báo cáo phản vệ mẫu nghiên cứu tương ứng với 2202 lượt sử dụng kháng sinh Thông tin nhóm kháng sinh báo cáo phản vệđược thống kê bảng 3.3

Bảng 3.3: Thông tin nhóm kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ

TT Mã

ATC

Nhóm kháng sinh Số lượt Tỷ lệ (%) (n = 2202)

1

J01D Kháng sinh beta-lactam khác

(cephalosporin, carbapenem) 1600 72,66 J01C Nhóm beta-lactam, penicilin 286 12,99

3 J01M Nhóm quinolon 125 5,68

4 J01G Nhóm aminoglyosid 68 3,09

5 J01E Nhóm sulfonamid trimethoprim 38 1,73

6 J01F Nhóm macrolid lincosamid 20 0,91

7 J01B Nhóm amphenicol 13 0,59

8 J01R Kháng sinh phối hợp 0,09

9 J01X Các kháng sinh khác (vancomycin, metronidazol, tinidazol, fosfomycin, teicoplanin, colistin )

50 2,27

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Có nhóm kháng sinh ghi nhận báo cáo phản vệ Trong đó, kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) ghi nhận nhiều với 1600 báo cáo (chiếm 72,66%) Đứng thứ hai nhóm beta-lactam, penicilin (J01C) với 286 báo cáo (chiếm 12,99%)

➢ 20 kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhiều nhất

Có 86 kháng sinh khác thuốc nghi ngờ báo cáo phản vệ Bảng 3.4 danh sách 20 kháng sinh đượcghi nhận nhiều

Bảng 3.4: Danh sách 20 kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhiều

TT Hoạt chất Nhóm Số

lượt

Tỷ lệ (%) (n = 2202)

1 cefotaxim Nhóm beta-lactam khác (J01D) 561 25,48 ceftriaxon Nhóm beta-lactam khác (J01D) 306 13,90 ceftazidim Nhóm beta-lactam khác (J01D) 246 11,17 cefoperazon Nhóm beta-lactam khác (J01D) 87 3,95

5 ciprofloxacin Nhóm quinolon (J01M) 78 3,54

6 cefuroxim Nhóm beta-lactam khác (J01D) 75 3,41 cefalexin Nhóm beta-lactam khác (J01D) 70 3,18 amoxicilin Nhóm beta-lactam khác (J01D) 69 3,13 Amoxicilin/acid

clavulanic

Nhóm beta-lactam, penicilin

(J01C) 66 3,00

10 ampicilin Nhóm beta-lactam, penicilin

(J01C) 48 2,18

11 cefepim Nhóm beta-lactam khác (J01D) 35 1,59

12 cefoperazon/

sulbactam Nhóm beta-lactam khác (J01D) 31 1,41 13 ceftizoxim Nhóm beta-lactam khác (J01D) 30 1,36

14 levofloxacin Nhóm quinolon (J01M) 30 1,36

15 gentamicin Nhóm aminoglyosid (J01G) 28 1,27

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Trong 20 kháng sinh có tần suất gây phản vệ cao có 16 kháng sinh nhóm beta-lactam (bao gồm 12 kháng sinh cephalosporin kháng sinh penicilin), hoạt chất cịn lại có kháng sinh nhóm quinolon (ciprofloxacin levofloxacin), gentamicin sulfamethoxazol/trimethoprim Ba kháng sinh có tần suất báo cáo cao vượt trội cefotaxim với 561 báo cáo chiếm 25,48%, ceftriaxon 306 báo cáo chiếm 13,9%, ceftazidim 246 báo cáo chiếm 11,17% Ba kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin hệ

3.1.4 Đặc điểm phản ứng phản vệ

➢ Đặc điểm về thời gian xuất hiện phản vệ tính từ lần cuối dùng thuốc

Thông tin thời gian xuất phản vệ so với lần cuối dùng thuốc mẫu nghiên cứu ghi nhận bảng 3.5 đây:

Bảng 3.5: Thời gian xuất phản vệ tính từ lần cuối dùng thuốc Thời gian xuất phản vệ tính từ

lần cuối dùng thuốc

Số báo cáo phản vệ Tỷ lệ % (n= 2089)

≤10 phút 1177 56,3

10< t ≤60 phút 616 29,5

>60 phút 114 5,5

Xảy ngày khơng khai thác thời gian xác

182 8,7

Kết cho thấy phản ứng phản vệ xảy nhanh sau bệnh nhân sử dụng thuốc Hơn nửa báo cáo phản vệ mẫu nghiên cứu (56,3%) có thời gian tiềm

16 ampicilin/ sulbactam

Nhóm beta-lactam, penicilin

(J01C) 25 1,14

17 cefadroxil Nhóm beta-lactam khác (J01D) 25 1,14 18 penicilin V Nhóm beta-lactam, penicilin

(J01C) 24 1,09

19 sulfamethoxazol/ trimethoprim

Sulfonamid trimethoprim

(J01E) 24 1,09

20 cefazolin Nhóm beta-lactam khác (J01D) 22 1,00

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

tàng 10 phút, 29,5% xảy vòng 60 phút, có 5,5% báo cáo xảy sau 60 phút Có 8,7% báo cáo gặp phản vệ ngày (24 giờ) không ghi rõ thời gian xuất phản vệ so với lần cuối dùng thuốc

➢ Biểu hiện của phản vệ hệcơ quan

Theo quy trình mơ tả trên, báo cáo phản vệ xác định dựa biểu ADR hệcơ quan (hệ tim mạch, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa, biểu da/niêm mạc) tình trạng hạ huyết áp nghiêm trọng (nếu có) bệnh nhân Biểu phản vệ hệcơ quan mô tả bảng 3.6

Trong đa số trường hợp phản vệ với kháng sinh, bệnh nhân có biểu hệ tuần hồnvới 1687 báo cáo chiếm 80,8% biểu hệ hô hấp với 1575 báo cáo chiếm 75,4% Triệu chứng da niêm mạc ghi nhận 1208 báo cáo chiếm 57,8% Biểu hệ tiêu hóa xuất với tỷ lệ thấp 23,8%tương ứng với 497 báo cáo Bên cạnh đó, có 1011 báo cáo, chiếm 48,4% báo cáo phản vệ mẫu nghiên cứu có ghi nhận tình trạng hạ huyết áp nghiêm trọng

Bảng 3.6: Biểu phản vệ mẫu nghiên cứu

Biểu ADR Số báo

cáo phản vệ

Tỷ lệ % (n= 2089) Hệ tuần hoàn: hạ huyết áp, mạch nhanh, nhịp tim

nhanh, loạn nhịp, mạch chậm không bắt được, đại tiểu tiện không tự chủ, ngất

1687 80,8

Hệ hơ hấp: suy hơ hấp, khó thở, co thắt phế quản, thở khè, thở rít, quản sưng, phù đường hô hấp , ho khan kéo dài, khàn giọng

1575 75,4

Da/niêm mạc: ban đỏ, mềđay, phù mạch, ngứa da, đỏ ngứa mắt

1208 57,8

Hệ tiêu hóa:đau thượng vị, tiêu chảy, nôn liên tục, đau bụng dội

497 23,8

Hạ huyết áp nghiêm trọng 1011 48,4

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Biểu ADR Số báo cáo phản

vệ

Tỷ lệ % (n= 2089)

Biểu khác: vật vã, vã mồhôi, suy đa tạng, rét run, sốt cao, hoa mắt, chóng mặt, gồng cứng người

➢ Kết quả sau xử trí

Thơng tin tình trạng bệnh nhân sau xử trí phản vệ thể bảng 3.7

Bảng 3.7: Kết trường hợp phản vệ sau xử trí

Năm Kết sau xử trí

Tử vong Hồi phục Khơng có thơng tin

2010 Số báo cáo phản vệ 84 24

Tỷ lệ % (n= 109) 0,9% 77,1% 22,0%

2011 Số báo cáo phản vệ 90 63

Tỷ lệ % (n= 155) 1,3% 58,1% 40,6%

2012 Số báo cáo phản vệ 175

Tỷ lệ % (n= 182) 1,6% 96,2% 2,2%

2013 Số báo cáo phản vệ 340 19

Tỷ lệ % (n= 367) 2,2% 92,6% 5,2%

2014 Số báo cáo phản vệ 24 497 43

Tỷ lệ % (n= 564) 4,3% 88,1% 7,6%

2015 Số báo cáo phản vệ 16 696

Tỷ lệ % (n= 712) 2,2% 97,8% 0%

Tổng Số báo cáo phản vệ 54 1882 153

Tỷ lệ % (n= 2089) 2,6% 90,1% 7,3%

Trong số 2089 báo cáo phản vệ mẫu nghiên cứu, có 1936 báo cáo (92.7%) có thơng tin tình trạng bệnh nhân sau xửtrí Đa số trường hợp gặp phản vệ (90.1%) hồi phục sau xử trí Tuy nhiên, có ca phản vệ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

tử vong ghi nhận với 54 trường hợp (2,6%) Trong đó, số trường hợp tử vong báo cáo nhiều vào năm 2014 (24 trường hợp, chiếm 4,3% báo cáo phản vệ với kháng sinh năm), tiếp đến lànăm 2015 (16 trường hợp, chiếm 2,2%) năm 2013 (8trường hợp, chiếm 2,2%)

3.2 PHÁT HIỆN TÍN HIỆU KHÁNG SINH – PHẢN VỆ TRONG MẪU NGHIÊN CỨU

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm case so với nhóm noncase

Đặc điểm tuổi, giới bệnh nhân so sánh nhóm phản vệ nhóm khơng phản phản vệ, kết thể bảng 3.8 đây:

Bảng 3.8: Thơng tin bệnh nhân nhóm case noncase Số báo cáo case

(tỷ lệ %, n = 2089)

Số báo cáo noncase (tỷ lệ %, n = 11.610)

p Tuổi - năm

<0.001

Trung vị 42 32

Khoảng tứ phân vị

Q1 Q3 19 - 62

17 - 53

Nhóm tuổi

<0.001

<18 tuổi 516 (24,7%) 3.015 (26%)

18 - 60 tuổi 1006 (48,2%) 6610 (56,9%)

> 60 tuổi 567 (27,1%) 1985 (17,1%)

