Đánh giá kết quả của imatinib mesylate trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN QUỐC THÀNH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA IMATINIB MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY GIAI ĐOẠN MẠN Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Huyết học & Truyền máu Mã số: 62.72.01.51 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HUỲNH NGHĨA TS TRẦN THỊ KIỀU MY Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ Y học cấp trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi: ngày tháng năm 2020 Luận án tìm thấy tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Evaluate the effect of Imatinib in treatment Chronic myeloid leukemia in children Blood Research, Vol 53, Suppl.1, March 2018, page 183 Đặc điểm lâm sàng, sinh học phân nhóm nguy bệnh bạch cầu mạn dịng tuỷ trẻ em Tạp chí Y dược lâm sàng 108, tập 13, số đặc biệt 11/2018, trang 55 – 61 Clinical characteristics and risk groups of chronic myeloid leukemia in children Blood Research, Vol 54, Suppl.1, March 2019, page 222 Các đáp ứng điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn trẻ em thuốc Imatinib Mesylate Tạp chí Y học Việt Nam, tập 491, tháng 6, số năm 2020, trang 213 – 217 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) bệnh tăng sinh tủy đơn dòng bắt nguồn từ tế bào gốc tạo máu bất thường có chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo nhiễm sắc thể Philadelphia, từ hình thành tổ hợp gen BCR-ABL1 Đột biến gen BCR-ABL1 mã hóa protein 210 kDa mang hoạt tính Tyrosine kinase có vai trị quan trọng việc tăng sinh tế bào Việc phát ứng dụng liệu pháp điều trị trúng đích với loại thuốc – thuốc ức chế men Tyrosine kinase – mang lại thành cơng vượt trội, đó, Imatinib Mesylate (IM) sử dụng rộng rãi Việt Nam thuốc hệ IM ức chế trực tiếp men này, dẫn đến việc khống chế tăng sinh, từ kiểm sốt bệnh thời gian dài Ở người lớn, suốt nhiều thập kỉ qua có nhiều nghiên cứu hiệu IM tồn giới nói chung Việt Nam nói riêng; nhiên, trẻ em, BCMDT bệnh hiếm, tần suất xuất thấp (chỉ chiếm 2% 9% tổng số bệnh bạch cầu trẻ em 15 tuổi, thiếu niên từ 15 đến 19 tuổi) nên thiếu liệu lâm sàng từ nghiên cứu, hiệu độ an toàn IM chưa đánh giá toàn diện tiêu chuẩn thực hành quản lý bệnh lý trẻ em chưa thiết lập người lớn Mong muốn làm rõ đặc điểm bệnh, đồng thời khẳng định hiệu độ an toàn IM đối tượng bệnh nhân trẻ em, hướng tới việc xây dựng phác đồ hoàn chỉnh dành cho bệnh nhi BCMDT Việt Nam, thực nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết IM điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn trẻ em” với hai mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, sinh học bệnh BCMDT trẻ em Đánh giá kết số yếu tố liên quan đến điều trị IM cho bệnh nhi bệnh BCMDT giai đoạn mạn Đóng góp luận án: Đây nghiên cứu Việt Nam nghiên cứu kết điều trị IM điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn trẻ em Những kết thơng tin cung cấp từ luận án dùng làm tài liệu tham khảo cho nghiên cứu sau sở để xây dựng phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh lý BCMDT giai đoạn mạn trẻ em thống nước Kết từ nghiên cứu cho thấy: IM giúp đạt hiệu cao đáp ứng điều trị, kéo dài thời gian sống với độc tính tối thiểu mang lại sống khỏe mạnh cho bệnh nhi BCMDT giai đoạn mạn - Đáp ứng điều trị: 97,9% bệnh nhân đạt CHR điều trị IM; tỉ lệ đạt đáp ứng tốt di truyền tế bào (DTTB) - MCyR 96,9%; tỉ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn DTTB - CCyR 87,5%; tỉ lệ đạt đáp ứng tốt sinh học phân tử (SHPT) - MMR 78,1% Qua phân tích đa biến: phân nhóm nguy theo Sokal yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị Chỉ có 