Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng TD0019 trong điều trị hội chứng cổ vai cánh tay do thoát vị đĩa đệm cột sống cổ TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRỊNH THỊ LỤA NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG TD0019 TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG CỔ VAI CÁNH TAY DO THOÁT VỊ ĐĨA ĐỆM CỘT SỐNG CỔ Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62.72.02.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 CÔNG TRÌNH NÀY ĐƢỢC TRÌNH BÀY TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà PGS.TS Phạm Thị Vân Anh Phản biện 1: PGS.TS Phan Anh Tuấn Phản biện 2: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Hoàng Ngân Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm Luận án cấp trường Trường Đại Học Y Hà Nội Vào hồi: ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Trinh Thi Lua, Nguyen Thi Thu Ha, Đinh Thi Thu Hang, Pham Thi Van Anh (2019) Evaluation of acute and subchronic toxicities of TD0019 hard capsules in experimental animals, Journal of Medical Research (124) – 2019 Tr nh Th Lụa, Nguy n Th Thu Hà, Đinh Th Thu H ng, Phạm Th V n nh 2019 Tác dụng giảm đau chống viêm c a viên nang c ng TD0019 th c nghiệm u h truy n Vi t p h nghi n m, số 62 Nguyen Thi Thu Ha, Nguyen Lam Vuong, Trinh Thi Lua, Nguyen Thi Minh Trang, Duong Trong Nghia, Ha Thi Viet Nga, Pham Thi Van nh, Thai Thanh Truc, Đo Van Dung (2020) Vietnamese herbal medicine (TD0019) in the treatment of cervical radiculopathy: a double blind phase – randomized controlled trial, European Journal of Integrative Medicine, 36 (2020) 101060 PHẦN A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Hội ch ng cổ vai cánh tay hay bệnh lý r t y cổ cervical radiculopathy), nhóm triệu ch ng l m sàng liên quan đến bệnh lý cột sống cổ có kèm theo rối loạn ch c r , d y thần kinh cột sống cổ và/hoặc t y cổ Biểu l m sàng thường gặp đau vùng cổ, vai bên tay, kèm theo số rối loạn cảm giác và/hoặc vận động vùng chi phối c a r d y thần kinh cột sống cổ b ảnh hưởng Có 80% bệnh nhân HCCVCT b đau cổ có xu hướng tái phát nặng lên theo thời gian Đau cổ làm bệnh nhân b hạn chế vận động cột sống cổ ảnh hưởng đến chất lượng sống c a người bệnh Khoảng 90% trường hợp mắc HCCVCT điều tr bảo tồn b ng nội khoa với mục tiêu giảm đau, cải thiện ch c vận động nâng cao chất lượng sống c a người bệnh HCCVCT bệnh mạn t nh, thời gian điều tr k o dài Việc điều tr b ng thuốc có nguồn gốc dược liệu xu hướng kh ng ch Việt Nam mà c n nước giới TD0019 x y d ng t thành phần c a Độc hoạt ký sinh thang kết hợp với Bạch li u, nattokinase Hoa đào Thuốc bào chế dạng nang c ng t cao kh c a loại dược liệu Đ y cách bào chế khác với cách dùng thuốc cổ truyền trước đ y Cách bào chế mang t nh kế th a, phát triển, đại hóa YHCT chăm sóc s c kh e Tuy nhiên, thay đổi dạng bào chế có thay đổi dạng phối ng c a thuốc làm thay đổi t nh an toàn c ng tác dụng c a thuốc Với mong muốn bổ sung chế