Giới tính

<0.001

Nam 1021 (48,9%) 5069 (43,7%)

Nữ 1068 (51,1%) 6541 (56,3%)

Trong mẫu nghiên cứu, phản ứng phản vệ xảy nhóm tuổi khác Tỷ lệ gặp phản vệ nhóm tuổi khác có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tỷ lệ gặp phản vệ nữ cao nam, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001)

3.2.2 Tín hiệu kháng sinh - phản vệ mẫu nghiên cứu

Việc phát tín hiệu nhóm kháng sinh với trường hợp phản vệ (tín hiệu nhóm kháng sinh – phản vệ) đánh giá thông qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR - Reporting Odds Ratio – chi tiết Mục 1.3.3) hiệu chỉnh theo tuổi, giới dựa toàn mẫu nghiên cứu vòng năm 2010 – 2015 Các nhóm kháng sinh đưa vào phát tín hiệu nhóm có báo cáo phản vệ giai đoạn 2010 – 2015

Kết quảđược trình bày bảng 3.9 đây:

Bảng 3.9: ROR hiệu chỉnh nhóm kháng sinh – phản vệ trong mẫu nghiên cứu

Tên nhóm (mã ATC) Số

case

Số noncase

ROR hiệu chỉnh [CI95%]

Nhóm amphenicol (J01B) 13 30 2.384 [1.236-4.596]

Nhóm beta-lactam, penicilin

(J01C) 283 1659 0.954 [0.832-1.094]

Nhóm beta-lactam khác (J01D) 1597 7324 1.984 [1.78-2.211]

Sulfonamid trimethoprim

(J01E) 37 235 0.864 [0.608-1.228]

Macrolid lincosamid (J01F) 20 349 0.331 [0.21-0.522] Nhóm aminoglyosid (J01G) 68 668 0.52 [0.403-0.671] Nhóm quinolon (J01M) 125 1511 0.381 [0.315-0.461] Kháng sinh phối hợp (J01R) 19 0.536 [0.124-2.312] Các kháng sinh khác (J01X) 50 461 0.61 [0.453-0.82]

Tín hiệu nhóm kháng sinh - phản vệtrong giai đoạn 2010 –2015 phát nhóm, bao gồm nhóm beta-lactam khác (J01D) với ROR = 1.984 [1.78-2.211]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

nhóm amphenicol (J01B)) với ROR = 1.984 [1.78-2.211] Các nhóm cịn lại chưa phát tín hiệu với phản vệ dựa liệu mẫu nghiên cứu

Tất thuốc thuộc nhóm có tín hiệu tiếp tục đưa vào phát tín hiệu thuốc kháng sinh – phản vệvà đánh giá hình thành tín hiệu theo giai đoạn Theo đó, thuốc kháng sinh, tín hiệu với phản vệđược phát qua giai đoạn, bao gồm năm 2010, giai đoạn 2010-2011, giai đoạn 2010-2012, giai đoạn 2010-2013, giai đoạn 2010-2014 2010-2015 Kết thu được trình bày bảng 3.10 đây:

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 3.10: ROR hiệu chỉnh kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm amphenicol (J01B) tích lũy qua giai đoạn

Nhóm Hoạt chất Case ROR hiệu chỉnh [CI95%]

2010-2015 2010-2014 2010-2013 2010-2012 2010-2011 2010

Beta-lactam khác

cefotaxim 561 1.4 [1.26-1.56] 1.37 [1.2-1.56] 1.51 [1.28-1.78] 1.39 [1.11-1.75] 1.33 [0.99-1.79] 1.22 [0.74-1.99]

ceftriaxon 306 1.44 [1.25-1.64] 1.3 [1.1-1.54] 1.19 [0.97-1.47] 1.1 [0.83-1.45] 0.97 [0.68-1.39] 1.63 [1-2.66]

ceftazidim 246 1.45 [1.25-1.68] 1.73 [1.45-2.06] 1.85 [1.47-2.32] 2.16 [1.6-2.92] 3.06 [2.1-4.47] 1.71 [0.81-3.58]

cefoperazon 118 1.47 [1.19-1.82] 1.44 [1.11-1.86] 1.45 [1.04-2.01] 1.29 [0.81-2.06] 1.2 [0.66-2.17] 0.85 [0.29-2.49]

cefuroxim 75 0.65 [0.51-0.83] 0.49 [0.35-0.69] 0.43 [0.28-0.66] 0.4 [0.22-0.72] 0.44 [0.21-0.92] 0.33 [0.08-1.4]

cefalexin 70 1.23 [0.95-1.61] 0.95 [0.69-1.31] 0.85 [0.57-1.26] 0.64 [0.38-1.09] 0.63 [0.31-1.27] 1.07 [0.46-2.47]

cefepim 35 1.68 [1.14-2.47] 1.25 [0.76-2.05] 1.13 [0.56-2.25] 1.41 [0.52-3.83] - -

ceftizoxim 30 1.27 [0.85-1.9] 1.37 [0.81-2.33] 1.18 [0.55-3.46] 1.73 [0.34-8.75] 6.03 [0.83-44.03] 6.19 [0.36-108.05]

cefadroxil 25 1.76 [1.11-2.76] 1.6 [0.89-2.85] 1.99 [0.96-4.1] 3.09 [1.23-7.79] 4.94 [1.48-16.48] +++

cefazolin 22 [0.64-1.58] 1.12 [0.66-1.88] 0.9 [0.43-1.9] 0.87 [0.34-2.23] 0.79 [0.24-2.65] -

cefpirom 15 1.22 [0.69-2.16] 0.87 [0.39-1.96] 2.2 [0.7-6.88] 2.02 [0.21-19.62] - -

imipenem/ cilastatin

15 0.97 [0.56-1.69] 0.95 [0.48-1.88] 0.87[0.37–2.08] 1.53 [0.51-4.6] 1.98 [0.55-7.2] 1.16 [0.14-9.9]

cefradin 14 1.37 [0.76-2.48] 1.09 [0.55-2.18] 1.27 [0.61-2.64] 1.53 [0.69-3.37] 1.22 [0.41-3.58] 0.92 [0.2-4.23]

cefamandol 14 1.02 [0.58-1.82] 1.12 [0.46-2.71] 0.46 [0.06-3.55] 3.59 [0.32-40.16] - -

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Bảng 3.10: ROR hiệu chỉnh kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm amphenicol (J01B) tích lũy qua giai đoạn

Nhóm Hoạt chất Case ROR hiệu chỉnh [CI95%]

2010-2015 2010-2014 2010-2013 2010-2012 2010-2011 2010 cefaclor 11 1.19 [0.62-2.29] 0.91 [0.38-2.18] 1.17 [0.44-3.11] 1.46 [0.48-4.44] 1.8 [0.49-6.58] 9.69 [1.54-60.79]

cefixim 10 0.35 [0.19-0.67] 0.44 [0.22-0.87] 0.29 [0.11-0.8] 0.25 [0.06-1.02] 0.18 [0.02-1.31] -

meropenem 1.49 [0.68-3.27] 0.99 [0.28-3.44] - - - -

cefmetazol 0.79 [0.34-1.87] 1.15 [0.48-2.79] 1.46 [0.49-4.4] 4.31 [0.94-19.83] - -

cefalotin 1.53 [0.56-4.18] 5.06 [0.7-36.76] - - - -

cefpodoxim 0.48 [0.19-1.21] 0.41 [0.13-1.32] - - - -

ceftezol 0.67 [0.2-2.25] 0.84 [0.19-3.76] - - - -

cefoxitin 0.57 [0.13-2.48] 2.37 [0.43-13.11] - - - -

cefotiam 0.2 [0.05-0.84] 0.27 [0.06-1.11] 0.59 [0.14-2.56] 0.92 [0.11-7.53] 1.66 [0.18-15.01] 2.69 [0.24-30.09]

cefdinir 0.64 [0.15-2.78] - - - - -

amphenicol cloramphenicol 13 2.38 [1.24-4.6] 1.5 [0.6-3.73] - - - -

+++: Có báo cáo case liên quan tới thuốc tính ROR khơng có báo cáo noncase liên quan đến thuốc giai đoạn tính ROR - : Có báo cáo case liên quan đến thuốc giai đoạn tính ROR

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Kết cho thấy giá trị ROR hoạt chất tích lũy qua năm ngày ổn định dao động xung quanh khoảng tin cậy 95% Trong số hoạt chất thuộc nhóm beta-lactam khác nhóm amphenicol, tín hiệu phản vệ hình thành với thuốc giai đoạn, bao gồm:

➢ Tín hiệu phản vệ liên quan đến kháng sinh cephalosporin

Bốn hoạt chất ghi nhận nhiều báo cáo phản vệ (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim cefoperazon) phát tín hiệu phản vệ Trong đó, tín hiệuliên quan đến phản vệ ceftazidim hình thành từ giai đoạn 2010-2011, tín hiệu cefotaxim hình thành từ giai đoạn 2010-2012, tín hiệu cefoperazon hình thành từ giai đoạn 2010-2013 Tín hiệu ba thuốc trì đến giai đoạn 2010-2015 Với ceftriaxon, tín hiệu phản vệ xuất từ năm 2010; nhiên, giai đoạn 2010-2011, 2010-2012, 2010-2013, tín hiệu đi; đến giai đoạn 2010-2014, tín hiệu hình thành lại trì đến giai đoạn 2010-2015 Tín hiệu phản vệ phát với kháng sinh cephalosporin khác cefepim, cefadroxil cefaclor Với cefepim, tín hiệu phát giai đoạn 2010-2015 Với cefadroxil, tín hiệu hình thành vào giai đoạn 2010-2011, 2010-2012 khơng trì giai đoạn 2010-2013, 2010-2014, đến giai đoạn 2010-2015 tín hiệu hình thành lại Với cefaclor, tín hiệu phản vệ phát vào năm 2010 khơng trì qua giai đoạn

➢ Tín hiệu phản vệ liên quan đến cloramphenicol

Đây kháng sinh thuộc nhóm amphenicol hoạt chất có tín hiệu với giá trị ROR cao giai đoạn 2010-2015 số hoạt chất tính ROR

Đối với kháng sinh nhóm carbapenem (imipenem/cilastatin, meropenem), tính giá trị ROR dựa liệu báo cáo liên quan đến kháng sinh, nhóm nghiên cứu chưa phát hình thành tín hiệu với hoạt chất