18,8% bệnh nhi xảy tình trạng kháng thuốc - Thời gian sống còn: sau 13 năm, tỉ lệ sống không biến cố 75,5%, tỉ lệ sống không tiến triển bệnh 97,6%, tỉ lệ sống tồn 97,9% Qua phân tích đa biến, yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống đạt MMR phân nhóm nguy theo Sokal - Độc tính IM thường mức độ nhẹ - trung bình kiểm sốt Độc tính huyết học thường gặp giảm tiểu cầu 25%; giảm bạch cầu hạt 15,6% thiếu máu chiếm tỉ lệ 5,2% Độc tính khơng phải huyết học thường gặp đau khớp (13,6%), co cứng nơn (9,4%) Có 42,5% trẻ có chiều cao thấp so với chiều cao theo tuổi Không ghi nhận trường hợp tử vong thuốc Cấu trúc luận án: Luận án dài 131 trang, gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1: Tổng quan vấn đề nghiên cứu (42 trang), Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (15 trang), Chương 3: Kết (26 trang), Chương 4: Bàn luận (33 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Trong luận án có 14 bảng, 15 biểu đồ, sơ đồ 11 hình Tài liệu tham khảo có 70 tài liệu (7 tài liệu tiếng Việt 63 tài liệu tiếng Anh) Phần phụ lục bao gồm: danh sách bệnh nhân, phiếu thu thập số liệu, bảng phân độ độc tính, bảng chiều cao theo độ tuổi WHO Chương 1: TỔNG QUAN VỀ VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan bệnh BCMDT giai đoạn mạn 1.1.1 Dịch tễ Bệnh gặp trẻ em, chiếm khoảng 2% – 3% bệnh Bạch cầu trẻ em Tại nước phương Tây, tỉ lệ mắc bệnh 2% 9% tổng số bệnh Bạch cầu trẻ 15 tuổi, thiếu niên từ 15 đến 19 tuổi; tỉ lệ mắc 2,2 trường hợp/100.000 dân nhóm tuổi Tần suất gặp trẻ nam cao trẻ nữ (1,2:1) 1.1.2 Chẩn đoán bệnh BCMDT giai đoạn mạn Dựa vào đặc điểm lâm sàng: khơng có triệu chứng có triệu chứng sau: mệt mỏi, sụt cân, khó chịu bụng/lách to, đau nhức xương, chảy máu, sốt, đổ mồ hôi, triệu chứng tăng bạch cầu: tắc mạch dương vật trẻ nam, tắc mạch lách, gout… Các xét nghiệm chẩn đoán: huyết đồ, tủy đồ, tìm nhiễm sắc thể Philadelphia: nhiễm sắc thể đồ, FISH, xác định gen BCR-ABL1: RT-PCR Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn mạn theo WHO 2016: - Số lượng bạch cầu máu ngoại biên tăng (12 – 1.000 x 109/L, trung bình khoảng 80 x 109/L) - Tỉ lệ tế bào non 10% máu ngoại biên tủy xương (tỉ lệ tế bào non thường 2% máu ngoại biên, 5% tủy xương) - Tỉ lệ tế bào bạch cầu kiềm bạch cầu toan tăng - Số lượng tiểu cầu bình thường tăng (có thể từ 1.000 x 109/L trở lên) - Xác định nhiễm sắc thể Philadelphia và/hoặc đột biến BCR-ABL1 kĩ thuật DTTB SHPT - Khơng có tiêu chuẩn giai đoạn tiến triển chuyển cấp 1.2 Điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn trẻ em Quyết định điều trị bệnh BCMDT phức tạp có nhiều lựa chọn [29]: - Các thuốc ức chế men Tyrosine kinase (TKI) - Từ có xuất thuốc TKI, ghép tế bào gốc trẻ em thiếu niên định trường hợp sau: thất bại với điều trị TKI, bệnh tiến triển thời gian dùng TKI bệnh chẩn đoán giai đoạn chuyển cấp - Điều trị giảm nhẹ với thuốc gây độc tế bào Thuốc TKI hệ thứ nhất: Imatinib Mesylate IM FDA chấp nhận để điều trị bệnh BCMDT cho người lớn vào năm 2001, cho trẻ em vào năm 2003 Cơ chế tác dụng: hoạt động men BCR-ABL1 Tyrosine kinase cần thiết cho chức chuyển dạng tế bào, ức chế men ức chế bệnh BCMDT IM ức chế Abelson protein – Tyrosine kinase cách cạnh tranh với ATP điểm gắn p210BCR-ABL từ ức chế hoạt tính Tyrosine kinase protein Hiệu điều trị IM đối tượng bệnh nhi: Bảng 1.1: Các nghiên cứu đáp ứng IM điều trị BCMDT trẻ em Đáp ứng Nghiên cứu Bệnh nhân Millot (2011) Thành (2011) Giona (2015) Suttorp (2018) 44 32 47 146 CHR tháng 86% 100% 89% CCyR 12 tháng tháng 46% 61% 71,8% 96% 26% 65% MMR 12 18 tháng tháng 31% 55% 56,3% 67% 82% 46% 59% MR4 12 tháng 11% 33% 11% Bảng 1.2 : Các nghiên