ph m có nguồn gốc t dược liệu bào chế theo phư ng pháp đại có hiệu điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay, nghiên c u tiến hành với hai mục tiêu: Xá định độc tính cấp, bán tr ờng diễn, tác dụng giảm đ u, hống viêm viên nang c ng D0019 tr n động vật thực nghi m Đánh giá tá ụng u trị tá ụng không mong muốn ủ vi n n ng ng D0019 tr n b nh nhân hội h ng v i ánh t y o thoát vị đĩ đ m ột sống NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Ý nghĩa khoa học th c tiễn HCCVCT bệnh mạn t nh, ảnh hưởng đến chất lượng sống c a người bệnh TD0019 chế ph m có nguồn gốc t dược liệu bào chế dạng viên nang c ng, mang t nh kế th a, phát triển, đại hóa YHCT, t ng bước n ng cao vai tr c a Y học cổ truyền chăm sóc s c kh e nói chung c ng điều tr HCCVCT Thuốc nghiên c u tác dụng th c nghiệm l m sàng b ng phư ng pháp tin cậy Những đóng góp Viên nang c ng TD0019 kh ng g y độc t nh cấp bán trường di n, có tác dụng chống viêm, giảm đau th c nghiệm có tác dụng cải thiện triệu ch ng c a Hội ch ng cổ vai cánh tay thoát v đ a đệm cột sống cổ c sở cho nh ng nghiên c u ng dụng sản ph m TD0019 điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 130 trang, đặt vấn đề: 02 trang Chư ng 1: Tổng quan 36 trang Chư ng 2: Chất liệu, đối tượng phư ng pháp nghiên c u 21 trang Chư ng 3: Kết 38 trang; Chư ng 4: Bàn luận 30 trang; Kết luận: 02 trang; Kiến ngh : 01 trang Có 133 tài liệu tham khảo, 21 tài liệu tiếng Việt, tài liệu tiếng Trung 108 tài liệu tiếng Anh Luận án trình bày minh họa thông qua 40 bảng, biểu đồ 15 ảnh NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan hội chứng cổ vai cánh tay theo Y học đại 1.1.1 guy n nhân hế b nh sinh C chế bệnh sinh c a Hội ch ng cổ vai cánh tay có liên quan đến chèn ép r thần kinh cột sống cổ Nguyên nhân c a s chèn ép r thần kinh thường v đ a đệm thối hóa cột sống cổ, s chèn p g y triệu ch ng đau theo hai c chế: Đau thụ cảm đau thần kinh Đ u thụ cảm: Về mặt c học: s chèn ép c a đ a đệm lên r thần kinh gây thiếu máu cục tổn thư ng thần kinh Bên cạnh đó, tác nh n hóa học xuất phát t nhân nhầy b thoát v chèn ép vào thần kinh c ng đóng vai tr quan trọng việc kích hoạt chất trung gian hóa học c a phản ng viêm Các yếu tố làm tăng s nhạy cảm g y đau chỗ Đ u thần kinh: thoát v đ a đệm chèn tr c tiếp lên r thần kinh t y sống Chèn ép r thần kinh lúc c ng g y đau tr hạch r sau/r lưng t y sống c ng b chèn ép Tình trạng thiếu oxy c a r thần kinh hạch r sau t y sống làm trầm trọng thêm ảnh hưởng c a s chèn ép B ng ch ng t thập kỷ qua cho thấy chất trung gian viêm bao gồm: MMPs, prostaglandin E2, interleukin-6, nitric oxide giải phóng t đ a gian đốt sống đ a đệm) b thoát v Nh ng quan sát c chế cho việc sử dụng thuốc chống viêm, giảm đau điều tr 1.1.2 Điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay theo YHHĐ 1.1.2.1 Nguyên tắc u trị - Điều tr triệu ch ng bệnh kết hợp với giải nguyên nh n - Kết hợp điều tr thuốc với biện pháp vật lý tr liệu, phục