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Chương BÀN LUẬN

Phản vệ phản ứng cấp tính, nghiêm trọng có nguy gây tử vong cao [52] Phản vệliên quan đến kháng sinh không mối quan tâm ngành y tế mà cịn cộng đồng Trong đó, báo cáo ADR nguồn sở liệu quan trọng hỗ trợ hoạt động giám sát phát tín hiệu phản ứng có hại thuốc Việt Nam, góp phần quan trọng đảm bảo an tồn sử dụng thuốc Nghiên cứu thực liệu báo cáo ADR năm liên tiếp (2010-2015) lưu trữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia với mong muốn cung cấp hình ảnh tồn diện trường hợp phản vệ liên quan đến kháng sinh ghi nhận giai đoạn Bên cạnh đó, việc đưa cảnh báo sớm vềnguy gặp phản vệ sử dụng kháng sinh giúp phát hiện, xử trí dựphịng ADR liên quan đến kháng sinh, từ đảm bảo sử dụng kháng sinh hợp lý, an tồn Do đó, nghiên cứu thực phát tín hiệu thuốc kháng sinh – phản vệtrong sở liệu

Những kết thu từ nghiên cứu bao gồm: số lượng tỷ lệ báo cáo phản vệliên quan đến kháng sinh qua năm, đặc điểm bệnh nhân đặc điểm phản vệ báo cáo ADR, thông tin kháng sinh nghi ngờ ghi nhận từ báo cáo, xuất tín hiệu với nhóm kháng sinh số kháng sinh cụ thể sở liệu Những nội dung xin phép bàn luận chi tiết phần đây:

➢ Đặc điểm ca phản vệ với kháng sinh ghi nhận từ sở liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010-2015

Theo y văn, phản vệ ADR gặp sử dụng kháng sinh Tuy nhiên tỷ lệ ca phản vệ nghiên cứu chiếm đến 14,7 % tổng số báo cáo liên quan đến kháng sinh sở liệu, cao tỷ lệ 10,5% báo cáo phản vệ ghi nhận với tất thuốc tồn bộbáo cáo ADR vịng năm (2010 -2014) theo nghiên cứu Lê Thị Thùy Linh [6] Kết cho thấy cán y tế có sựquan tâm đặc biệt phát báo cáo phản ứng tới Trung tâm DI & ADR quốc gia năm qua

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Thông tin liên quan đến bệnh nhân báo cáo phản vệ với kháng sinh Với mục đích dự phịng phản vệ, Bộ Y tế yêu cầu tất cán y tế sở khám chữa bệnh nước phải khai thác triệt để tiền sử dị ứng bệnh nhân [1] Tuy nhiên thông tin thu từ báo cáo phản vệliên quan đến kháng sinh cho thấy có đến 1238 báo cáo, chiếm nửa báo cáo khơng có thơng tin tiền sử dị ứng Khai thác tiền sử dị ứng có vai trị quan trọng việc dự phịng dịứng thuốc qua tiền sử dịứng có thểxác định thuốc nhóm thuốc có nguy gây dị ứng cho bệnh nhân Dịứng thuốc lần sau thường nặng lần trước tiếp xúc lại với thuốc gây dịứng Do đó, Bộ Y tếhướng dẫn chi tiết việc không kê đơn thuốc gây dịứng hay phản ứng phản vệ cho bệnh nhân Trong trường hợp đặc biệt cần dùng thuốc phải hội chẩn để thống định sựđồng ý người bệnh, gia đình người bệnh văn có biện pháp tích cực để phịng ngừa phản vệ [1]

Theo ghi nhận chúng tơi, có 25 bệnh nhân số 2089 báo cáo phản vệliên quan đến kháng sinh bị phản vệ dùng lại thuốc gây dị ứng, đáng ý có trường hợp bệnh nhân có tiền sử phản vệ với ceftriaxon tiếp tục bị phản vệ tái sử dụng

Ngoài ra, nghiên cứu ghi nhận 46 trường hợp bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh beta-lactam gặp phản vệ sử dụng kháng sinh khác nhóm

Ngồi nguy dịứng chéo cao kháng sinh nhóm penicilin khả dị ứng chéo kháng sinh beta-lactam khác vấn đề quan tâm Nguy dịứng chéo cephalosporin penicilin ghi nhận y văn 7-18% [55] Một phân tích gộp năm 2007 vềnguy dịứng chéo kháng sinh penicilin với kháng sinh cephalosporin cho thấy người có tiền sử dị ứng với penicilin amoxicilin làm tăng nguy dị ứng với cephalothin, cephaloridin cephalexin (tất cảđều thuộc nhóm cephalosporin hệ 1) không tăng nguy dịứng với cefprozil, cefpodoxim, ceftazidim cefuroxim [55] Một nghiên cứu sâu cho thấy “cấu trúc chuỗi bên” cơng thức hóa

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

học yếu tố định đến phản ứng dịứng cephalosporin Cụ thể, phản ứng dị ứng chéo penicilin và/hoặc amoxicilin với cephalosporin tương đồng cấu trúc chuỗi bên Ví dụnhư penicilin có chuỗi tương tự chuỗi C-7 cefoxitin, cephalothin cephalodrine nên làm tăng nguy dịứng chéo đáng kể Tương tự vậy, khảnăng dị ứng chéo kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin phụ thuộc vào tương đồng cấu trúc chuỗi bên [44]

Những thông tin khai thác từ tiền sử dịứng bệnh nhân giúp bệnh nhân tránh phản vệ nhiều trường hợp Cụ thể, trường hợp, bệnh nhân dịứng với kháng sinh nhóm beta-lactam, tình trạng dịứng nhẹ (ví dụ: ngứa, mẩn đỏ nhẹ) sử dụng kháng sinh khác nhóm để thay dựa nguy dị ứng chéo nêu Còn trường hợp, bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi đe dọa tính mạng kháng sinh beta-lactam phải lựa chọn kháng sinh nhóm khác có phổ tác dụng vi khuẩn mà bác sỹđiều trị muốn sử dụng [36], [57].Như vậy, việc khai thác kĩ tiền sử dị ứng bệnh nhân góp phần quan trọng việc phòng tránh gặp phản ứng phản vệ Kết từ nghiên cứu cho thấy công tác chưa nhận trọng cán y tế

Kết từ nghiên cứu nhiều nghiên cứu khác cho thấy phản vệ xảy nam nữ với lứa tuổi, bao gồm sốđối tượng đặc biệt trẻ nhỏ người cao tuổi [46], [54] Do đó, sở điều trị, ln phải có sẵn hộp thuốc chống sốc điều trị cho bệnh nhân để xử trí kịp thời có dấu hiệu xuất phản vệ

Đặc điểm của phản vệ báo cáo ADR

Phản vệ phản ứng dị ứng cấp tính, khởi phát nhanh Trong nghiên cứu chúng tôi, hầu hết báo cáo xảy vòng (85,8%) có nửa (56,3%) báo cáo xảy vịng 10 phút sau dùng thuốc Do đó, chẩn đốn nhanh chóng xác trường hợp phản vệ dựa biểu lâm sàng định nhiều đến tình trạng bệnh nhân Theo tiêu chuẩn chẩn đoán Viện Quốc gia Dịứng Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, phản vệ sẽđược xác định bệnh nhân có biểu

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

hiện đặc trưng hệ quan tuần hồn, tiêu hố, hơ hấp da/niêm mạc Đặc biệt, bệnh nhân có biểu tuần hồn hơ hấp dẫn đến tình trạng thiếu oxy máu hạ huyết áp mức tình trạng bệnh nhân trở nên nguy kịch có khảnăng đe dọa tính mạng [27] Nghiên cứu cho thấy, biểu tuần hoàn xảy nhiều (80,8% báo cáo) sau đến biểu hơ hấp (75,4% báo cáo) da/niêm mạc (57,8% báo cáo), biểu tiêu hóa gặp (chỉ chiếm 23,8%) Những sốnày tương đồng với nghiên cứu thực toàn bộbáo cáo ADR liên quan đến phản vệở Việt Nam giai đoạn 2010-2014 Lê Thị Thùy Linh (với 82% báo cáo có biểu tuần hồn, 72% báo cáo có biểu hơ hấp, 53% báo cáo da/niêm mạc 19% có biểu tiêu hóa) [6] Tuy nhiên, kết nghiên cứu thấp chút so với kết từ tổng quan hệ thống dựa nghiên cứu phản vệ thực Ấn Độ công bố giai đoạn 1998-2003 (98,15% trường hợp có biểu tuần hồn, 81,48% hơ hấp, 72,2% da 9,26% tiêu hóa) Sự khác biệt lý giải phần tính không đầy đủ thông tin báo cáo ADR tự nguyện [54] Bên cạnh đó, theo tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân bị hạ huyết áp nghiêm trọng sau tiếp xúc với thuốc xác định phản vệ Trong nghiên cứu chúng tôi, gần nửa số bệnh nhân (48,4%) gặp phải tình trạng Như vậy, theo dõi biểu lâm sàng sau dùng thuốc cần thiết để phát xử trí kịp thời trường hợp phản vệ

Phản vệ phản ứng dịứng cần đặc biệt ý thực hành lâm sàng, tính chất cấp tính, nghiêm trọng nguy gây tử vong cao[52] Nghiên cứu ghi nhận 54 báo cáo tử vong phản vệ với kháng sinh chiếm 2,6% báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh Tỷ lệnày cao chút so với 2% trường hợp tử vong tổng số báo cáo phản vệ với tất thuốc năm (2010-2014) [6] Trong nghiên cứu thực Mỹgiai đoạn 1999-2010, nguyên nhân gây tử vong phản vệ ghi nhận nhiều thuốc; nhóm kháng sinh penicillin, cephalosporin thuốc ghi nhận nhiều số trường hợp xác định thuốc gây tử vong phản vệ [41] Trên thực tế, số cịn lớn

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

hơn cán y tếcó xu hướng ngần ngại báo cáo trường hợp tử vong Tuy vậy, thông tin đưa cảnh báo hậu quảđáng tiếc phản vệ sử dụng kháng sinh mà bệnh nhân gặp phải