cứu thời gian sống IM điều trị BCMDT trẻ em Nghiên cứu Millot (2011) [18] Champagne (2011) [38] Thành (2011) [5] Suttorp (2018) [19] Bệnh nhân 44 51 32 146 Thời gian sống Thời điểm PFS 36 tháng 98% 36 tháng 72% 60 tháng 93% 18 tháng 97% (EFS) OS 92% 96% - Độc tính IM: IM thuốc có khả dung nạp tốt, có tác dụng phụ thuốc hóa trị liệu khác ghép tế bào gốc 27% bệnh nhi có giảm bạch cầu độ 4, có 5% trẻ có giảm tiểu cầu độ 4, thiếu máu độ chiếm tỉ lệ 2,5% Giảm tế bào máu kiểm sốt cách tạm ngưng dùng IM Các độc tính khơng phải huyết học bao gồm triệu chứng đường tiêu hóa, buồn nơn, nơn, tiêu chảy Các độc tính khác gồm phát ban, phù, xét nghiệm chức gan tăng cao, đau đau xương Sự chậm phát triển tác dụng phụ liên quan đến trẻ em, đặc biệt trẻ trước tuổi dậy Kháng IM: Qua tổng kết số nghiên cứu, tỉ lệ kháng IM trẻ khoảng 10% – 20% Theo khuyến cáo, có lựa chọn cho trẻ thất bại với IM: tăng liều IM, chuyển sang TKI hệ thứ hai, dị ghép tế bào gốc dùng lại thuốc cũ Interferon alpha hay Hydroxyurea Xét nghiệm tìm đột biến kháng IM xét nghiệm cần thiết để đề phương án điều trị thích hợp Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Gồm 96 bệnh nhi chẩn đoán BCMDT giai đoạn mạn có nhiễm sắc thể Philadelphia và/hoặc đột biến gen BCR-ABL1 dương tính bệnh viện TMHH TP.HCM từ 01/2005 đến 01/2019 Tiêu chuẩn chọn mẫu: thỏa mãn tất tiêu chuẩn sau: - Từ 15 tuổi trở xuống thời điểm chẩn đoán - Đến khám và/hoặc nhập viện bệnh viện TMHH TP.HCM từ 01/2005 đến 01/2019, tiếp tục theo dõi đến kết thúc nghiên cứu bệnh nhi tử vong đáp ứng điều trị, bệnh tiến triển chuyển cấp - Bệnh chẩn đoán xác định bệnh BCMDT giai đoạn mạn lần đầu có nhiễm sắc thể Philadelphia và/hoặc đột biến gen BCR-ABL1 dương tính - Sử dụng IM điều trị bệnh BCMDT với thời gian dùng tháng Ba mẹ người giám hộ đồng ý cho bệnh nhi tham gia nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu: 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế mô tả hàng loạt ca có phân tích can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc, hồi cứu tiến cứu 2.2.2 Cỡ mẫu: N = 𝑧1−∝/2 𝑝 (1−𝑝) 𝑑2 Áp dụng công thức trên, tính cỡ mẫu tối thiểu cần thiết cho nghiên cứu 91 BN 2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng nghiên cứu: 2.2.3.1 Đáp ứng huyết học hoàn toàn: Số lượng bạch cầu 10 x 109/L, số lượng tiểu cầu 450 x 109/L, diện 5% tủy bào hậu tủy bào máu ngoại biên, bạch cầu kiềm 20%, không diện tế bào non tiền tủy bào máu ngoại biên, khơng có xâm lấn khác ngồi tủy 2.2.3.2 Đáp ứng DTTB: Đánh giá dựa tỉ lệ tế bào có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính qua phương pháp FISH thực mẫu tủy - Đáp ứng hoàn toàn: 0% - Đáp ứng phần: 1% – 35% nhiễm sắc thể Philadelphia - Đáp ứng kém: 36% – 65% nhiễm sắc thể Philadelphia - Đáp ứng tối thiểu: 66% – 95% nhiễm sắc thể Philadelphia - Không đáp ứng: > 95% nhiễm sắc thể Philadelphia nhiễm sắc thể Philadelphia Đáp ứng tốt: gồm đáp ứng phần đáp ứng hoàn toàn 2.2.3.3 Đáp ứng SHPT: Đánh giá dựa xét nghiệm định lượng BCR-ABL1 phương pháp RQ-PCR - Đáp ứng tốt SHPT (MMR) BCR-ABL1 (IS) ≤ 0,1% - MR4 BCR-ABL1 (IS) ≤ 0,01% - MR4.5 BCR-ABL1 (IS) ≤ 0,0032% 2.2.3.4 Kháng thuốc: Nguyên phát: tình trạng không đáp ứng với điều trị đáp ứng khơng hồn tồn; thứ phát: bệnh nhân đáp ứng ban đầu với điều trị sau đáp ứng khơng có lý rõ ràng 2.2.3.5 Thời gian sống: - Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS): thời gian từ bắt đầu điều trị chuyển sang giai đoạn tiến triển chuyển cấp ngưng điều trị đáp ứng tử vong - Thời gian sống không biến cố (EFS): thời gian từ bắt đầu điều trị có biến cố sau: CHR MCyR, bệnh chuyển sang giai đoạn tiến triển chuyển cấp, tăng số lượng