Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng TD0019 trong điều trị hội chứng cổ vai cánh tay do thoát vị đĩa đệm cột sống cổ TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRỊNH THỊ LỤA NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG TD0019 TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG CỔ VAI CÁNH TAY... Khoảng 90

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRỊNH THỊ LỤA

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG TD0019 TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG CỔ VAI CÁNH TAY

CÔNG TRÌNH NÀY ĐƯỢC TRÌNH BÀY TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà

2 PGS.TS Phạm Thị Vân Anh

Phản biện 1: PGS.TS Phan Anh Tuấn

Phản biện 2: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa

Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Hoàng Ngân

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận án cấp trường tại

Trường Đại Học Y Hà Nội

Vào hồi: giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện quốc gia

- Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Trinh Thi Lua, Nguyen Thi Thu Ha, Đinh Thi Thu Hang, Pham Thi Van Anh (2019) Evaluation of acute and subchronic toxicities of TD0019 hard capsules in experimental animals,

Journal of Medical Research (124) 8 – 2019

2 Tr nh Th Lụa, Nguy n Th Thu Hà, Đinh Th Thu H ng, Phạm Th V n nh 2019 Tác dụng giảm đau và chống viêm

c a viên nang c ng TD0019 trên th c nghiệm p h nghi n

u h truy n Vi t m, số 62

3 Nguyen Thi Thu Ha, Nguyen Lam Vuong, Trinh Thi Lua, Nguyen Thi Minh Trang, Duong Trong Nghia, Ha Thi Viet Nga, Pham Thi Van nh, Thai Thanh Truc, Đo Van Dung (2020) Vietnamese herbal medicine (TD0019) in the treatment

of cervical radiculopathy: a double blind phase – 2 randomized

controlled trial, European Journal of Integrative Medicine, 36

(2020) 101060

PHẦN A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội ch ng cổ vai cánh tay hay bệnh lý r t y cổ cervical radiculopathy), là một nhóm các triệu ch ng l m sàng liên quan đến các bệnh lý cột sống cổ có kèm theo các rối loạn ch c năng r , d y thần kinh cột sống cổ và/hoặc t y cổ Biểu hiện l m sàng thường gặp

là đau vùng cổ, vai và một bên tay, kèm theo một số rối loạn cảm giác và/hoặc vận động tại vùng chi phối c a r d y thần kinh cột sống cổ b ảnh hưởng Có 80% bệnh nhân HCCVCT b đau cổ và có

xu hướng tái phát và nặng lên theo thời gian Đau cổ làm bệnh nhân

b hạn chế vận động cột sống cổ và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống c a người bệnh Khoảng 90% các trường hợp mắc HCCVCT được điều tr bảo tồn b ng nội khoa với mục tiêu giảm đau, cải thiện ch c năng vận động và nâng cao chất lượng cuộc sống c a người bệnh

HCCVCT là một bệnh mạn t nh, thời gian điều tr k o dài Việc điều tr b ng các thuốc có nguồn gốc dược liệu là một xu hướng hiện nay kh ng ch ở Việt Nam mà c n ở các nước trên thế giới TD0019 được x y d ng t thành phần c a bài Độc hoạt ký sinh thang kết hợp với Bạch li u, nattokinase và Hoa đào Thuốc được bào chế dưới dạng nang c ng t cao kh c a các loại dược liệu Đ y là cách bào chế mới khác với cách dùng thuốc cổ truyền trước đ y Cách bào chế này mang t nh kế th a, phát triển, hiện đại hóa YHCT trong chăm sóc

s c kh e Tuy nhiên, khi thay đổi dạng bào chế và có thay đổi dạng phối ng c a bài thuốc có thể làm thay đổi t nh an toàn c ng như tác dụng c a bài thuốc Với mong muốn bổ sung một chế ph m có nguồn gốc t dược liệu được bào chế theo phư ng pháp hiện đại có hiệu quả trong điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay, nghiên c u được tiến hành

với hai mục tiêu: 1 Xá định độc tính cấp, bán tr ờng diễn, tác dụng giảm đ u, hống viêm của viên nang c ng D0019 tr n động vật thực nghi m 2 Đánh giá tá ụng đi u trị và tá ụng không mong muốn ủ vi n n ng ng D0019 tr n b nh nhân hội h ng v i ánh t y o thoát vị đĩ đ m ột sống