Thông tin về thuốc nghi ngờ ghi nhận từ báo cáo phản vệ liên quan đến kháng sinh

Kết từ nghiên cứu cho thấy hai nhóm kháng sinh nghi ngờ nhiều báo cáo phản vệ nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm beta-lactam, penicilin (J01C)

Kết tương đồng với kết nghiên cứu thực Bồ Đào Nha hệ thống Cảnh báo phản vệ quốc gia năm (2007-2010) Theo đó, kháng sinh nhóm penicilin nhóm cephalosporin nhóm kháng sinh ghi nhận nhiều báo cáo phản vệ [35]

Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm beta-lactam khác (chủ yếu kháng sinh cephalosporin) ghi nhận với tỷ lệ xảy phản vệ cao (72,66% báo cáo) gấp lần so với nhóm penicilin (12,99%) Trong đó, nhiều tài liệu lại kháng sinh penicilin ghi nhận thuốc có tỷ lệ phản vệ cao [35], [42], [54] Tham khảo số nghiên cứu tình hình sử dụng kháng sinh thực số bệnh viện đa khoa Việt Nam, nhận thấy kháng sinh beta-lactam, đặc biệt nhóm cephalosporin nhóm kháng sinh sử dụng nhiều bệnh viện Kết từ nghiên cứu Phan ThịThu năm 2015 thực bệnh viện E cho thấy kháng sinh nhóm beta-lactam có tổng liều DDD/1000 bệnh nhân tiêu thụ lớn nhất, chiếm tỷ lệ 71,0 –72,5%, nhóm cephalosporin sử dụng nhiều nhất, sau nhóm penicillin [16] Kết từ nghiên cứu Nguyễn ThịHà Phương bệnh viện Nông Nghiệp [12] Nguyễn Thị Hiền Lương thực bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức giai đoạn 2009-2011 [7] ghi nhận kháng sinh cephalosporin hệ nhóm kháng sinh sử dụng phổ biến Kết từ nghiên cứu Võ Như Nguyên thực bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận năm (2011-2013) cho thấy kháng sinh sử dụng nhiều bệnh viện cefotaxim (thuộc nhóm cefalosporin) [9] Nguyên nhân có lẽlà xu hướng sử dụng kháng sinh thay đổi,

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

nhóm cephalosporin dùng phổ biến bệnh nhân có biểu nhiễm khuẩn nặng [10] khiến tỷ lệ ghi nhận ADR, có trường hợp phản vệ với nhóm theo tăng lên

Đã có 86 kháng sinh thuốc nghi ngờ báo cáo phản vệ, danh sách 20 hoạt chất nghi ngờ nhiều phù hợp với kết vềnhóm kháng sinh ghi nhận nhiều nhất, với kháng sinh có tần suất cao cephalosporin (bao gồm cefotaxim, ceftriaxon ceftazidim)

➢ Phát tín hiệu kháng sinh – phản vệ mẫu nghiên cứu

Tần suất báo cáo thể hình ảnh chung kháng sinh nghi ngờ báo cáo phản vệ, kết chịu nhiều ảnh hưởng từ mức độ tiêu thụ thuốc thực tế điều trị Việc nhóm kháng sinh có tỷ lệ báo cáo phản vệcao không đồng nghĩa với việc nhóm kháng sinh có nguy gây phản vệ cao nhóm/kháng sinh khác Do đó, nghiên cứu sử dụng phương pháp tính tỷ suất chênh báo cáo (ROR) mẫu nghiên cứu hiệu chỉnh theo tuổi, giới đểđưa kết gợi ý vềnguy gặp phản vệ sử dụng nhóm kháng sinh/ kháng sinh khác

Đầu tiên, thực tính tỷ suất chênh báo cáo (ROR) tất nhóm kháng sinh ghi nhận mẫu nghiên cứu Kết cho thấy tín hiệu phản vệđược phát với nhóm kháng sinh nhóm beta-lactam khác (J01D) nhóm amphenicol (J01B) Cụ thể, giá trị ROR nhóm beta-lactam khác 1.984 [1.78-2.211], ROR nhóm amphenicol 2.384 [1.236-4.596] Điều cho thấy, sử dụng kháng sinh nhóm beta-lactam khác có nguy gặp phản vệcao 1,984 lần so với sử dụng nhóm kháng sinh khác Tương tự, sử dụng kháng sinh nhóm amphenicol có nguy gặp phản vệcao 2,384 lần so với sử dụng nhóm kháng sinh cịn lại

Với cephalosporin, tín hiệu phản vệ kháng sinh nghiên cứu báo cáo tự nguyện Italia phát với ROR 2,36 [1,76 – 3,17][42] Mặc dù sử dụng giá trị ROR để phát tín hiệu, cách tính nghiên

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

cứu chúng tơi có khác biệt so với nghiên cứu Trong nghiên cứu chúng tôi, mẫu nghiên cứu bao gồm báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh, giá trị ROR thể nguy gặp phản vệ nhóm khángsinh so với việc sử dụng nhóm kháng sinh khác Còn nghiên cứu Italia, liệu sử dụng toàn báo cáo tự nguyện, giá trị ROR cho thấy nguy gặp phản vệ với kháng sinh so với việc sử dụng thuốc khác

Sau xác định nhóm kháng sinh có tín hiệu, chúng tơi tiếp tục thực phát tín hiệu kháng sinh thuộc nhóm xem xét hình thành tín hiệu thuốc qua giai đoạn Kết cho thấy, thuốc cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim cefoperazon kháng sinh có số báo cáo phản vệ nhiều kháng sinh có hình thành tín hiệu với giá trị ROR có khoảng tin cậy hẹp tín hiệu phát giai đoạn liên tiếp trì đến hết giai đoạn 2015.Ngồi ra, kháng sinh cephalosporin khác phát tín hiệu phản vệ cefepim cefadroxil, nhiên khoảng tin cậy rộng, tín hiệu giai đoạn gần chưa ổn định (tín hiệu xuất vào giai đoạn 2010-2015 giai đoạn 2010-2014, 2010-2013 khơng hình thành) số lượng báo cáo phản vệ chưa thực nhiều (35 báo cáo với cefepim 25 báo cáo với cefadroxil) Kết tương đồng với nghiên cứu thực liệu báo cáo tự nguyện Italia, đó, nghiên cứu phát tín hiệu với kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin ROR cao với ceftriaxon (ROR = 3,75 [2,43 – 5,79])[42]

Tín hiệu phản vệ nhóm amphenicol hình thành xác định ROR giai đoạn năm, nhiên nhận thấy khoảng tin cậy 95% rộng Trong nghiên cứu chúng tôi, cloramphenicol, kháng sinh sử dụng tương đối hạn chế độc tính huyết học tỷ lệ kháng thuốc tương đối cao, hoạt chất thuộc nhóm ghi nhận từ báo cáo phản vệ Khi rà sốt thơng tin cloramphenicol ghi nhận từ báo cáo, nhận thấy đường dùng cloramphenicol báo cáo bao gồm uống, đường tĩnh mạch tiêm bắp Trong khi, kháng sinh thường khuyến cáo sử dụng với đường dùng chỗ (như nhỏ mắt, dùng da) Bên cạnh đó, thơng tin phản vệ liên

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

quan đến cloramphenicol nghiên cứu hạn chế dừng lại báo cáo ca, tín hiệu phản vệ hoạt chất sở liệu khác chưa phát [31], [53]

Nghiên cứu không ghi nhận hình thành tín hiệu phản vệ với nhóm beta-lactam, penicilin (J01C) kháng sinh quinolon (J01M) cho dù nhóm kháng sinh ghi nhận có khảnăng gây phản vệvà phát tín hiệu nghiên cứu khác Cụ thể, nghiên cứu Italia[42], tín hiệu hình thành với kháng sinh penicilin 1,64 [1,30 – 2,05] Đối với nhóm quinolon, tín hiệu hình thành với moxifloxacin nghiên cứu Đức sử dụng PRR[58] với levofloxacin nghiên cứu Italia sử dụng ROR[53] Điều giải thích khác biệt vềcơ sở liệu dùng để phát tín hiệu nghiên cứu nghiên cứu

Như vậy, ngồi việc phát sốtín hiệu phản vệ liên quan đến kháng sinh ghi nhận nghiên cứu trước đây, cụ thể kháng sinh cephalosporin, nghiên cứu phát tín hiệu với cloramphenicol Việc phát tín hiệu phản vệ với thuốc chưa phát nghiên cứu trước cóý nghĩa lớn với công tác theo dõi phát phản ứng có hại thuốc Các tín hiệu xuất cần tiếp tục theo dõi đánh giá giai đoạn Đến tín hiệu đủ mạnh, sở cho việc tiến hành nghiên cứu dịch tễ sâu để kiểm chứng tín hiệu hình thành

Nghiên cứu thực dựa hệ thống báo cáo ADR tự nguyện nên tránh khỏi hạn chế sở liệu Hiện tượng báo cáo mức thực tế (under-reporting) khiến nghiên cứu dừng mức phát tín hiệu liên quan đến ADR, việc kiểm chứng giả thiết cần thực nghiên cứu sâu Bên cạnh đó, vấn đề liên quan đến chất lượng báo cáo (báo cáo thiếu thông tin, thông tin không đầy đủ khơng xác sựthay đổi mẫu báo cáo qua năm) gây khó khăn cho việc xác định báo cáo phản vệ phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm phản vệ đặc điểm thuốc nghi ngờ gây phản vệ từ

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

các thông tin ghi nhận báo cáo Việc xác định, chẩn đoáncác trường hợp phản vệ nghiên cứu thực dựa vào mô tả báo cáo ADR, không xác trực tiếp khai thác lâm sàng, dẫn đến khảnăng bỏ sót ước lượng mức số báo cáo phản vệ

Mặc dù tồn nhiều hạn chếnhưng với sựgia tăng nhanh chóng mặt số lượng, hệ thống báo cáo tự nguyện khẳng định vai trò thống kê phân tích đánh giá hình thành tín hiệu liên quan đến ADR Phương pháp có ưu điểm trội tương đối dễ thực chi phí thấp Việc sử dụng sốROR để phát tín hiệu liên quan đến phản vệ kháng sinh cho nhiều ưu điểm hiệu chỉnh theo tuổi, giới, tăng tính xác kết quảthu [56], [62] Với liệu báo cáo năm liên tiếp (2010-2015), nghiên cứu đưa kết ban đầu mối liên quan kháng sinh nguy gây phản vệ Kết quảthu cho thấy việc tổng hợp phân tích thường xuyên sở liệu cần thiết để tạo sở cho việc xác định nguy cơ, từđó đưa biện pháp cần thiết đểđảm bảo sử dụng thuốc an toàn