bạch cầu 20 x 109/L, tử vong nguyên nhân thời gian điều trị - Thời gian sống toàn (OS): thời gian từ bắt đầu điều trị tới tử vong nguyên nhân 2.2.3.6 Phương pháp xử lý phân tích số liệu: - Các liệu thu thập nhập vào máy tính phân tích phần mềm thống kê SPSS 18.0 - Biến số định tính mơ tả bảng phân phối tần số tỉ lệ % - Biến số định lượng biểu diễn giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn trung vị với khoảng nhỏ – lớn - So sánh tỉ lệ phép kiểm Chi bình phương - Hiệu điều trị đánh giá qua số PFS, EFS OS cách vẽ đường biểu diễn Kapplan Meier để ước lượng tỉ lệ sống sót so sánh phương pháp log-rank test chiều 11 3.2.1.2 Đáp ứng DTTB: Tất bệnh nhi đạt đáp ứng DTTB, CCyR chiếm tỉ lệ cao 87,5% Thời gian đạt MCyR CCyR sớm, trung vị tháng thứ (3 – 12) thứ (3 – 48) điều trị Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ cộng dồn MCyR CCyR theo thời gian  Nhận xét: Đáp ứng DTTB tăng nhanh năm đầu sử dụng IM 3.2.1.3 Đáp ứng SHPT: thời gian trung vị đạt MMR 12 tháng (3 – 48) Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ cộng dồn đáp ứng SHPT theo thời gian  Nhận xét: Đáp ứng SHPT tăng dần theo thời gian Nhiều bệnh nhi đạt đáp ứng SHPT mức MR4 MR4.5 12 3.2.1.4 Mối liên quan yếu tố đáp ứng điều trị Bảng 3.2: Liên quan yếu tố đáp ứng điều trị (phân tích đơn biến) Các yếu tố MCyR CCyR MMR p = 0,045 p = 0,037 p = 0,119 p = 0,463 p = 0,045 p = 0,062 p = 0,265 p = 0,314 p = 0,031 p = 0,623 p = 0,129 p = 0,012 p = 0,026 p = 0,602 p = 0,873 Lách to Độ – Độ – Nhóm nguy theo Sokal Thấp Trung bình Cao Nồng độ Hemoglobin < g/dL – 10 g/dL > 10 g/dL Số lượng bạch cầu < 100 x 109/L 100 – 300 x109/L > 300 x 109/L Thời gian ngưng thuốc ≤ tuần >2 tuần Bảng 3.3: Liên quan yếu tố đáp ứng điều trị (phân tích đa biến) Yếu tố Nhóm nguy Sokal  Đáp ứng điều trị CCyR OR Giá trị p 0,161 0,029 Khoảng tin cậy (95% CI) 0,031 – 0,827 Nhận xét: Nhóm nguy Sokal yếu tố có liên quan đến CCyR: nhóm nguy thấp theo Sokal cho đáp ứng tốt 3.2.1.5 Kháng IM - 18 bệnh nhi (18,8%) có tình trạng kháng IM Trong có 72,2% kháng nguyên phát 27,8% kháng thứ phát Có 15 trường hợp làm đột biến kháng IM, trường hợp xuất đột biến (chiếm tỉ lệ 20%) Các đột biến kháng thuốc bao gồm: G250E, L323P, M351T 13 - Xử trí tiếp theo: tăng liều IM lên 600 mg/ngày, chuyển Nilotinib, chuyển Hydroxyurea 3.2.2 Thời gian sống 3.2.2.1 Thời gian sống không biến cố, không tiến triển bệnh toàn thể Biểu đồ 3.3: Ước lượng Kaplan Meier EFS  Nhận xét: Biến cố bắt đầu xảy từ năm sau dùng thuốc, tăng dần thời điểm năm bắt đầu ổn định Biểu đồ 3.4: Ước lượng Kaplan Meier PFS  Nhận xét: Ước lượng PFS giảm nhiều năm dùng IM, từ năm thứ trở khơng có bệnh nhân chuyển giai đoạn 14 Biểu đồ 3.5: Ước lượng Kaplan Meier OS  Nhận xét: Bệnh nhân tử vong vào năm đầu điều trị (khoảng 2%) 3.2.2.2 Mối liên quan yếu tố đáp ứng điều trị Bảng 3.4: Liên quan yếu tố thời gian sống (phân tích đơn biến) Các yếu tố EFS PFS OS p = 0,067 p = 0,03 p = 0,03 p = 0,001 p = 0,571 p = 0,511 p = 0,045 p = 0,112 p = 0,084 p = 0,041 p = 0,231 p = 0,184 Nhóm nguy theo Sokal Thấp Trung bình Cao Tỉ lệ tế bào non máu ngoại vi ≤ 5% > 5% MMR Có Khơng MMR ≤ 12 tháng > 12 tháng Bảng 3.5: Liên quan yếu tố thời gian sống (phân tích đa biến) Yếu tố Đạt MMR Nhóm nguy Sokal Nhóm nguy Sokal Thời gian OR Giá trị Khoảng tin cậy sống p (95% CI) EFS 0,151 0,001 0,047 – 0,525 PFS 0,263 0,009 0,013 – 0,088 OS 0,263 0,009 0,013 – 0,088 15  Nhận xét: Qua phân tích đa biến, đạt MMR yếu tố liên quan đến EFS nhóm nguy Sokal có liên quan đến PFS OS Điều có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 3.2.3 Các độc tính thuốc IM Ngưng thuốc tạm thời độc tính thuốc IM gặp 