hồi ch c biện pháp kh ng dùng thuốc khác - Ch đ nh điều tr ngoại khoa cần thiết 1.1.2.2 Đi u trị cụ thể - Điều tr kh ng dùng thuốc: Bất động, vật lý tr liệu, tập vận động cột sống cổ - Điều tr dùng thuốc: Thuốc giảm đau: NSAIDs loại sử dụng nhiều NSAIDs v a có tác dụng giảm đau, v a có tác dụng chống viêm nên làm giảm trình viêm r thần kinh Trong số trường hợp có biểu chèn p r nặng có t nh chất cấp t nh mà thuốc khác t hiệu quả, xem x t dùng đợt ngắn hạn corticosteroid đường uống tuần Thuốc giãn cơ: Thường dùng đợt đau cấp, đặc biệt có tình trạng co c ng c Các thuốc khác: Thuốc giảm đau thần kinh: Có thể ch đ nh có bệnh lý r thần kinh nặng dai dẳng Thuốc chống trầm cảm ba v ng liều thấp có biểu đau thần kinh mạn t nh có kèm rối loạn giấc ng - Các ph ơng pháp khác: Tiêm corticosteroid màng c ng tiêm khớp liên m m sau cạnh cột sống cổ: ch đ nh th c c sở chuyên khoa - Điều tr ngoại khoa: ch đ nh trường hợp đau nhiều mà điều tr nội khoa khơng có kết 1.2 Tổng quan hội chứng cổ vai cánh tay theo Y học cổ truyền 1.2.1 Nguyên nhân chứng Tý theo Y học cổ truyền Hội ch ng cổ vai cánh tay thuộc phạm vi ch ng Tý theo YHCT Bệnh số nguyên nh n sau: Tà khí phong hàn thấp xâm nhập: Do chỗ ướt át, lội nước, dầm mưa, kh hậu biến đổi đột ngột… làm cho phong hàn thấp th a c xâm nhập vào c thể, dồn vào kinh lạc, đọng khớp, làm cho khí huyết tắc trở mà thành ch ng Tý Khí tr huyết : Do mang vác s c, vấp ngã, b chấn thư ng làm tổn hại kinh mạch, khí huyết trở trệ kh ng th ng mà sinh đau nh c Can thận h : Do b m tố tiên thiên kh ng đ , lại thêm lao động nặng nhọc độ bệnh l u ngày, người già yếu, phòng dục độ làm cho thận tinh suy tổn, thận hư kh ng dưỡng can mộc, can thận hư kh ng nhu dưỡng cân cốt mà sinh bệnh iều t CC C th o C Nguyên nhân gây bệnh c a ch ng Tý bao gồm ngoại cảm nội thư ng, biện ch ng cần phân biệt rõ biểu, lý, hư, th c Nếu b cảm phong hàn, khí trệ huyết ch ng bệnh phát nhanh gấp, đau nhiều, bệnh thuộc th c, thuộc biểu, điều tr cần khu phong tán hàn hay hoạt huyết thông lạc Nếu can thận hư, thường mắc người cao tuổi, bệnh phát t t , phát phát lại nhiều lần cần tư bổ can thận Nếu bệnh di n biến l u ngày cần thêm v thuốc có tác dụng hoạt huyết, hóa bổ kh huyết Riêng trường hợp Hội ch ng cổ vai tay Thoát v đ a đệm ch yếu gặp thể Huyết đ n Huyết kết hợp can thận hư, nh ng trường hợp mắc lâu ngày kèm theo khí huyết hư pháp điều tr tư ng ng là: bổ can thận, hoạt huyết hóa , bổ kh huyết Trên l m sàng tùy m c độ nặng c a triệu ch ng mà HCCVCT thoát v đ a đệm dùng số cổ phư ng gia giảm cho phù hợp như: “Đào hồng m” gia giảm; Ích kh hoạt huyết tán phong thang; “Hoàng kỳ quế chi ng vật thang” gia v ; “Hổ tiềm hoàn” gia v ; Cách sư cảnh chùy bệnh phư ng: Độc hoạt ký sinh thang gia giảm Bên cạnh phư ng pháp dùng thuốc dùng kết hợp số phư ng pháp kh ng dùng thuốc c a YHCT như: ch m c u, xoa bóp bấm huyệt, … 1.3 Tổng quan vi n nang cứng TD Viên nang c ng TD0019 xây d ng t thành phần c a thuốc