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

Ý nghĩa khoa học và th c tiễn

HCCVCT là một bệnh mạn t nh, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống c a người bệnh TD0019 là một chế ph m có nguồn gốc t dược liệu được bào chế dưới dạng viên nang c ng, mang t nh kế th a, phát triển, hiện đại hóa YHCT, t ng bước n ng cao vai tr c a nền Y học cổ truyền trong chăm sóc s c kh e nói chung c ng như trong điều tr HCCVCT Thuốc được nghiên c u tác dụng trên cả th c nghiệm và

l m sàng b ng các phư ng pháp tin cậy

Những đóng góp mới

Viên nang c ng TD0019 kh ng g y độc t nh cấp và bán trường

di n, có tác dụng chống viêm, giảm đau trên th c nghiệm và có tác dụng cải thiện các triệu ch ng c a Hội ch ng cổ vai cánh tay do thoát v đ a đệm cột sống cổ là c sở cho nh ng nghiên c u tiếp theo có thể ng dụng sản ph m TD0019 trong điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay

CẤU TRÚC LUẬN ÁN

Luận án gồm 130 trang, đặt vấn đề: 02 trang Chư ng 1: Tổng quan 36 trang Chư ng 2: Chất liệu, đối tượng và phư ng pháp nghiên c u 21 trang Chư ng 3: Kết quả 38 trang; Chư ng 4: Bàn luận 30 trang; Kết luận: 02 trang; Kiến ngh : 01 trang Có 133 tài liệu tham khảo, trong đó 21 tài liệu tiếng Việt, 4 tài liệu tiếng Trung và

108 tài liệu tiếng Anh Luận án được trình bày và minh họa thông qua 40 bảng, 7 biểu đồ và 15 ảnh

NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về hội chứng cổ vai cánh tay theo Y học hiện đại

1.1.1 guy n nhân và ơ hế b nh sinh

C chế bệnh sinh c a Hội ch ng cổ vai cánh tay có liên quan đến chèn ép r thần kinh cột sống cổ Nguyên nhân c a s chèn ép r thần kinh thường do thoát v đ a đệm và thoái hóa cột sống cổ, s chèn p này g y ra các triệu ch ng đau theo hai c chế: Đau thụ cảm

và đau thần kinh

Đ u thụ cảm: Về mặt c học: s chèn ép c a đ a đệm lên r thần

kinh có thể gây thiếu máu cục bộ và tổn thư ng thần kinh Bên cạnh

đó, các tác nh n hóa học xuất phát t nhân nhầy b thoát v chèn ép

vào thần kinh c ng đóng vai tr quan trọng trong việc kích hoạt các chất trung gian hóa học c a phản ng viêm Các yếu tố này làm tăng

s nhạy cảm và g y đau tại chỗ

Đ u thần kinh: do thoát v đ a đệm chèn tr c tiếp lên r thần kinh

hoặc t y sống Chèn ép r thần kinh không phải lúc nào c ng g y đau

tr khi hạch r sau/r lưng t y sống c ng b chèn ép Tình trạng thiếu oxy c a r thần kinh và hạch r sau t y sống có thể làm trầm trọng thêm ảnh hưởng c a s chèn ép

B ng ch ng t thập kỷ qua cho thấy các chất trung gian viêm bao gồm: MMPs, prostaglandin E2, interleukin-6, và nitric oxide được giải phóng t đ a gian đốt sống đ a đệm) b thoát v Nh ng quan sát này là c chế cho việc sử dụng các thuốc chống viêm, giảm đau trong điều tr