25 trường hợp bệnh, chiếm tỉ lệ 26% Thời gian ngưng thuốc trung bình 1,9 ± 0,8 tuần Giảm liều xuống 300 mg/ngày tác dụng phụ (giảm bạch cầu hạt tiểu cầu kéo dài) gặp 02 trường hợp, chiếm 2,08% Bảng 3.6: Các độc tính huyết học IM Tác dụng Thời gian hồi phục (tuần) Tỉ lệ (%) Thiếu máu Toàn Độ – 5,2 1,6 ± 0,8 Toàn Độ – 7,3 2,1 ± 0,8 15,6 12,4 1,7 ± 0,8 25 13,6 1,9 ± 0,8 Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu hạt Toàn Độ – Giảm tiểu cầu Toàn Độ –  Nhận xét: Giảm tiểu cầu bạch cầu hạt biến chứng thường gặp điều trị với IM, chủ yếu xảy mức độ nặng, nhiên biến chứng thường tự hồi phục sau tạm ngưng thuốc mà ngưng vĩnh viễn Bảng 3.7: Các độc tính khơng phải huyết học IM Tác dụng phụ Độc tính da Hồng ban da Tất (%) Độ (%) Độ (%) Độ (%) Độ (%) 6,2 3,1 2,1 - 16 Phù 5,2 Trắng da Độc tính đường tiêu hóa Buồn nơn 8,3 Nơn 9,4 Tăng men gan 5,1 Độc tính khớp Đau 9,4 Đau khớp 13,6 Độc tính khác Nhức đầu 5,2 Mệt mỏi 4,2  5,2 2,1 4,2 - - 5,2 5,2 3,1 4,2 2,1 1 2,1 6,3 7,3 6,3 - 3,1 2,1 2,1 2,1 - - Nhận xét: - Độc tính huyết học chiếm tỉ lệ nhiều đau khớp, tác dụng phụ khác (dưới 10%) Các độc tính chủ yếu mức độ – 2, riêng tăng men gan có trường hợp mức độ nặng – - Trong độc tính khơng phải huyết học, có độc tính liên quan đến phát triển chiều cao trẻ Ở thời điểm kết thúc nghiên cứu, có 37/87 bệnh nhân tiếp tục điều trị IM có chiều cao khơng đạt so với chiều cao tiêu chuẩn theo tuổi, chiếm tỉ lệ 42,5% CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học bệnh nhân nghiên cứu Tuổi trung vị nghiên cứu 12 tuổi, tập trung nhiều nhóm từ 11 tuổi trở lên (gần 70%) Kết tương tự với tổng kết giới bệnh nhi BCMDT với tuổi trung vị lúc chẩn đoán 11 tuổi 50% trường hợp 10 tuổi Đây nhóm tuổi đặc biệt, có vấn đề tâm sinh lý thể chất khác biệt so với người độ tuổi trưởng thành nên có nhiều khó khăn việc quản lý theo dõi bệnh Các triệu chứng lâm sàng, sinh học mà nghiên cứu ghi nhận triệu chứng mô tả y văn nhiều nghiên cứu bệnh BCMDT, nhiên tỉ lệ biểu có khác tùy theo mức độ 17 tiến triển bệnh thời điểm chẩn đoán số lượng cỡ mẫu, đặc điểm nghiên cứu Tuy nhiên, đối tượng bệnh trẻ em người lớn, nhận thấy bệnh trẻ em diễn tiến thường nặng so với người lớn điều yếu tố bất lợi cho việc điều trị sau với IM 4.2 Kết số yếu tố liên quan đến điều trị 4.2.1 Đáp ứng điều trị 4.2.1.1 Đáp ứng huyết học Chúng tơi có 76% 97,9% bệnh nhi đạt CHR vòng tháng tháng đầu sử dụng IM Đạt CHR quan trọng đạt đáp ứng sớm bền vững giúp nâng cao chất lượng sống: biến chứng huyết học khơng xảy ra, gia đình bệnh nhi tiết kiệm chi phí truyền chế phẩm máu, chi phí nhập viện bạch cầu tăng cao, chi phí lại giảm số lần tái khám theo dõi…; bệnh nhi có điều kiện sinh hoạt, học tập, vui chơi trẻ khoẻ mạnh bình thường khơng bệnh 4.2.1.2 Đáp ứng DTTB - So sánh với nghiên cứu khác giới: Tại thời điểm 12 tháng, tỉ lệ đạt CCyR nghiên cứu 78,1%, Giona 96%, cao so với nghiên cứu Millot 61% Suttorp 65% Kết bật Giona quy cho liều dùng IM cao 340 mg/m2/ngày (tương đương với liều 600 mg người lớn) so với liều 260 – 300 mg/m2/ngày; nhiên điều dẫn tới tần suất mức độ tác dụng phụ cao - So sánh với nghiên cứu đối tượng người lớn: Nghiên cứu IRIS, vào thời điểm năm thứ 10, có 89% 82,9% bệnh nhân đạt MCyR CcyR Tại bệnh viện TMHH TP.HCM, tỉ lệ 86,6% 81% Như vậy, khảo sát đáp ứng DTTB với thời gian theo dõi kéo dài, thấy bệnh nhi có đáp ứng tốt tương đương bệnh nhân người lớn Nếu ban đầu, so sánh triệu chứng, nhận thấy bệnh nhi chúng tơi có dấu chứng lâm sàng sinh học có xu hướng 18 nặng nề so với bệnh nhân người lớn, lo ngại điều dẫn đến hiệu đáp ứng ngược lại, kết ghi nhận tốt Đây thuận lợi cho bệnh nhi TP.HCM nói riêng Việt