Độc hoạt ký sinh thang kết hợp cao đậu tư ng lên men nattokinase , cao hoa đào Bạch li u Độc hoạt ký sinh thang thuốc cổ phư ng “B cấp thiên kim yếu phư ng” c a Tôn Tư Mạc đời nhà Đường Trong thuốc này, Độc hoạt, Tế tân, Phòng phong, Tần giao phối hợp với để có đ s c mạnh khu phong tr thấp Tang ký sinh, Ngưu tất, Đỗ trọng phối hợp với để nâng cao tác dụng bổ can thận, mạnh gân cốt, c bắp Đảng s m, Phục linh, Cam thảo phối hợp với để bổ nguyên kh , tăng cường khí, tiêu diệt tà kh Đư ng quy, Bạch thược, Xuyên khung phối hợp với để dưỡng huyết, điều hịa doanh huyết, bổ can thận, ích khí huyết Quế chi có tác dụng ơn tán hàn tà, thơng lợi huyết mạch, có tác dụng tuyên tý ch thống, giảm đau Nattokinase chế ph m t l u ch ng có tác dụng làm tăng cường s lưu thơng c a khí huyết, tăng tuần hoàn máu; Bạch li u thường dùng điều tr bệnh lý c xư ng khớp, tiền thân c a aspirin, nhiên khơng có tác dụng phụ đường tiêu hóa, Hoa đào nghiên c u có tác dụng chống viêm th c nghiệm S kết hợp gi a Độc hoạt ký sinh thang thành phần giúp cho thuốc có tác dụng ích bổ can thận, bổ khí huyết, khu phong, tán hàn, tr thấp, hành khí hoạt huyết, hóa Bài thuốc phù hợp với bệnh nhân b ch ng Tý thuộc thể can thận hư kết hợp với huyết Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Chất iệu nghi n cứu: Thu c ngi n cứu: Viên nang c ng TD0019 C ng ty Cổ phần Sao Thái Dư ng sản xuất, đạt tiêu chu n c sở Thu c nhóm chứng: Giả dược c a Viên nang c ng TD0019 Thuốc đóng gói làm bao bì giống hệt thuốc nghiên c u 2.2 Đ i tƣ ng nghi n cứu 2.2.1 hi n cứu t n th c n hi m - Chuột nhắt trắng ch ng Swiss: Nghiên c u độc tính cấp, tác dụng giảm đau, tác dụng chống viêm mạn tính - Chuột cống trắng ch ng Wistar: Nghiên c u độc t nh bán trường di n, nghiên c u tác dụng chống viêm cấp hi n cứu t n l m n 2.2.2.1 Tiêu chuẩn lựa ch n * Theo Y học đại: Bệnh nhân Nam N , tuổi t 18 trở lên, ch n đoán “Hội ch ng cổ - vai - cánh tay” thoát v đ a đệm cột sống cổ theo Hướng dẫn Ch n đoán điều tr Bệnh C xư ng khớp c a Bộ Y tế 2014 Hội cột sống Bắc Mỹ * Theo Y học cổ truyền: Bệnh nh n ch n đoán Hội ch ng cổ vai cánh tay thoát v đ a đệm theo YHHĐ thuộc thể Huyết kết hợp can thận hư theo YHCT 2.2.2.2 i u huẩn o i tr Bệnh nhân b HCCVCT nguyên nhân khác: chấn thư ng, khối u, nhi m trùng, loãng xư ng, bệnh lý viêm cột sống, bệnh lý phần mềm cạnh cột sống,…; suy tim, suy gan, suy thận nặng… 2.3 Phƣơng ph p nghi n cứu: hi n cứu t n th c n hi m: • Nghiên c u độc t nh cấp bán trường di n theo hướng dẫn c a HO xác đ nh LD50 theo Litchfield – Wilcoxon • Nghiên c u tác dụng giảm đau m hình: Phư ng pháp m m nóng (Hot plate , máy đo ngưỡng đau g y quặn đau b ng acid acetic • Nghiên c u tác dụng chống viêm cấp m hình: M hình g y phù ch n chuột b ng carrageenin, m hình g y viêm màng bụng • Nghiên c u tác dụng chống viêm mạn: M hình g y u hạt 2.3.2 hi n cứu t n l m n : 2.3.2.1 h ơng pháp nghi n u: Thử nghiệm l m sàng ngẫu nhiên, mù đ i, có đối ch ng 