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

KẾT LUẬN

Nghiên cứu phân tích đặc điểm ca phản vệ với thuốc kháng sinh phát tín hiệu thuốc kháng sinh - phản vệ liệu báo cáo ADR Việt Nam giai đoạn 2010 – 2015 Kết quảthu sau:

Vềđặc điểm trường hợp phản vệ ghi nhận từ dữ liệu báo cáo ADR

- Tỷ lệ trung bình báo cáo phản vệ tổng số báo cáo liên quan tới kháng sinh 15,2%

- Có 46 bệnh nhân (chiếm 2,2%) có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm với thuốc nghi ngờ gây phản vệ 25 bệnh nhân (chiếm 1,2%) có tiền sử dị ứng với kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ

- nhóm kháng sinh ghi nhận báo cáo phản vệ Phổ biến kháng sinh nhóm beta-lactam khác với 1600 báo cáo (chiếm 72,66%) nhóm beta -lactam, penicilin với 286 báo cáo (chiếm 12,99%)

- Ba kháng sinh nghi ngờ gây phản vệ nhiều cefotaxim, ceftriaxon ceftazidim

- Phản ứng phản vệ xảy nhanh sau bệnh nhân sử dụng thuốc Hơn nửa báo cáo phản vệ (56,3%) có thời gian tiềm tàng 10 phút, 29,5% xảy vịng 60 phút, có 5,5% báo cáo xảy sau 60 phút

- Đa sốcác trường hợp phản vệ gặp triệu chứng tuần hoàn (80,8% báo cáo), hô hấp (75,4%), da/niêm mạc (57,8%), biểu tiêu hóa gặp (23,8%) Có 48,4% trường hợp phản vệ có biểu hạ huyết áp nghiêm trọng 54 báo cáo (2,6%) tử vong

Về tín hiệu thuốc kháng sinh – phản vệ

- Tín hiệu nhóm kháng sinh - phản vệ giai đoạn 2010 – 2015 phát nhóm: nhóm beta-lactam khác với ROR = 1.984 [1.78-2.211] nhóm amphenicol với ROR = 1.984 [1.78-2.211]

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

- Trong nhóm có tín hiệu trên, có hoạt chất phát tín hiệu với phản vệ giai đoạn, bao gồm: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, cefepim, cefadroxil cloramphenicol

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

KHUYẾN NGHỊ

Với kết quảthu đây, nhóm nghiên cứu xin đưa số khuyến nghị sau:

- Trung tâm DI &ADR Quốc gia cần định kỳ tổng kết báo cáo tự nguyện, phát theo dõi hình thành tín hiệu thuốc phản vệ Đối với tín hiệu phát hiện, cần theo dõi sựthay đổi tín hiệu theo thời gian Đối với tín hiệu cloramphenicol – phản vệ, cần tiếp tục theo dõi, đánh giá Khi tín hiệu đủ mạnh, thực nghiên cứu dịch tễsâu để kiểm định giả thuyết

- Tuân thủ chặt chẽcác quy định vềkhai thác kĩ tiền sử dị ứng bệnh nhân trước kê đơn nhằm giảm tối đa ca phản vệđáng tiếc

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt

1 Bộ Y tế (1999), "Thông tư số 08/ 1999/TT-BYT việc "Hướng dẫn phòng cấp cứu sốc phản vệ""

2 Bộ Y tế (2009), "Quyết định số991/QĐ-BYT việc "Thành lập Trung tâm Quốc gia thơng tin thuốc theo dõi phản ứng có hại thuốc""

3 Bộ Y tế (2015), "Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/3/2015 việc ban hành "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh""

4 Cổng thông tin Trung tâm DI & ADR Quốc gia, truy cập ngày 15/11/2016, từ http://canhgiacduoc.org.vn/GioiThieuChung.aspx

5 Lý Ngọc Kính Ngơ Thị Bích Hà (2011), "Tìm hiểu thực trạng sử dụng kháng sinh nhiễm khuẩn bệnh viện đơn vịđiều trị tích cực sốcơ sở khám, chữa bệnh", Tạp chí Dược học, tr 2-5

6 Lê Thị Thùy Linh, (2015), Đánh giá hình thành tín hiệu cách xử trí trường hợp phản vệ từ liệu báo cáo ADR tự nguyện Việt Nam, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội

7 Nguyễn Thị Hiền Lương, (2012), Nghiên cứu đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức giai đoạn 2009 – 2011, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội

8 Hoàng Nam, (2016), Thiếu nữ 18 tuổi tử vong sốc phản vệ sau tiêm kháng sinh, Báo VnExpress, truy cập ngày 15/6/2017, từ http://suckhoe.vnexpress.net/tin-tuc/suc-khoe/thieu-nu-18-tuoi-tu-vong-do-soc-phan-ve-sau-khi-tiem-khang-sinh-3520009.html

9 Võ Như Nguyên, (2014), Thực trạng sử dụng kháng sinh số yếu tốảnh hưởng số khoa lâm sàng Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận từ năm 2011 đến năm 2013, Luận văn Thạc sĩ Quản lý bệnh viện, Trường Đại học Y tế công cộng

10 Nhóm Nghiên cứu Quốc gia GARP-Việt Nam (2010), Phân tích thực trạng: Sử dụng kháng sinh kháng kháng sinh Việt Nam

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

11 Mai Phương, (2016), Khuyến cáo đặc biệt với kháng sinh cefotaxim, Báo Sức khỏe & Đời sống, truy cập ngày 15/6/2017, từ http://suckhoedoisong.vn/khuyen-cao-dac-biet-voi-khang-sinh-cefotaxim-n114906.html

12 Nguyễn Thị Hà Phương, (2012), Nghiên cứu đánh giá sử dụng kháng sinh bệnh viện Nông nghiệp giai đoạn 2009 – 2011, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội

13 Quốc hội (2005), Luật Dược số 34/2005/QH11 14 Quốc hội (2016), Luật Dược số 105/2016/QH13

15 Lê Quốc Thịnh, (2016), Tiêm kháng sinh: Coi chừng sốc phản vệ, Báo Sức khỏe & Đời sống, truy cập ngày 15/6/2017, từ http://suckhoedoisong.vn/tiem-khang-sinh-coi-chung-soc-phan-ve-n47085.html

16 Phan Thị Thu, (2015), Xây dựng cơng cụđánh giá tình hình sử dụng kháng sinh bệnh viện E, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội

17 Mai Tất Tố Vũ Thị Trâm, (2012), Dược lý học, Tập 2, NXB Y học, Hà Nội 18 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2011), "Tổng kết công tác báo cáo phản ứng

có hại thuốc (ADR) năm 2010"

19 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2012), "Tổng kết cơng tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2011"

20 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2013), "Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2012"

21 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2014), Hướng dẫn Quốc gia Cảnh giác dược, Nhà xuất Thanh niên, Hà Nội

22 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2014), "Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2013"

23 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2015), "Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2014"

24 Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2016), Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại thuốc (ADR) năm 2015

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Tiếng Anh

25 Bate, Andrew, et al (1998), "A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation", European journal of clinical pharmacology, 54(4), pg 315-321

26 Braganza, S C., et al (2006), "Paediatric emergency department anaphylaxis: different patterns from adults", Arch Dis Child, 91(2), pg 159-63

27 Brown, S G (2004), "Clinical features and severity grading of anaphylaxis", J Allergy Clin Immunol, 114(2), pg 371-6

28 Chen, C J., et al (2012), "A comprehensive 4-year survey of adverse drug reactions using a network-based hospital system", J Clin Pharm Ther, 37(6), pg 647-51

29 Clarke, A., Deeks, J J., and Shakir, S A (2006), "An assessment of the publicly disseminated evidence of safety used in decisions to withdraw medicinal products from the UK and US markets", Drug Saf, 29(2), pg 175-81

30 Decker, W W and al, et (2008), "The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project", J Allergy Clin Immunol, 122(6), pg 1161-5

31 Drexel, H, Kirchmair, W, and Dienstl, F (1981), "Anaphylactic shock after intravenous chloramphenicol", MMW, Munchener medizinische Wochenschrift, 123(18), pg 756-756

32 DuMouchel, W (1999), "Bayesian data mining in large frequency tables, with an application to the FDA spontaneous reporting", The American Statistician, 53(3), pg 177-201

33 Erlewyn-Lajeunesse, M and al, et (2010), "Diagnostic utility of two case definitions for anaphylaxis: a comparison using a retrospective case notes analysis in the UK", Drug Saf, 33(1), pg 57-64

34 Evans, SJW, Waller, Patrick C, and Davis, S (2001), "Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports", Pharmacoepidemiology and drug safety, 10(6), pg 483-486

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

35 Faria, E and al, et (2014), "Drug-induced anaphylaxis survey in Portuguese Allergy Departments", J Investig Allergol Clin Immunol, 24(1), pg 40-8 36 Fontaine, C, et al (2007), "Relevance of the determination of serum‐specific

IgE antibodies in the diagnosis of immediate β‐lactam allergy", Allergy, 62(1), pg 47-52

37 Gonzalez-Estrada, A., et al (2015), "Antibiotics are an important identifiable cause of perioperative anaphylaxis in the United States", J Allergy Clin Immunol Pract, 3(1), pg 101-5 e1

38 Gupta, R., et al (2007), "Time trends in allergic disorders in the UK", Thorax, 62(1), pg 91-6

39 Harmark, L and van Grootheest, A C (2008), "Pharmacovigilance: methods, recent developments and future perspectives", Eur J Clin Pharmacol, 64(8), pg 743-52