Nam nói chung thuốc TKI hệ sau chưa đưa vào sử dụng phổ biến phương án ghép tế bào gốc gặp nhiều bất cập khó có người cho phù hợp, nhiều biến chứng chi phí cao - So sánh với phương pháp điều trị khác: Nghiên cứu Gore cộng hiệu Dasatinib bệnh nhi BCMDT giai đoạn mạn chẩn đoán ghi nhận tỉ lệ đạt CCyR tháng 12 76%, tương đương nghiên cứu (78,1%) Một nghiên cứu 48 bệnh nhi Ấn Độ so sánh hiệu IM ghép tế bào gốc cho thấy tỉ lệ đạt CCyR cao nhóm ghép tế bào gốc (57% 64%), nhiên, tác dụng phụ, IM mức độ nhẹ - trung bình ghép tế bào gốc thường mức độ nặng (55% có GVHD 75% có nhiễm trùng) Do vậy, tác giả kết luận IM nên lựa chọn đầu tay 4.2.1.3 Đáp ứng SHPT - So sánh với nghiên cứu khác giới: Tại thời điểm tháng 12, chúng tơi có 46,9% trẻ đạt MMR, kết nghiên cứu Giona 67%, Suttorp 46% Millot 31% Ở tất nghiên cứu, tỉ lệ đạt MMR tăng dần theo thời gian, tháng 18, tỉ lệ 62,5% – 82% – 59% 52% Như vậy, có tương đồng nghiên cứu chúng tơi Suttorp tỉ lệ bệnh nhi đạt kết Khi so sánh với nghiên cứu tác giả Millot, kết chúng tơi cao họ bệnh nhi đa phần nằm nhóm nguy thấp theo Sokal (52%), cịn bệnh nhi họ chủ yếu thuộc nhóm nguy cao (66%) Tỉ lệ đạt đáp ứng tác giả Giona cao cho họ sử dụng liều IM cao - So sánh với nghiên cứu đối tượng người lớn: Ở thời điểm 10 năm, nghiên cứu IRIS có 89%; nghiên cứu bệnh viện TMHH TP.HCM có 56,5% bệnh nhân đạt MMR Tương tự nhận định phần đáp ứng DTTB, kết 19 nhóm bệnh nhi nghiên cứu chúng tơi tương đương tốt nhóm bệnh người lớn dù theo dõi thời gian dài - So sánh với phương pháp điều trị khác: Nghiên cứu chúng tơi có kết gần tương đồng với nghiên cứu đánh giá hiệu Dasatinib Nilotinib với tỉ lệ đáp ứng SHPT tháng thứ 18 62,5% – 68% – 65% Nghiên cứu Ấn Độ ghi nhận tỉ lệ MMR nhóm dùng IM 36% nhóm ghép tế bào gốc 50%, khác biệt khơng có ý nghĩa 4.2.1.4 Mối liên quan yếu tố đáp ứng điều trị Chỉ số Sokal có liên quan đến CCyR Điều có ý nghĩa thống kê qua phân tích đơn biến (p = 0,045) đa biến (p = 0,029) Trong nghiên cứu IRIS, bệnh nhân có số Sokal thuộc nhóm nguy thấp có tỉ lệ đạt CCyR 89%, nhóm nguy trung gian 82% nhóm nguy cao 69% (p < 0,001) Tác giả Hughes nhận thấy có khác tỉ lệ đạt CCyR theo phân nhóm nguy Sokal: thấp, trung bình, cao 88,1%, 81% 72,7% (p = 0,03) Tuy nhiên, theo nghiên cứu đối tượng trẻ em thiếu niên tính hữu ích thang điểm Sokal chưa chứng minh rõ ràng Đây khác biệt nghiên cứu chúng tơi 4.2.1.5 Kháng IM Xét nghiệm phân tích đột biến vùng kinase xét nghiệm cần thiết giúp xác định xác kiểu hình đột biến, từ đề phương cách điều trị thích hợp Ví dụ, số đột biến T315I, E255K, G250E kháng với tất loại thuốc TKI khơng sử dụng thuốc thuộc nhóm Tuy nhiên, thực tế chúng tơi gặp nhiều khó khăn bệnh nhân kháng IM Đó phần lớn bệnh nhân không đủ điều kiện kinh tế để thực xét nghiệm làm đột biến kháng thuốc tiếp cận với thuốc TKI hệ sau dị ghép tế bào gốc – vốn kỹ thuật phương án điều trị với giá thành chi phí lớn Phương án giải tiếp tục IM liều cũ (6/18 bệnh nhân) với hy vọng bệnh nhi đạt đáp 20 ứng muộn, tăng liều IM (2/18 bệnh nhân), chuyển Nilotinib (2/18 bệnh nhân), chuyển Hydroxyurea (1 bệnh nhân có đột biến G250E kháng IM Nilotinib), điều trị nhẹ nhàng (2 bệnh nhân chuyển cấp) Đối với bệnh nhân trì IM (giữ nguyên tăng liều), ghi nhận đáp ứng tốt với bệnh nhân đạt MCyR, bệnh nhân đạt CCyR, bệnh nhân đạt MMR thời điểm kết thúc nghiên cứu Điều cho thấy, IM có hiệu nhóm kháng IM Tuy nhiên, việc tăng liều cần theo dõi sát tác dụng bất lợi 4.2.2 Thời gian sống 4.2.2.1 Thời gian sống không biến cố, không tiến triển bệnh toàn thể Ước lượng Kaplan Meier EFS sau 13 năm theo dõi đạt 75% Điều cho thấy việc điều trị lâu dài với IM giúp đạt đáp