2.3.2.2 m u h hi nh m: Cỡ mẫu c a nghiên c u 60 bệnh nh n/nhóm, đối tượng nghiên c u phân ngẫu nhiên theo block vào hai nhóm nghiên c u theo tỷ lệ 1:1 Để đảm bảo t nh mù đ i, thuật giả dược sử dụng nghiên c u Nhóm nghiên c u: Viên nang c ng TD0019 liều viên/ngày x 30 ngày Nhóm ch ng: Giả dược viên nang c ng TD0019 liều viên/ngày x 30 ngày Đồng thời bệnh nh n hai nhóm hướng dẫn tập dành cho bệnh nhân b Hội ch ng cổ vai cánh tay Trong trường hợp bệnh nh n đau dùng meloxicam 7,5 mg x 1- viên/ngày Số viên thuốc meloxicam dùng thêm ghi vào hồ s coi hiệp biến ph n t ch kết 2.3.2.3 h ti u th o i đánh giá Bệnh nh n đánh giá triệu ch ng l m sàng mạch, huyết áp, m c độ đau theo thang điểm V S, tầm vận động cột sống cổ, tình trạng co c ng c , hội ch ng động mạch sống nền, hội ch ng r , tác dụng kh ng mong muốn… thời điểm trước điều tr T0, sau điều tr 15 ngày (T1 , sau điều tr 30 ngày (T2) sau d ng điều tr tháng (T3) Các xét nghiệm cận l m sàng tiến hành hai thời điểm T0 T2 Riêng chụp MRI chụp XQ cột sống cổ ch tiến hành thời điểm T0 Các biến cố bất lợi theo dõi suốt thời gian nghiên c u Đánh giá kết trước sau điều tr c a t ng nhóm so sánh gi a hai nhóm 2.4 Địa điểm thời gian: nghiên c u độc tính th c nghiệm m n Dược lý trường Đại học Y Hà Nội t tháng 1/2017 đến 9/2017 Lâm sàng: Bệnh viện YHCT Trung ng, thời gian: 8/2017 đến 2/2018 2.5 Xử lý s liệu: theo thuật toán thống kê y sinh học, phần mềm R SPSS.20.0 - 10 3.1.3.3 Tác dụng giảm đ u TD0019 ph ơng pháp gây đ u acid acetic Bảng 3.3 Ảnh h ởng ủ D0019 n số ơn quặn đ u ủ huột nhắt trắng Lô chuột phút > 5-10 phút 11,5± 3,75 3,4 ± 2,55*** Số c n quặn đau số c n/5 phút >10-15 >15-20 >20-25 phút phút phút >25-30 phút Ch ng 5,3±4,47 12±3,09 10,2±3,39 6,4±2,72 5,5±2,01 sinh học Aspirin 1,2 ± 4,8 ± 6± 3,8 ± 3,3 ± 150mg/kg 1,99* 2,97*** 2,71** 2,53* 2,45* TD0019 2,3±2,87 8,1±5,28+ 9,9±5,7+ 10,6± 5,95+ 6,3 ± 4,52 5,6 ± 4,3 0,82g/kg TD0019 1,2 ±1,4* 6,5±4,58* 9,6± ,03 7,6 ± 6,33 5,2 ± 5,55 5,2 ± 4,32 2,46g/kg *,**,***: Khác bi t so với lô ch ng sinh h c-lô với p < 0,05; p < 0,01; p < 0,001 + :Khác bi t so với lô uống aspirin-lô với p < 0,05 - TD0019 liều 2,46 g/kg/ngày có xu hướng làm giảm số c n quặn đau tất thời điểm nghiên c u so với lô ch ng, đặc biệt thời điểm - phút > - 10 phút (p < 0,05) 3.1.4 Tác dụng chống viêm vi n nan cứn 3.1.4.1 Trên mơ hình gây phù viêm chân chuột carrageenin chuột cống trắng Bảng 3.4 Ảnh hưởng c a TD0019 lên độ tăng thể t ch ch n chuột sau g y viêm ch n chuột b ng carrageenin thời điểm Lô chuột Sau 2h Sau 4h Sau 6h Sau 24h Độ phù % % ↓ phù Độ phù % % ↓ phù Độ phù % % ↓ phù Độ phù % % ↓ phù Đ i chứng 64,21  10,72 85,86  10,50 78,58  12,42 32,76  7,85 Aspirin 200mg/kg 35,89 ± 12,39 44,11** 48,54 ± 23,84 43,47** 58,61 ± 18,82 25,41** 29,11 ± 12,83 11,14 TD0019 0,41 g/kg 47,15± 19,03 26,57* 59,24 ± 30,32 31,00* 59,14 ± 15,76 29,00* 25,07 ± 11,54 23,47 TD0019 1,23 g/kg 48,02 ± 16,12 25,21* 64,18 ± 16,02 25,25* 61,20 ± 