40 Hauben, M., et al (2005), "The role of data mining in pharmacovigilance", Expert Opin Drug Saf, 4(5), pg 929-48

41 Kuruvilla, M and Khan, D A (2015), "Anaphylaxis to drugs", Immunol Allergy Clin North Am, 35(2), pg 303-19

42 Leone, R and al, et (2005), "Drug-induced anaphylaxis : case/non-case study based on an italian pharmacovigilance database", Drug Saf, 28(6), pg 547-56 43 Liew, W K., Williamson, E., and Tang, M L (2009), "Anaphylaxis fatalities

and admissions in Australia", J Allergy Clin Immunol, 123(2), pg 434-42 44 Madaan, A and Li, J T (2004), "Cephalosporin allergy", Immunol Allergy

Clin North Am, 24(3), pg 463-76, vi-vii

45 Mann, Ron and Andrews, Elizabeth (2007), "Pharmacovigilance, 2nd edition", Wiley, pg 3-11

46 Mariana C Castells (2010), Anaphylaxis and Hypersensitivity Reactions 47 Mertes, P M., et al (2011), "Anaphylaxis during anesthesia in France: an

8-year national survey", J Allergy Clin Immunol, 128(2), pg 366-73

48 Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics, accessed 15/6/2017, from https://www.whocc.no/atc_ddd_index/

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

49 Meyboom, R H., et al (2002), "Signal selection and follow-up in pharmacovigilance", Drug Saf, 25(6), pg 459-65

50 Montastruc, J L., et al (2011), "Benefits and strengths of the disproportionality analysis for identification of adverse drug reactions in a pharmacovigilance database", Br J Clin Pharmacol, 72(6), pg 905-8

51 Organization, World Allergy (2011), "World allergy organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis", World Allergy Organ J, 4(2), pg 13-37

52 Organization, World Allergy (2012), "2012 Update: World Allergy Organization Guidelines for the assessment and management of anaphylaxis", World Allergy Organ J, 4(2), pg 13-37

53 Palchick, B A., et al (1984), "Anaphylaxis due to chloramphenicol", Am J Med Sci, 288(1), pg 43-5

54 Patel, T K., et al (2014), "Drug-induced anaphylactic reactions in Indian population: A systematic review", Indian J Crit Care Med, 18(12), pg 796-806

55 Pichichero, Michael E and Casey, Janet R (2007), "Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a meta-analysis", Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 136(3), pg 340-347

56 Poluzzi, Elisabetta, et al (2012), Data Mining Techniques in Pharmacovigilance: Analysis of the Publicly Accessible FDA Adverse Event Reporting System (AERS), Data Mining Applications in Engineering and Medicine, ed Karahoca, Adem, InTech, Rijeka, 266-276

57 Ponvert, Claude, et al (2011), Allergy to betalactam antibiotics in children: Results of a 20-year study based on clinical history, skin and challenge tests, Vol 22, 411-8

58 Pumphrey, R S and Stanworth, S J (1996), "The clinical spectrum of anaphylaxis in north-west England", Clin Exp Allergy, 26(12), pg 1364-70 59 Rawlins, M D (1986), "Spontaneous reporting of adverse drug reactions",

Journal of Medicine, 59(230), pg 531-534

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

60 Renaudin, J M and al, et (2013), "Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to 2010", Allergy, 68(7), pg 929-37

61 Ribeiro-Vaz, I., et al (2013), "Drug-induced anaphylaxis: a decade review of reporting to the Portuguese Pharmacovigilance Authority", Eur J Clin Pharmacol, 69(3), pg 673-81

62 Rothman, K J., Lanes, S., and Sacks, S T (2004), "The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio", Pharmacoepidemiology Drug Safety, 13(8), pg 519-523

63 Ruggeberg, J U and al, et (2007), "Anaphylaxis: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data", Vaccine, 25(31), pg 5675-84

64 Salvo, F., et al (2008), "Allergic reactions to oral drugs: A case/non-case study from an Italian spontaneous reporting database (GIF)", Pharmacol Res, 58(3-4), pg 202-7

65 Sampson, H A and al, et (2006), "Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium", J Allergy Clin Immunol, 117(2), pg 391-7

66 Sanz ML, Gamboa PM, Garcia-Figueroa BE, Ferrer M, (2010), Anaphylaxis Chemical Immunology and Allergy,, Vol 95, Kager

67 Simons, F E (2008), "9 Anaphylaxis", J Allergy Clin Immunol, 121(2 Suppl), pg 544–552; quiz 553–544

68 Soar, J and al, et (2008), "Emergency treatment of anaphylactic reactions guidelines for healthcare providers", Resuscitation, 77(2), pg 157-69

69 Tang, M L., Osborne, N., and Allen, K (2009), "Epidemiology of anaphylaxis", Curr Opin Allergy Clin Immunol, 9(4), pg 351-6

70 Van der Klauw, M M and al, et (1993), "A population based case-cohort study of drug-induced anaphylaxis", Br J Clin Pharmacol, 35(4), pg 400-8

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

71 Van Puijenbroek, E P., et al (2002), "A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions", Pharmacoepidemiol Drug Saf, 11(1), pg 3-10 72 Waller, P.C (2010), "An introduction to Pharmacovigilance", Willey – Black

Well, West Susex

73 Worm M, Hompes S, Vogel N, Kirschbaum J, Zuberbier T, (2008), "Care of anaphylaxis among practising doctors", Allergy, pg 63:1562-1563

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC

Phân loại kháng sinh theo mã ATC J01 Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01A Các tetracyclin

J01A A Các tetracyclin

02 Doxycyclin; 06 Oxytetracyclin; 07 Tetracyclin

J01B Các amphenicol

J01B A Các amphenicol

01 Cloramphenicol

J01C Kháng khuẩn nhóm beta - lactam, penicilin (Nhóm penicilin)

J01C A Các penicilin phổ rộng

01 Ampicilin; 04 Amoxicilin; 12 Piperacilin; 13 Ticarcilin;

51 Ampicilin sulbactam

J01C E Các penicilin nhạy cảm beta – lactamase

01 Benzylpenicilin; 02 Phenoxymethylpenicilin; 08 Benzathin benzylpenicilin; 09 Procain penicilin; 10 Benzathin phenoxymethylpenicilin

J01C F Các penicilin kháng beta – lactamase

02 Cloxacilin; 04 Oxacilin; 05 Flucloxacilin

J01C R Dạng kết hợp penicilin, bao gồm thuốc ức chế beta-lactamase 01 Ampicilin sulbactam; 02 Amoxicilin clavulanat

J01D Kháng khuẩn beta - lactamkhác

J01D B Cephalosporin hệ 1

01 Cefalexin; 02 Cefaloridin; 03 Cefalotin; 04 Cefazolin; 05 Cefadroxil; 06 Cefazedon; 07 Cefatrizin; 08 Cefapirin; 09 Cefradine; 10 Cefacetril; 11 Cefroxadin; 12 Ceftezol; J01D C Cephalosporin hệ 2

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

01 Cefoxitin; 02 Cefuroxim; 03 Cefamandol; 04 Cefaclor; 05 Cefotetan; 06 Cefonicid; 07 Cefotiam; 08 Loracaref; 09 Cefmetazol; 10 cefprozil; 11 Ceforanid; 12 Cefminox; 13 Cefbuperazon; 14 Flomox;

J01D D Cephalosporin hệ 3

01 Cefotaxim; 02 Ceftazidim; 03 Cefsulodin; 04 Ceftriaxon; 05 Cefmenoxim; 06 Latamoxef; 07 Ceftizoxim; 08 Cefixim; 09 Cefodizim; 10 Cefatamet; 11 Cefpiramid; 12 Cefoperazon; 13 Cefpodoxim; 14 Ceftibuten; 15 Cefdinir; 16 Cefditoren; J01D E Cephalosporin hệ 4

01 Cefepim ; 02 Cefpirom; 03 Cefozopran; J01D F Các monobactam

01 Aztreonam; 02 Carumonam J01D H Carbapenem

51 Imipenem thuốc ức chế enzym J01E Sulfonamid trimethoprim

J01E A Trimethoprim dẫn chất

01 Trimethoprim

J01E E Kết hợp sulfonamid trimethoprim, bao gồm dẫn chất

01 Co trimoxazol

J01F Macrolid lincosamid

J01F A Các macrolid

01 Erythromycin; 02 Spiramycin; 06 Roxithromycin; 09 Clarithromycin; 10 Azithromycin

J01F F Các lincosamid

01 Clindamycin; 02 Lincomycin

J01G Kháng khuẩn nhóm aminoglycosid

J01G A Các streptomycin

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

01 Streptomycin J01G B Các aminoglycosid khác

01 Tobramycin; 03 Gentamicin; 04 Kanamycin; 05 Neomycin; 06 Amikacin

J01M Kháng khuẩn nhóm quinolon

J01M A Các fluoroquinolon

01 Ofloxacin; 02 Ciprofloxacin; 06 Norfloxacin

J01X Các thuốc kháng khuẩn khác

J01X A Kháng khuẩn nhóm glycopeptid

01 Vancomycin; 02 Teicoplanin J01X B Các polymyxin

01 Colistin; 02 Polymyxin B J01X D Dẫn chất imidazol

01 Metronidazol; 02 Tinidazol J01X X Các thuốc kháng khuẩn khác

04 Spectinomycin

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC Các biến số nghiên cứu

TT Biến Định nghĩa Phân loại Cách thu thập

Thông tin chung báo cáo

1 Năm báo cáo Năm Trung tâm DI &ADR Quốc gia nhận

được báo cáo

Biến số rời

rạc Bảng kiểm số

Thông tin bệnh nhân

2 Tuổi Là tuổi bệnh nhân Biến số rời

rạc Bảng kiểm số Giới tính Là giới tính bệnh

nhân Nhị phân Bảng kiểm số

Thông tin phản ứng có hại Thời gian

tiềm tàng Là thời gian tính từ lần dùng thuốc cuối đến xuất ADR

Phân loại Bảng kiểm số (tính tốn dựa vào

thơng tin thời gian bắt đầu dùng thuốc thời gian xảy phản ứng báo cáo gốc) ADR

Da/niêm mạc

Là thông tin việc ADR có biểu da/ niêm mạc (mày đay, ngứa, ban đỏ, giãn

mạch, phát ban toàn thân, mụn đỏ, phù nề môi, lưỡi, họng ….) hay

không

Nhị phân Bảng kiểm số

6 ADR hệ

Tuần hồn ADR có biểu Là thơng tin việc hệ tuần hồn

triệu chứng liên quan (Giảm huyết áp, mạch nhanh nhỏ, ngất, tự chủ -đại, tiểu tiện không tự chủ…) hay không