ứng DTTB SHPT bền vững Kết tương đồng với nghiên cứu khác giới EFS vào tháng thứ 18 điều trị 95,6%; tác giả Suttorp 97% Khi so với nghiên cứu IRIS bệnh nhân người lớn vào năm thứ trình theo dõi, tỉ lệ họ 81% (so với 75,5%) Ước lượng Kaplan Meier PFS sau 13 năm theo dõi đạt 97,6% Kết cao nghiên cứu nước ngoài: Suttorp có PFS 97% tháng 18; Millot có PFS 98% tháng 36 Đối với thuốc TKI hệ thứ Dasatinib, PFS tháng thứ 48 93% Các khuyến cáo điều trị BCMDT bệnh nhi người lớn cho rằng, dù đáp ứng SHPT đạt nhanh sâu dùng thuốc TKI hệ thứ so với IM, thời gian sống cịn khơng có khác biệt có ý nghĩa Đối với phương án ghép tế bào gốc, nghiên cứu Giona cộng cho thấy PFS trẻ chuyển ghép tế bào gốc thấp so với trẻ dùng IM kéo dài (50% với 60%) Chính vậy, nhiều tổ chức nhi khuyến nghị nên sử dụng IM thuốc điều trị So sánh với báo cáo bệnh nhân người lớn, kết bệnh nhi 21 tốt hơn: sau năm theo dõi, nghiên cứu IRIS tổng kết 10 năm bệnh viện TMHH TP.HCM ghi nhận PFS 92% Ước lượng Kaplan Meier OS sau 13 năm theo dõi đạt 97,9% Đây kết mong chờ điều trị bệnh lý ung thư Tương tự, nghiên cứu Suttorp thời điểm 18 tháng có OS 100%, nghiên cứu Millot thời điểm tháng 36 có OS 92% Khơng có khác biệt thời gian sống IM thuốc TKI hệ Trong đó, ghép tế bào gốc lại cho kết thấp OS sau năm 97,9%, tương đối cao so với nghiên cứu khác người lớn Điều nghiên cứu có trường hợp tử vong bệnh BCMDT chuyển cấp, nghiên cứu khác có trường hợp tử vong nguyên nhân khác 4.2.2.2 Mối liên quan yếu tố thời gian sống - Chỉ số Sokal: Trong nghiên cứu này, chúng tơi tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê thang điểm nguy Sokal với PFS OS qua phân tích đơn biến đa biến Nhóm bệnh nhân có điểm Sokal thuộc nhóm thấp trung bình có PFS OS tốt (p = 0,003 p = 0,009) Điều phù hợp với nghiên cứu bệnh nhân người lớn, lại không phù hợp bệnh nhi Tuy nhiên, với kết mình, chúng tơi nhận thấy điểm Sokal có giá trị định đối tượng bệnh nhi - Đạt MMR: Chúng tơi tìm thấy mối liên quan việc đạt MMR với EFS Nhóm bệnh nhi đạt MMR có EFS tốt so với nhóm khơng đạt MMR, điều khẳng định qua phân tích đơn biến đa biến (p = 0,045 p = 0,001) Theo nghiên cứu IRIS, đạt MMR đặc biệt tháng thứ 12 18 có liên quan đến kết điều trị lâu dài Ở tháng thứ 60, bệnh nhân đạt CMR giảm log nồng độ BCR-ABL1 sau 18 tháng điều trị có tỉ lệ thời gian sống khơng tiến triển bệnh 100% Như vậy, việc đạt đáp ứng sớm sâu SHPT yếu tố tiên lượng quan trọng, cần khảo sát kĩ hơn, đặc biệt đối tượng bệnh nhi 22 4.2.3 Các độc tính thuốc IM Theo nhiều nghiên cứu, độc tính huyết học thường gặp giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu giảm bạch cầu hạt, thiếu máu thường gặp Chúng tơi có kết tương tự với tỉ lệ giảm tiểu cầu 25%, giảm bạch cầu hạt 15,6%, giảm bạch cầu 7,3% thiếu máu có 5,2% Mức độ ảnh hưởng IM lên dịng tế bào máu đa dạng, từ nhẹ, trung bình đến nặng Giảm tiểu cầu giảm bạch cầu hạt với độ – chiếm tỉ lệ nhiều (khoảng 50%) cần thời gian hồi phục lâu biến chứng khác Chính nguyên nhân khiến bệnh nhi nghiên cứu cần giảm liều thuốc Hầu hết độc tính khơng phải huyết học mơ tả y văn ghi nhận nghiên cứu với tần suất thấp mức độ nhẹ, gặp độ – Khơng có triệu chứng khiến bệnh nhi cần giảm liều thuốc Độc tính gặp nhiều liên quan đến khớp 15%, xử trí cách dùng thuốc giảm đau vật lý trị liệu hỗ trợ Một số độc tính khác nơn, buồn nơn chiếm khoảng 9%, có cải thiện dùng thuốc chống nôn; rash da khoảng 6% điều trị kháng histamine; tăng men gan khoảng 5% dùng thuốc hỗ trợ gan Ở nghiên cứu này, khảo sát chiều cao bệnh nhi tiếp tục IM thời điểm kết thúc nghiên cứu thấy có 42,5% trẻ có chiều cao thấp chiều cao theo tuổi Tuy nhiên việc có phải ảnh