17,84 24,74* 32,54 ± 16,89 0,67 11 *,**: Khác bi t so với ô đối ch ng với p < 0,05; p < 0,01 Tại thời điểm sau gây viêm giờ, thuốc thử TD0019 liều làm giảm rõ rệt độ phù chân chuột so với p < 0,05 Tác dụng tư ng đư ng asiprin liều 200 mg/kg 3.1.4.2 Tác dụng chống viêm cấp TD0019 mơ hình gây viêm màng bụng chuột cống trắng Bảng 3.5 Ảnh h ởng ủ D0019 n thể t h, số ng b h ầu hàm ng prot in ị h r vi m Lô chuột Đ i chứng Aspirin 200 mg/kg 2,25  1,01* TD0019 0,41 g/kg 3,91  0,84+ V d ch r viêm 4,05  0,93 (ml/100g) Bạch cầu (G/l) 6,38  1,77 4,02  0,82** 5,69  0,72+ Protein (mg/dl) 5,88  1,69 4,42  0,81* 4,76  0,95 *,**: Khác bi t so với ô đối ch ng với p < 0,05; p < 0,01 + : Khác bi t so với lô uống aspirin với p < 0,05 TD0019 1,23 g/kg 3,22  1,01*,+ 4,69  1,49* 4,43  0,87* TD0019 liều có tác dụng làm giảm thể tích d ch r viêm, giảm số lượng bạch cầu hàm lượng protein d ch r viêm, nhiên ch liều 1,23 g/kg/ngày s khác biệt có ý ngh a thống kê (p 0,05) - Giới tính: nhóm NC: nam/n (52%/48%); nhóm Placebo nam/n (45%/55%) (p > 0,05) 12 Bảng 3.7 Đặ điểm âm sàng tr u trị b nh nhân nghiên c u Đặc điểm Placebo Nhóm NC Tổng p Điểm VAS 4,6 ± 1,4 4,9 ± 1,7 > 0,05 Điểm TVĐ 7,6 ± 5,0 8,1 ± 5,1 >0,05 Điểm NDI 15,6 ± 6,2 16,1 ± 7,0 >0,05 Tình trạng co c ng c 60 (100) 59 (98,3) 119 >0,05 Hội ch ng r 58 (96,7) 59 (98,3) 120 >0,05 HC động mạch sống 60 (100) 59 (98,3) 119 > 0,05 - Khơng có s khác biệt đặc điểm lâm sàng gi a hai nhóm 3.2.2 Kết nghiên cứu 3.2.2.1 M độ đ u th o th ng điểm VAS qua thời gian theo dõi Điểm đau VAS p>0,05 Placebo Nghiên c u 4,9 4,6 3,1 2,9 2,2 1,7 2,0 1,3 T0 -2 T1 T2 T3 Thời điểm đ nh gi Điểm VAS chênh Biểu đ 3.1 Điểm đau VAS theo thời gian Placebo p>0,05 Nhóm nghiên c u p>0,05 1,8 1,8 2,5 p 0,05 Điểm tầm vận động 3.2.2.3 Tầm vận động cột sống c s u u trị 15 p > 0,05 10 7.6 8.1 Placebo 4.2 3.8 2.5 Nhóm NC 1.7 1.3 1.4 T0 T1 PT1- T0, PT2- T0, PT3- T0 < 0,01 -5 T2 T3 Thời điểm đ nh gi Biểu đ 3.3 Điểm tầm vận động cột s ng cổ theo thời gian Điểm ch nh TVĐ Placebo p0,05 1.8 1.8 p>0,05 2.5 3.1 ∆ T1 - T0 ∆ T2 – T0 3.5 2.7 Nhóm NC ∆ T3 - T0 Hiệu suất Biểu đ 3.4 Hiệu suất giảm điểm TVĐ cột s ng cổ theo thời gian Nhận xét biểu đồ 3.3 3.4: Tại thời điểm đánh giá, nhóm NC có điểm TVĐ cột sống cổ trung bình thấp h n hiệu suất giảm điểm cao h n nhóm ch ng Riêng thời điểm T3, nhóm NC có hiệu suất giảm điểm TVĐ cột sống cổ tốt h n so với nhóm ch ng với p < 0,05 14 3.2.2.4 h ng điểm NDI qua thời gian theo dõi Điểm NDI 30 20 Placebo Nhóm NC p >0,05 p >0,05 p0,05 C chế bệnh sinh c a hội ch ng cổ vai cánh tay liên quan đến chèn ép r thần kinh làm làm hẹp lỗ tiếp hợp hay chèn ép tr c tiếp vào r thần kinh Ch nh điều k ch th ch làm tăng sản xuất chất trung gian hóa học c a phản ng viêm như: yếu tố hoại tử u (TNF – α , interleukin – (IL - 6) proteinase kim loại 21 chất ngoại bào (MMPs) Các yếu tố làm tăng s nhạy cảm, g y đau chỗ c ng tình trạng co c vùng l n cận triệu ch ng thay đổi cảm giác, vận