1.1.2 Điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay theo YHHĐ

1.1.2.1 Nguyên tắc đi u trị

- Điều tr triệu ch ng bệnh kết hợp với giải quyết nguyên nh n nếu

có thể

- Kết hợp điều tr thuốc với các biện pháp vật lý tr liệu, phục hồi

ch c năng và các biện pháp kh ng dùng thuốc khác

- Ch đ nh điều tr ngoại khoa khi cần thiết

1.1.2.2 Đi u trị cụ thể

- Điều tr kh ng dùng thuốc: Bất động, vật lý tr liệu, tập vận động cột sống cổ

- Điều tr dùng thuốc:

Thuốc giảm đau: NSAIDs là loại được sử dụng nhiều nhất NSAIDs

v a có tác dụng giảm đau, v a có tác dụng chống viêm nên làm giảm quá trình viêm ở các r thần kinh Trong một số trường hợp có biểu hiện chèn p r nặng và có t nh chất cấp t nh mà các thuốc khác t hiệu quả, có thể xem x t dùng một đợt ngắn hạn corticosteroid đường uống trong 1 tuần

Thuốc giãn cơ: Thường dùng trong đợt đau cấp, đặc biệt khi có tình

trạng co c ng c

Các thuốc khác: Thuốc giảm đau thần kinh: Có thể ch đ nh khi

có bệnh lý r thần kinh nặng hoặc dai dẳng Thuốc chống trầm cảm

ba v ng liều thấp khi có biểu hiện đau thần kinh mạn t nh hoặc khi

có kèm rối loạn giấc ng

- Các ph ơng pháp khác: Tiêm corticosteroid ngoài màng c ng

hoặc tiêm khớp liên m m sau cạnh cột sống cổ: được ch đ nh và

th c hiện tại các c sở chuyên khoa

- Điều tr ngoại khoa: được ch đ nh trong các trường hợp đau nhiều mà điều tr nội khoa không hoặc ít có kết quả

1.2 Tổng quan về hội chứng cổ vai cánh tay theo Y học cổ truyền

1.2.1 Nguyên nhân của chứng Tý theo Y học cổ truyền

Hội ch ng cổ vai cánh tay thuộc phạm vi ch ng Tý theo YHCT Bệnh do một số nguyên nh n sau:

Tà khí phong hàn thấp xâm nhập: Do ở chỗ ướt át, lội nước, dầm

mưa, kh hậu biến đổi đột ngột… làm cho phong hàn thấp th a c xâm nhập vào c thể, dồn vào kinh lạc, đọng ở các khớp, làm cho khí huyết tắc trở mà thành ch ng Tý

Khí tr huyết : Do mang vác quá s c, vấp ngã, b chấn thư ng làm

tổn hại kinh mạch, khí huyết trở trệ kh ng th ng mà sinh đau nh c

Can thận h : Do b m tố tiên thiên kh ng đ , lại thêm lao động nặng

nhọc quá độ hoặc bệnh l u ngày, người già yếu, phòng dục quá độ làm cho thận tinh suy tổn, thận hư kh ng dưỡng được can mộc, can thận hư kh ng nhu dưỡng được cân cốt mà sinh ra bệnh

iều t CC C th o C

Nguyên nhân gây bệnh c a ch ng Tý bao gồm cả ngoại cảm và nội thư ng, khi biện ch ng cần phân biệt rõ biểu, lý, hư, th c Nếu b cảm phong hàn, khí trệ huyết thì ch ng bệnh phát nhanh gấp, đau nhiều, bệnh thuộc th c, thuộc biểu, điều tr cần khu phong tán hàn hay hoạt huyết thông lạc Nếu do can thận hư, thường mắc ở người cao tuổi, bệnh phát t t , phát đi phát lại nhiều lần thì cần tư bổ can thận Nếu bệnh di n biến l u ngày cần thêm các v thuốc có tác dụng hoạt huyết, hóa và bổ kh huyết