hưởng IM hay khơng chúng tơi chưa khẳng định khảo sát sơ khởi chiều cao trẻ phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác di truyền, dinh dưỡng, hoạt động thể chất…Bên cạnh đó, chúng tơi so với bảng chiều cao theo tuổi WHO, chưa phù hợp với đối tượng trẻ Việt Nam, đa phần thấp bé, nhẹ cân so với trẻ nước 23 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc IM điều trị 96 bệnh nhi BCMDT giai đoạn mạn tính chẩn đốn bệnh viện TMHH TP.HCM, chúng tơi có kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, sinh học bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy trẻ em - Phần lớn bệnh nhi mắc bệnh nằm độ tuổi từ 11 – 15 tuổi với tuổi trung vị 12 Tỉ lệ nam:nữ 1,18:1 - Triệu chứng lách to xuất 97,9% bệnh nhi Mệt mỏi, xanh xao biểu thường gặp (chiếm 50%) - Thiếu máu thường mức độ trung bình – nặng Số lượng bạch cầu, tiểu cầu thường cao với số trung vị là: 218 x 109/L 496,5 x 109/L - 75% bệnh nhi biểu kiểu hình e14a2 đoạn gen M-BCR - Nhóm nguy thấp thang điểm Sokal, Eutos, ELTS chiếm tỉ lệ nhiều nhóm khác (52% – 59,4% – 80,2%) Kết số yếu tố liên quan đến điều trị Imatinib Mesylate cho bệnh nhi bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn 2.1 Đáp ứng điều trị - 97,9% bệnh nhân đạt CHR, thời gian trung vị tháng - Tỉ lệ đạt MCyR 96,9% với thời gian điều trị trung vị tháng - Tỉ lệ đạt CCyR 87,5% với thời gian điều trị trung vị tháng - Tỉ lệ đạt MMR 78,1% với thời gian điều trị trung vị 12 tháng - Chỉ số Sokal yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị - Tỉ lệ kháng thuốc 18,8% Có bệnh nhi chuyển cấp Hướng xử trí cho bệnh lại tăng liều IM, chuyển Nilotinib chuyển Hydroxyurea 20% bệnh nhân kháng thuốc có xuất đột biến Các loại đột biến kháng thuốc bao gồm: G250E, L323P, M351T 24 2.2 Thời gian sống cịn - Sau 13 năm, tỉ lệ sống khơng biến cố 75,5%, tỉ lệ sống không tiến triển bệnh 97,6%, tỉ lệ sống toàn 97,9% - Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống số Sokal, đạt MMR 2.3 Các độc tính thuốc IM - Độc tính huyết học thường gặp giảm tiểu cầu 25%; giảm bạch cầu hạt 15,6% thiếu máu chiếm tỉ lệ 5,2% - Độc tính khơng phải huyết học thường gặp đau khớp (13,6%), co cứng nơn (9,4%), buồn nơn (8,3%), độc tính khác gặp - Các độc tính mức độ nhẹ, tự hồi phục - Có 42,5% trẻ có chiều cao thấp so với chiều cao theo tuổi KIẾN NGHỊ Từ kết ghi nhận nghiên cứu, đưa kiến nghị sau: Xây dựng phác đồ chuẩn cho bệnh nhi BCMDT giai đoạn mạn Cải thiện việc theo dõi đáp ứng SHPT bệnh nhân BCMDT điều trị với IM Kỹ thuật RQ-PCR nên dùng thường quy từ đầu theo khuyến cáo giới để từ đó, đánh giá đáp ứng SHPT sớm sâu, nhằm tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân, phát sớm trường hợp kháng thuốc, làm tiền đề cho nghiên cứu ngưng thuốc IM bệnh nhi BCMDT Mở rộng nghiên cứu cỡ mẫu lẫn thời gian điều trị nhằm đánh giá lâu dài hiệu độc tính thuốc (độc tính tăng trưởng, sinh sản) Bên cạnh đó, nghiên cứu với cỡ mẫu lớn giúp đánh giá tốt yếu tố tiên lượng ... ứng điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn trẻ em thuốc Imatinib Mesylate Tạp chí Y học Việt Nam, tập 491, tháng 6, số năm 2020, trang 213 – 217 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu mạn dòng tủy. .. điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn trẻ em? ?? với hai mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, sinh học bệnh BCMDT trẻ em Đánh giá kết số yếu tố liên quan đến điều trị IM cho bệnh nhi bệnh BCMDT giai. .. khác (52% – 59,4% – 80,2%) Kết số yếu tố liên quan đến điều trị Imatinib Mesylate cho bệnh nhi bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn 2.1 Đáp ứng điều trị - 97,9% bệnh nhân đạt CHR, thời gian