Nhị phân Bảng kiểm số

7 ADR hệ

Tiêu hóa ADR có biểu Là thơng tin việc hệ tiêu hóa (Đau

Nhị phân Bảng kiểm số

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

quặn bụng, nôn ) hay không

8 ADR hệ

Hơ hấp ADR có biểu Là thơng tin việc hệ hơ hấp (Khó thở, co thắt phế quản, thở khò

khè, giảm lưu lượng đỉnh, giảm oxy máu…)

hay không

Nhị phân Bảng kiểm số

9 ADR khác Là thơng tin việc bệnh nhân có gặp ADR khác với ADR thuộc

5 nhóm hay không

Định danh Bảng kiểm số

10 Case Là thông tin việc ca báo cáo có phải

phản vệ hay khơng

Nhị phân Đánh giá theo tiêu chuẩn chẩn đoán

các trường hợp phản vệ Viện Quốc gia Dị ứng

và Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ 11 Tiền sử dị

ứng Là thông tin tiền sử dị ứng bệnh nhân Phân loại Bảng kiểm số 12 Thuốc dị

ứng

Là tên thuốc mà bệnh nhân bị dị ứng

Định danh Chi tiết tên thuốc bị dị ứng phần Tiền sử dị ứng Bảng kiểm

số 1; kết test da với thuốc

là Dương tính, thuốc coi

là thuốc mà bệnh nhân bị dị ứng 13 Bệnh mắc

kèm liên quan đến tình trạng dị

ứng

Là thơng tin việc bệnh nhân có mắc thêm bệnh liên quan đến dị ứng

không? (hen phế quản, viêm mũi dị ứng, eczema

/ mẩn ngứa/ viêm da dị ứng, lupus ban đỏ)

Phân loại Bảng kiểm số

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

14 Kết sau xử trí phản

ứng

Là thông tin kết sau xử trí ADR

bệnh nhân

Phân loại Bảng kiểm số

Thông tin thuốc nghi ngờ gây ADR

15 Tên gốc Là tên hoạt chất Định danh Bảng kiểm số nghiên cứu viên tự tra cứu từ tên biệt dược báo cáo gốc không ghi rõ thông tin 16 Mã ATC Là mã ATC hoạt

chất

Định danh Từ tên gốc, tra mã ATC tương ứng cho hoạt chất 17 Nhóm thuốc Là thơng tin nhóm

thuốc thuốc nghi ngờ

Phân loại Phân loại theocơ quan giải phẫu mà

thuốc tác động họ dược lý

cơ sở mã ATC

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC BẢNG KIỂM SỐ 1:

Phiếu thu thập thông tin

ĐẶC ĐIỂM CÁC CA PHẢN VỆ LIÊN QUAN

TỚI KHÁNG SINH

Số thứ tự:

……… Năm: ………

A THÔNG TIN CHUNG VỀ BÁO CÁO

Mã báo cáo:………

B THÔNG TIN VỀ BỆNH NHÂN

Ngày sinh:… /… /……

Hoặc tuổi: ………

Giới tính: Nam Nữ

Tiền sử dịứng

Không

 Dịứng với thuốc ……… Dịứng khác (thời tiết, phấn hoa, côn trùng…)

 Dịứng không rõ loại

 Không rõ/ thơng tin (báo cáo ghi khơng rõ khơng ghi)

Bệnh mắc kèm liên quan đến

tình trạng dịứng

khơng có bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng

 Hen phế quản

Viêm mũi dịứng

Eczema/ mẩn ngứa/ viêm da dịứng

Khơng rõ/ khơng có thơng tin

Khác: ………

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

C.THƠNG TIN VỀ PHẢN ỨNG CĨ HẠI (ADR)

Phản ứng xuất sau (tính từ lần dùng cuối thuốc nghi ngờ):

Khơng có thơng tin

<=10 phút

10<t<=60 phút

>60 phút

Xảy ngày không xác định

được thời gian xác

> ngày

Có hạ huyết áp nghiêm trọng khơng? (Trẻ sơ sinh trẻ em: HATT

thấp giảm 30% HATT; Người lớn: HATT <90mmHg

giảm 30% so với huyết áp bình thường)

 Có

 Không / Không rõ Các biểu da/niêm mạc (Ban đỏ, mềđay, phù mạch, ngứa da

có tổn thương, đỏ ngứa mắt, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà…)

 Có

 Khơng / Khơng rõ Các biểu hệ tuần hoàn triệu chứng liên quan (Hạ huyết

áp, Loạn nhịp, mạch nhanh/nhịp tim nhanh, mạch chậm/không bắt

được, Tiểu không tự chủ, đại tiện khơng tự chủ, Ngất)

 Có

 Không / Không rõ Các biểu hệtiêu hóa (Đau thượng vị, Tiêu chảy, Nơn liên

tục, Đau bụng dội)

 Có

 Khơng / Không rõ Các biểu hệ hô hấp (Suy hô hấp (thở nhanh, co lõm thành

ngực, tím tái, thở rên), Giảm PEF, giảm oxy máu, Khó thở, Co thắt phế quản/khị khè, Thở rít quản, Sưng phù đường hô hấp trên, Ho khan kéo dài, khàn giọng)

 Có

 Khơng / Khơng rõ

Biểu khác  Có

 Khơng / Khơng rõ

Nếu có, ghi rõ: ……… ………

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Kết sau xử trí phản ứng

Tử vong ADR

Không tử vong

Không rõ

D THÔNG TIN VỀ THUỐC NGHI NGỜ GÂY ADR

TT Thuốc (tên gốc) Thuốc (tên thương mại)

i ii iii iv

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

PHỤ LỤC BẢNG KIỂM SỐ (rút gọn)

Phiếu thu thập thông tin

ĐẶC ĐIỂM CÁC CA ADR LIÊN QUAN TỚI

KHÁNG SINH

Số thứ tự:

……… Năm: ………

A THÔNG TIN CHUNG VỀ BÁO CÁO

Mã báo cáo:………

B THÔNG TIN VỀ BỆNH NHÂN

Ngày sinh:… /… /……

Hoặc tuổi: ………

Giới tính: Nam Nữ

C THƠNG TIN VỀ THUỐC NGHI NGỜ GÂY ADR

TT Thuốc (tên gốc) Thuốc (tên thương mại)

i ii iii iv

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc

BIÊN BẢN

HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN VĂN THẠC SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

Buổi bảo vệ tổ chức tại: Trường Đại học Y tế công cộng Hồi 15 30 phút ngày 25/9/2017

Hội đồng chuyên ngành thành lập theo QĐ số 1446/QĐ-ĐHYTCC, ngày 14/09/2017 Trường Đại học y tế công cộng việc thành lập Hội đồng chấm luận văn Thạc sĩ Y tế cơng cộng khóa 19 Hà Nội học viên: Đặng Bích Việt

Với đề tài:

Khảo sát đặc điểm ca phản vệ với thuốc kháng sinh phát tín hiệu thuốc – phản vệtrong sở liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010-2015

Tới dự buổi bảo vệ gồm có

1 Thành viên Hội đồng chấm thi Có mặt:

1- Chủ tịch hội đồng: PGS.TS Phạm Trí Dũng - Uỷviên thư ký hội đồng: TS Bùi Thị Tú Quyên - Phản biện 1: TS Lê Thị Kim Ánh - Phản biện 2: TS Đỗ Xuân Thắng

5 - Uỷviên: TS Đỗ Kháng Chiến Vắng mặt:

2 Giáo viên hướng dẫn: ………

3 Đại biểu khác (Trường, địa phương, đồng nghiệp): Các học viên khóa, đồng nghiệp, thầy trường Đại học Y tế cơng cộng gia đình

Hội đồng nghe:

1 Đại diện Nhà trường công bố định thành lập Hội đồng chấm luận văn Thư ký hội đồng đọc báo cáo kết học tập Lý lịch khoa học học viên Học viên: Đặng Bích Việt báo cáo tóm tắt luận văn thời gian 16 phút Ý kiến nhận xét thành viên hội đồng:

4.1Ý kiến Phản biện (Có nhận xét kèm theo):

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

- Luận văn có tiến rõ rệt từđềcương tới bước hồn thiện luận văn Đề tài khơng trùng lặp với luận văn thạc sĩ trước Trường

- Các góp ý cụ thể câu chữ, ngơn ngữ học viên xem cụ thể luận văn đọc góp ý

4.2Ý kiến Phản biện (Có nhận xét kèm theo): Thư ký đọc nhận xét, sốđiểm cần chỉnh sửa

- Việc lựa chọn đềtài: đề tài có tính cấp thiết, có giá trị khoa học giá trị thực tiễn tốt để góp phần đưa hướng dẫn, cảnh báo cho sở y tế người bệnh

- Tổng quan: cung cấp đầy đủcơ sở lý luận sở thực tiễn để tài Học viên sửa chữa sau phản biện kín cải thiện phần tốt Tuy nhiên, khung lý thuyết cần có thêm ý giải thích để kết nối mục tiêu với - Phương pháp nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu phù hợp; đối tượng có tiêu chuẩn

lựa chọn/loại trừ rõ ràng, phù hợp Biến sốđã sửa theo góp ý phản biện, đáp ứng yêu cầu Khi dùng Khi bình phương, tác giả cần giải thích rõ giúp tìm mối liên quan thuốc nghi ngờ phản ứng phản vệ

- TLTK: Đề tài học viên khơng có trùng lặp với nghiên cứu trước Sốlượng TLTK phù hợp

- Độ tin cậy phương pháp sử dụng: đáp ứng yêu cầu mục tiêu nghiên cứu, đảm bảo độ tin cậy

- Đạo đức nghiên cứu, hạn chế nghiên cứu cách khắc phục: trình bày - Kết quả: thơng tin nhóm thuốc kháng sinh gây phản

vệ Kết quảcũng chỉra nhóm kháng sinh có tín hiệu liên quan tới thuốc nhiều để làm sở cảnh báo sử dụng kháng sinh an toàn

- Luận văn thể cẩn thận nghiêm túc tác giả, hồn thiện thông qua chỉnh sửa điểm sau:

o Bổ sung thêm giải thích kết nối mục tiêu khung lý thuyết

o Giải thích lại phù hợp ởTest Khi bình phương

o Khuyến nghị: đãđưa nhóm kháng sinh có liên quan đến phản vệ đưa biệt dược gây phản vệ, giúp khuyến nghị có tính cảnh báo sát

4.3Ý kiến Ủy viên:

- Đề tài có tính ứng dụng cao, ln ln có tính mới, thời

- Học viên làm việc trung tâm DI&ADR quốc gia nên thuận lợi cho việc thu thập số liệu làm nghiên cứu, đồng thời kết quảcũng góp phần giải

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

các vấn đề sở Vậy có kết học viên có phản hồi cho sở để họđiều chỉnh thực hành kê đơn dùng thuốc hay không?