Riêng đối với trường hợp Hội ch ng cổ vai tay do Thoát v đ a đệm ch yếu gặp thể Huyết đ n thuần hoặc Huyết kết hợp can thận hư, nh ng trường hợp mắc lâu ngày có thể kèm theo khí huyết

hư do đó pháp điều tr tư ng ng là: bổ can thận, hoạt huyết hóa ,

bổ kh huyết Trên l m sàng tùy m c độ nặng c a các triệu ch ng mà HCCVCT do thoát v đ a đệm có thể dùng một số bài cổ phư ng và gia giảm cho phù hợp như: “Đào hồng m” gia giảm; Ích kh hoạt huyết tán phong thang; “Hoàng kỳ quế chi ng vật thang” gia v ; “Hổ

tiềm hoàn” gia v ; Cách sư cảnh chùy bệnh phư ng: Độc hoạt ký sinh thang gia giảm

Bên cạnh phư ng pháp dùng thuốc có thể dùng kết hợp một số phư ng pháp kh ng dùng thuốc c a YHCT như: ch m c u, xoa bóp bấm huyệt, …

1.3 Tổng quan về vi n nang cứng TD 1

Viên nang c ng TD0019 được xây d ng t thành phần c a bài thuốc Độc hoạt ký sinh thang kết hợp cao đậu tư ng lên men nattokinase , cao hoa đào và Bạch li u Độc hoạt ký sinh thang là bài thuốc cổ phư ng trong cuốn “B cấp thiên kim yếu phư ng” c a Tôn

Tư Mạc đời nhà Đường Trong bài thuốc này, Độc hoạt, Tế tân, Phòng phong, Tần giao phối hợp với nhau để có đ s c mạnh khu phong tr thấp Tang ký sinh, Ngưu tất, Đỗ trọng phối hợp với nhau

để nâng cao tác dụng bổ can thận, mạnh gân cốt, c bắp Đảng s m, Phục linh, Cam thảo phối hợp với nhau để bổ nguyên kh , tăng cường chính khí, tiêu diệt tà kh Đư ng quy, Bạch thược, Xuyên khung phối hợp với nhau để dưỡng huyết, điều hòa doanh huyết, bổ can thận, ích khí huyết Quế chi có tác dụng ôn tán hàn tà, thông lợi huyết mạch, có tác dụng tuyên tý ch thống, giảm đau Nattokinase là một chế

ph m t l u đã được ch ng mình có tác dụng làm tăng cường s lưu thông c a khí huyết, tăng tuần hoàn máu; Bạch li u thường được dùng trong điều tr các bệnh lý c xư ng khớp, là tiền thân c a aspirin, tuy nhiên không có các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, Hoa đào đã được nghiên c u có tác dụng chống viêm trên th c nghiệm S kết hợp gi a Độc hoạt ký sinh thang và các thành phần này giúp cho bài thuốc có tác dụng ích bổ can thận, bổ khí huyết, khu phong, tán hàn, tr thấp, hành khí hoạt huyết, hóa Bài thuốc này rất phù hợp với các bệnh nhân

b ch ng Tý thuộc thể can thận hư kết hợp với huyết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chất iệu nghi n cứu:

Thu c ngi n cứu: Viên nang c ng TD0019 do C ng ty Cổ phần Sao

Thái Dư ng sản xuất, đạt tiêu chu n c sở

Thu c nhóm chứng: Giả dược c a Viên nang c ng TD0019 Thuốc

được đóng gói và làm bao bì giống hệt thuốc nghiên c u

2.2 Đ i tư ng nghi n cứu

2.2.1 hi n cứu t n th c n hi m

- Chuột nhắt trắng ch ng Swiss: Nghiên c u độc tính cấp, tác dụng

giảm đau, tác dụng chống viêm mạn tính

- Chuột cống trắng ch ng Wistar: Nghiên c u độc t nh bán trường

di n, nghiên c u tác dụng chống viêm cấp

hi n cứu t n l m n

2.2.2.1 Tiêu chuẩn lựa ch n

* Theo Y học hiện đại: Bệnh nhân Nam hoặc N , tuổi t 18 trở lên,

được ch n đoán “Hội ch ng cổ - vai - cánh tay” do thoát v đ a đệm cột sống cổ theo Hướng dẫn Ch n đoán và điều tr Bệnh về C xư ng

khớp c a Bộ Y tế 2014 và Hội cột sống Bắc Mỹ

* Theo Y học cổ truyền: Bệnh nh n được ch n đoán Hội ch ng cổ

vai cánh tay do thoát v đ a đệm theo YHHĐ thuộc thể Huyết kết hợp can thận hư theo YHCT

2.2.2.2 i u huẩn o i tr

Bệnh nhân b HCCVCT do các nguyên nhân khác: chấn thư ng, khối u, nhi m trùng, loãng xư ng, bệnh lý viêm cột sống, bệnh lý phần mềm cạnh cột sống,…; suy tim, suy gan, suy thận nặng…

2.3 Phương ph p nghi n cứu:

hi n cứu t n th c n hi m:

• Nghiên c u độc t nh cấp và bán trường di n theo hướng dẫn c a

HO và xác đ nh LD50 theo Litchfield – Wilcoxon

• Nghiên c u tác dụng giảm đau trên 3 m hình: Phư ng pháp m m nóng (Hot plate , máy đo ngưỡng đau và g y quặn đau b ng acid acetic

• Nghiên c u tác dụng chống viêm cấp trên 2 m hình: M hình g y phù ch n chuột b ng carrageenin, m hình g y viêm màng bụng

- Nhóm nghiên c u: Viên nang c ng TD0019 liều 6 viên/ngày x

Số viên thuốc meloxicam dùng thêm sẽ được ghi vào hồ s và được coi là một hiệp biến trong ph n t ch kết quả

tr c a t ng nhóm và so sánh gi a hai nhóm

2.4 Địa điểm và thời gian: nghiên c u độc tính trên th c nghiệm tại

bộ m n Dược lý trường Đại học Y Hà Nội t tháng 1/2017 đến 9/2017 Lâm sàng: Bệnh viện YHCT Trung ư ng, thời gian: 8/2017

đến 2/2018

2.5 Xử lý s liệu: theo thuật toán thống kê y sinh học, phần mềm R

và SPSS.20.0

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết quả nghiên cứu trên th c nghiệm

3.1.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp

Chuột nhắt trắng được uống thuốc thử TD0019 t liều thấp nhất 22,8g/kg đến liều cao nhất (57,1g/kg), gấp 34 lần liều dùng trên lâm sàng Theo dõi không có chuột nào chết, không xuất hiện triệu ch ng bất thường nào trong 72 giờ tiếp theo và trong suốt 7 ngày Như vậy, TD0019 kh ng g y độc tính cấp và kh ng xác đ nh được LD50

3.1.2 Kết quả nghiên cứu độc tính bán t ường diễn

3.1.2.1 Ảnh h ởng của viên nang c ng TD0019 tới tình tr ng chung,

sự th y đ i thể tr ng của chuột, ch số huyết h c, ch năng g n, thận chuột

Sau 30 ngày, 60 ngày và 90 ngày uống thuốc thử TD0019: trọng lượng chuột, số lượng hồng cầu, thể tích trung bình hồng cầu, hàm lượng hemoglobin, hematocrit, số lượng bạch cầu, công th c bạch cầu, số lượng tiểu cầu, bilirubin toàn phần, albumin, cholesterol toàn phần, ST, LT và creatinin ở cả lô tr 1 (TD0019 liều 0,82g/kg/ngày) và lô tr 2 (TD0019 liều 2,46g/kg/ngày đều không có

s khác biệt có ý ngh a so với lô ch ng và so sánh gi a các thời điểm trước và sau khi uống thuốc thử (p>0,05)