động vùng chi phối c a r d y thần kinh cột sống cổ b ảnh hưởng Thành phần c a thuốc TD0019 gồm v thuốc nghiên c u ch ng minh có tác dụng chống viêm giảm đau th c nghiệm như: Ngưu tất, Ph ng phong, Độc hoạt, salix alba extract, Tang ký sinh, Tần giao, Đư ng quy, Xuyên khung… Trong số dược liệu có nh ng dược liệu có tác dụng giảm đau theo c chế trung ng ngoại vi, hầu hết v dược liệu có c chế chống viêm liên quan đến c chế COX, c chế sản ph m trung gian gây viêm c a bạch cầu, đại th c bào thuốc có tác dụng giảm đau rõ Bên cạnh đó, thành phần c a thuốc cịn có số v thuốc có tác dụng làm tăng tuần hồn chỗ như: Xuyên khung, Đư ng quy, nattokinase S kết hợp c a v thuốc làm giảm viêm chỗ, giãn mạch t làm giảm đau, giãn c Nhờ tác dụng làm giãn mạch, giãn c giảm viêm làm giảm việc chèn ép lên r c a dây thần kinh c ng tăng tuần hoàn thần kinh b chèn p, tăng tuần hoàn c a động mạch ống sống nên triệu ch ng c a hội ch ng r c ng triệu ch ng c a hội ch ng động mạch sống giảm Tại thời điểm theo dõi, tác dụng làm giảm triệu ch ng co c triệu ch ng c a hội ch ng động mạch sống có xu hướng tốt h n nhóm nghiên c u so với nhóm ch ng c ng tư ng t tác dụng giảm điểm đau V S, tác dụng có xu hướng tốt h n thời điểm T2 T3 Điều ch ng t thời gian có tác dụng c a thuốc YHCT thường đến muộn trì tốt 4.2.3 Tác dụng cải thi n tầm vận động cột sống cổ Tư ng t với triệu ch ng đau, hội ch ng r , tình trạng co c ng c … tầm vận động cột sống cổ nhóm nghiên c u c ng có xu hướng cải thiện tốt h n so với nhóm ch ng hiệu suất giảm điểm tầm vận động c a nhóm nghiên c u cao h n so với nhóm ch ng thời điểm T3 s khác biệt có ý ngh a thống kê với p < 0,05 Như vậy, s kết hợp c a tập cột sống cổ với TD0019 có xu hướng làm tăng tầm vận động cột sống cổ bệnh nhân b HCCVCT Điều c ng phù hợp với s cải thiện triệu ch ng đau m c độ co c ng c 22 4.2.4 Hi u giảm hạn chế sinh hoạt hàng ngày th o than điểm NDI Thang điểm NDI gồm có 10 mục đánh giá s ảnh hưởng c a đau cổ lên hoạt động sinh hoạt hàng ngày như: cường độ đau, đau đầu, đọc sách báo, nâng vật nặng, lái xe, hoạt động giải trí, giấc ng … Kết nghiên c u cho thấy, tất thời điểm theo dõi ch số NDI c a nhóm nghiên c u nhóm ch ng giảm có ý ngh a thống kê so với thời điểm T0 Tại thời điểm T2, T3, điểm NDI trung bình c a nhóm nghiên c u 6,4 ± 4,7 5,5 ± 5,1 thấp h n so với nhóm ch ng (8,5 ± 6,5 7,9 ± 7) s khác biệt có ý ngh a thống kê với p < 0,05 Tại hai thời điểm T2, T3, hiệu suất giảm điểm NDI nhóm nghiên c u c ng cao h n nhóm ch ng với p < 0,05 Kết c a chúng t i có điểm NDI sau điều tr thấp h n m c độ hạn chế sinh hoạt hàng ngày theo thang điểm NDI m c không/hạn chế nhẹ cao h n so với nghiên c u c a Hồng Th Thắng Đặng Trúc Quỳnh Điều lý giải nghiên c u c a chúng t i tiến hành đối tượng điều tr ngoại trú, có m c độ bệnh trước điều tr nhẹ h n m c dộ hạn chế sinh hoạt hàng ngày thấp h n so với nghiên c u c a tác giả kết c a chúng t i có cao h n Như vậy, TD0019 thông qua việc