- Khuyến nghị: cần đọc kỹThông tư 08 để kết hợp đưa vào giải sốc phản vệ, khuyến cáo cho sởđiều trị xửlý theo hướng dẫn

4.4Ý kiến Thư ký:

- Nhất trí với ưu điểm mà hội đồng nêu Nghiên cứu có chủđề lạ, độc đáo phù hợp với công việc học viên

- Cách viết cần sửa để hấp dẫn người đọc VD tổng quan trang phân loại kháng sinh, đoạn có thểđưa vào phụ lục, chỉnói đến nguyên tắc phân loại trích dẫn phụ lục tương ứng Trang – 11, nghiên cứu khơng xem xét tác dụng phụ khơng cần liệt kê chi tiết nội dung

- Khung lý thuyết: Nên sửa thành hộp liên quan tới thay liệt kê biến, VD: hộp tiền sử dịứng, hộp sử dụng thuốc, hộp tín hiệu phản ứng…

- Sơ đồ trang 39 lặp lại Sơ đồ trang 30, nên bỏ Các biến số nghiên cứu chuyển sang phụ lục

- Từ phát “tín hiệu” có phải từ chun ngành khơng? Tuy nhiên thống kê thực phản ứng xảy rồi, chứkhơng cịn nguy xảy

- Kết quả: trang 49, mục 3.2.1 giữ phiên giải trang 41 (đặc điểm tuổi giới, chưa thấy bảng số liệu đâu), tránh việc bảng trang, phiên giải trang

- Câu hỏi: liệu có phối hợp sử dụng kháng sinh, phân tích làm để phân biệt phản ứng kháng sinh hay kháng sinh sử dụng kết hợp?

- Khuyến nghị: điểm giúp nâng cao chất lượng cho đơn vị phải điền đầy đủ thông tin phiếu để cải thiện (hiện bị bỏ 1000 phiếu thiếu thông tin)

4.5Ý kiến Chủ tịch:

- Nhất trí với ý kiến phản biện cô Quyên phối hợp kháng sinh, có phản ứng chậm (do thuốc kháng dùng trước) Khuyến nghị quan trọng trường hợp báo cáo phản hồi ngược vềtrường hợp phản vệ bệnh nhân, có ý nghĩa thực tiễn cải thiện chất lượng hệ thống báo cáo cảnh giác dược sử dụng thuốc cho bệnh nhân

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

5 Các thành viên khác Hội đồng đại biểu dự bảo vệ phát biểu, phân tích, đánh giá luận văn

Cô Thủy –đại diện Trung tâm DI&ADR phát biểu:

- Việc học tập trường giúp Việt phát huy công việc Học viên đánh giá cao tính cẩn thận, nghiêm túc công việc học tập Trung tâm đánh giá cao việc Việt học tư YTCC trình học tập trường

- Hiện nay, quy trình nhận báo cáo ADR có quy định phản hồi nhanh cho 100% báo cáo, phản hồi kỹ cho ca bệnh nghiêm trọng

Tổng sốđã có nhiều ý kiến phát biểu phân tích đóng góp cho luận văn có câu hỏi nêu

6 Học viên trả lời câu hỏi nêu thời gian là: 10 phút - Học viên xin tiếp thu góp ý hội đồng để hoàn thiện luận văn

- Học viên trả lời câu hỏi phối hợp thuốc: có thuốc kháng sinh sử dụng có báo cáo phản ứng thuốc quy có gây phản ứng Tại Trung tâm có hội đồng chun mơn xem xét khẳng định mối quan hệ nhân thuốc phản ứng phản vệ

- Học viên xin giữ lại thuật ngữ“tín hiệu” theo định nghĩa WHO

KẾT LUẬN:

Hội đồng thống đánh giá chung, kết luận sau: Luận văn đạt kết sau:

- Luận văn đáp ứng yêu cầu luận văn thạc sỹ Y tế công cộng Những điểm cần chỉnh sửa:

- Học viên cần chỉnh sửa theo góp ý cụ thể thành viên hội đồng, gồm tóm tắt luận văn, đặt vấn đề, định nghĩa biến, tổng quan tài liệu tham khảo

Căn kết chấm điểm Hội đồng ban kiểm phiếu báo cáo: Tổng sốđiểm trình bày: 45

Điểm chia trung bình trình bày (Tính đến số thập phân): 9,0

Trong điểm thành tích nghiên cứu (có báo xác nhận tạp chí sẽđăng trong số báo cụ thể tới/ Đề án áp dụng kết NC vào thực tế, có xác nhận đơn vị tiếp nhận): 01

Xếp loại: Giỏi

(Xuất sắc ≥ 9.5; Giỏi: 8,5-9,4; Khá: 7,5-8,4; Trung bình: 5,5-7,4; Khơng đạt: ≤5,5)

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Hội đồng trí đề nghị Nhà trường hồn thiện thủ tục định công nhận tốt nghiệp; báo cáo Bộ Giáo dục & Đào tạo xin cấp Thạc sĩ chuyên ngành Y tế công cộng cho học viên: Đặng Bích Việt

Thư ký hội đồng Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2017

Chủ tịch Hội đồng

Thủtrưởng sởđào tạo

Hiệu trưởng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

BIÊN BẢN GIẢI TRÌNH CHỈNH SỬA

CÁC KẾT LUẬN CỦA HỘI ĐỒNG SAU BẢO VỆ LUẬN VĂN/LUẬN ÁN

Họ tên học viên: Đặng Bích Việt

Tên luận văn/luận án: Khảo sát đặc điểm ca phản vệ với thuốc kháng sinh phát tín hiệu thuốc – phản vệ sở liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010-2015

Sau nghiên cứu tiếp thu kết luận Hội đồng chấm luận văn/luận án, học viên xin giải trình việc chỉnh sửa theo kết luận sau:

TT Các kết luận Hội đồng

Nội dung chỉnh sửa

(Mô tả chi tiết, ghi rõ số trang)

Nội dung không chỉnh sửa

(Lý không chỉnh sửa) Tổng quan trang

phân loại kháng sinh, đoạn đưa vào phụ lục, nói đến ngun tắc phân loại trích dẫn phụ lục tương ứng Trang – 11, nghiên cứu khơng xem xét tác dụng phụ khơng cần liệt kê chi tiết nội dung

Học viên chỉnh sửa trang

2 Khi dùng Khi bình phương, tác giả cần giải thích rõ giúp tìm mối liên quan thuốc nghi ngờ phản ứng phản vệ

Nghiên cứu sử dụng kiểm định Khi bình phương để kiểm tra mối liên quan tuổi giới tính bệnh nhân tới việc xuất phản ứng phản vệ, để định có hiệu chỉnh theo tuổi giới tính bệnh nhân hay không đo lường nguy

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

gây phản vệ thuốc/ nhóm thuốc Mối liên quan thuốc ADR xảy bệnh nhân xác định Hội đồng chuyên gia thẩm định báo cáo ADR Trung tâm DI & ADR Quốc gia (thẩm định độc lập vòng) Tất báo cáo mẫu nghiên cứu báo cáo ADR có mối liên quan thuốc nghi ngờ phản ứng ADR (theo tiêu chuẩn lựa chọn trình bày phần Phương pháp nghiên cứu – trang 25)

3 Khung lý thuyết cần có thêm ý giải thích để kết nối mục tiêu với Khung lý thuyết nên sửa thành hộp liên quan tới thay liệt kê biến, VD: hộp tiền sử dị ứng, hộp sử dụng thuốc, hộp tín hiệu phản ứng…

Học viên chỉnh sửa trang 22, 23

4 Sơ đồ trang 39 lặp lại Sơ đồ trang 30, nên bỏ

Học viên chỉnh sửa: bỏ sơ đồ phần Kết nghiên cứu (trang 39 cũ), gộp lên Mục 2.2.5 trang 29

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

5 Các biến số nghiên cứu chuyển sang phụ lục

Học viên chỉnh sửa Các biến số nghiên cứu đưa vào phụ lục

6 Kết quả: trang 49, mục 3.2.1 giữ phiên giải trang 41 (đặc điểm tuổi giới, chưa thấy bảng số liệu đâu), tránh việc bảng trang, phiên giải trang

Học viên xin giữ bảng 3.8 mục 3.2.1

Phần kết mục 3.1.2 mô tả phần liệu thể bảng 3.8

7 Khi đưa nhóm kháng sinh có liên quan đến phản vệ đưa biệt dược gây phản vệ, giúp khuyến nghị có tính cảnh báo sát

Học viên xin tiếp thu ý kiến đóng góp thầy phản biện để cố gắng thực nghiên cứu sau Nghiên cứu sử dụng số liệu thứ cấp báo cáo ADR tự nguyện nên dẫn đến hạn chế nghiên cứu (đã trình bày Mục 2.2.7 trang 33) không thu thập đầy đủ thông tin đơn vị sản xuất biệt dược Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017

Học viên

Đặng Bích Việt

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website

Xác nhận

GV hướng dẫn

(ký ghi rõ họ tên)

Xác nhận

GV hướng dẫn

(ký ghi rõ họ tên)

Xác nhận GV hỗ trợ

(ký ghi rõ họ tên)

Nguyễn Hồng Anh Nguyễn Thanh Bình

Phạm Phương Liên

Xác nhận Chủ tịch Hội đồng

(ký ghi rõ họ tên)

Phạm Trí Dũng

Trung

tâm

DI

&

ADR

Qu

ố

c

gia

- Tài

li

ệ

u

đư

ợ

c

chia

s

ẻ

mi

ễ

n

phí

t

ạ

i website