3.1.2.2 Ảnh h ởng của thuốc lên hình thái và cấu trúc vi thể gan, thận của chuột

- Đại thể: Trên cả lô ch ng và 2 lô dùng thuốc thử, không quan sát thấy thay đổi bệnh lý nào về đại thể c a các c quan tim, phổi, gan lách, tụy, thận và hệ thống tiêu hóa c a chuột

- Vi thể:

+ Hình thái vi thể gan: Ở cả lô ch ng và hai lô tr : 2/3 mẫu bệnh

ph m gan có hình ảnh thoái hóa nhẹ, 1/3 mẫu bệnh ph m gan có cấu trúc thoái hóa v a

+ Hình thái vi thể thận:

 Lô ch ng: 3/3 mẫu bệnh ph m thận có cấu trúc bình thường

 Lô tr 1 và lô tr 2: 2/3 mẫu bệnh ph m thận có cấu trúc bình thường; 1/3 mẫu bệnh ph m thận có thoái hóa nhẹ tế bào ống lượn gần

3.1.3 Tác dụng giảm đau của viên nang cứng TD0019

3.1.3.1 Tác dụng giảm đ u ủa TD0019 bằng ph ơng pháp mâm nóng Bảng 3.1 Ảnh h ởng ủ D0019 n thời gi n phản ng với nhi t độ

***: Khác bi t so với lô ch ng sinh h c với p < 0,001

+++ : Khác bi t so với lô uống codein phosphat với p < 0,001

TD0019 liều 2,46 g/kg/ngày có tác dụng kéo dài thời gian phản

ng với nhiệt độ c a chuột so với lô ch ng sinh học (p < 0,001)

3.1.3.2 Tác dụng giảm đ u ủ D0019 bằng máy đo ng ng đ u Bảng 3.2 á ụng giảm đ u ủ D0019 tr n huột nhắt trắng

bằng máy đo ng ng đ u

học

Codein phosphat 20mg/kg

TD0019 0,82g/kg

TD0019 2,46g/kg

*: Khác bi t so với lô ch ng sinh h c với p < 0,05

Tác dụng giảm đau c a TD0019 liều 2,46 g/kg/ngày tư ng

đư ng với codein phosphat 20 mg/kg/ngày

3.1.3.3 Tác dụng giảm đ u ủa TD0019 bằng ph ơng pháp gây đ u bằng acid acetic

Bảng 3.3 Ảnh h ởng ủ D0019 n số ơn quặn đ u ủ huột nhắt trắng

>15-20 phút

>20-25 phút

>25-30 phút

4,8 ± 2,97***

6 ± 2,71**

3,8 ± 2,53*

3,3 ± 2,45* TD0019

+ :Khác bi t so với lô uống aspirin-lô 2 với p < 0,05

- TD0019 liều 2,46 g/kg/ngày có xu hướng làm giảm số c n quặn đau ở tất cả các thời điểm nghiên c u so với lô ch ng, đặc biệt

ở các thời điểm 0 - 5 phút và > 5 - 10 phút (p < 0,05)

3.1.4 Tác dụng chống viêm của vi n nan cứn

3.1.4.1 Trên mô hình gây phù viêm chân chuột bằng carrageenin trên chuột cống trắng

Bảng 3.4 Ảnh hưởng c a TD0019 lên độ tăng thể t ch ch n chuột

sau khi g y viêm ch n chuột b ng carrageenin tại các thời điểm

200mg/kg

TD0019 0,41 g/kg

TD0019 1,23 g/kg

64,18 ± 16,02

61,20 ± 17,84