làm giảm đau, giảm tình trạng co c ng c , giảm triệu ch ng c a hội ch ng r hội ch ng động mạch sống góp phần làm cải thiện hoạt động cá nhân hàng ngày đọc sách, ng , khả t chăm sóc thân, cầm nắm đồ vật, tham gia hoạt động giải tr … góp phần làm nâng cao chất lượng sống c a người bệnh, hạn chế ảnh hưởng đến sống c a bệnh nhân b hội ch ng cổ vai cánh tay Nhóm nghiên c u có hiệu giảm đau theo thang điểm VAS tốt h n, có xu hướng làm cải thiện tình trạng co c , giảm triệu ch ng c a hội ch ng r , hội ch ng động mạch sống c ng tầm vận động cột sống cổ tốt h n so với nhóm ch ng, mà ch c sinh hoạt hàng ngày cải thiện tốt h n 23 4.2.5 Kết điều tr chung Thông qua việc cải thiện triệu ch ng c a HCCVCT nhóm nghiên c u tốt h n so với nhóm ch ng, nhóm nghiên c u có kết điều tr tốt cao h n so với nhóm ch ng với p 0,05 KẾT LUẬN Độc tính cấp, b n trƣờng diễn, tác dụng giảm đau, ch ng viêm viên nang cứng TD tr n động vật th c nghiệm - Viên nang c ng TD0019 khơng có biểu độc tính cấp liều 57,1g/kg/ngày (gấp 34 lần liều tối đa d đ nh dùng người Chưa xác đ nh LD50 chuột nhắt trắng c a thuốc thử TD0019 theo đường uống - Viên nang c ng TD0019 kh ng g y độc tính bán trường di n chuột cống trắng cho chuột uống liều 0,82/kg/ngày (liều tư ng đư ng liều dùng người) liều cao gấp lần (2,46/kg/ngày) 90 ngày liên tục - Về tác dụng giảm đau, chống viêm:  TD0019 liều dùng 2,46g/kg/ngày có tác dụng giảm đau chống viêm mạn tính chuột nhắt trắng  TD0019 liều 0,41g/kg/ngày 1,23g/kg/ngày có tác dụng chống viêm cấp chuột cống trắng 24 Tác dụng điều trị tác dụng không mong mu n viên nang cứng TD0019 bệnh nhân hội chứng cổ vai cánh tay vị đĩa đệm cột s ng cổ - Nhóm nghiên c u có hiệu suất giảm điểm V S điểm tầm vận động cột sống cổ thời điểm T3 tốt h n so với nhóm ch ng với p < 0,05 - Nhóm nghiên c u có NDI trung bình thấp h n hiệu suất giảm điểm NDI cao h n so với nhóm ch ng, với p < 0,05 T2 T3 - Nhóm nghiên c u có kết tốt cao h n nhóm ch ng với p < 0,05 OR=2,81 - TD0019 có t tác dụng phụ cồn cào, đau bụng, chóng mặt) gặp 2/60 bệnh nhân TD0019 không ảnh hưởng đến ch c tạo máu; đường máu; ch c gan, thận xét nghiệm sinh hóa máu KIẾN NGHỊ Nghiên c u tác dụng c a thuốc TD0019 với thời gian dùng thuốc k o dài h n, số lượng bệnh nhân lớn h n để thấy s khác biệt rõ rệt c a TD0019 điều tr hội ch ng cổ vai cánh tay ... Tổng quan vi n nang cứng TD Viên nang c ng TD0019 xây d ng t thành phần c a thuốc Độc hoạt ký sinh thang kết hợp cao đậu tư ng lên men nattokinase , cao hoa đào Bạch li u Độc hoạt ký sinh thang... giả dược sử dụng nghiên c u 7 Nhóm nghiên c u: Viên nang c ng TD0019 liều viên/ ngày x 30 ngày Nhóm ch ng: Giả dược viên nang c ng TD0019 liều viên/ ngày x 30 ngày Đồng thời bệnh nh n hai nhóm... ng cổ vai cánh tay thoát v đ a đệm cột sống cổ c sở cho nh ng nghiên c u ng dụng sản ph m TD0019 điều tr Hội ch ng cổ vai cánh tay CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 130 trang, đặt vấn đề: 02 trang Chư