(Luận văn thạc sĩ) nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin​

BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ N ỘI CHU QUỲ NH ANH NGH IÊN LCỨU BIỆ N PH ÁP TAN VÀ ĐỘ H ÒA TAN ÀM TĂN G ĐỘ FELODIP IN CỦA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢ C SĨ H À NỘI – 2013 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ******** CHU QUỲNH ANH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HỊA TAN CỦA FELODIPIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Hoàng Văn Đức Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn tới: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Hoàng Văn Đức Những người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp, đặc biệt DS Nguyễn Văn Thắng tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình làm thực nghiệm Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội tồn thể thầy giáo trường dạy kiến thức quý báu suốt q trình học tập trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè bên cạnh động viên q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2013 Chu Quỳnh Anh MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét felodipin 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa kiểm nghiệm 1.1.3 Dược động học, tác dụng định 1.1.4 Một số biệt dược chứa felodipin thị trường 1.2 Một số biện pháp làm tăng độ tan dược chất tan 1.2.1 Làm giảm kích thước tiểu phân 1.2.2 Điều chỉnh pH 1.2.3 Sử dụng đồng dung môi 1.2.4 Tạo phức dễ tan 1.2.5 Sử dụng hệ phân tán rắn 1.2.6 Các phương pháp khác 1.3 Hệ phân tán rắn 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Phân loại 1.3.3 Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.3.4 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan dược chất hệ phân tán rắn 1.3.5 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.3.6 Một số chất mang thường dùng hệ phân tán rắn 10 1.3.7 Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn 13 1.3.8 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 14 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị 17 1.1.1 Nguyên liệu 17 1.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp thực nghiệm 18 2.3.1 Các phương pháp bào chế 18 2.3.2 Các phương pháp đánh giá số tiêu hệ phân tán rắn 19 2.3.3 Các phương pháp khác 23 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Khảo sát lại số tiêu chí đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn 25 3.1.1 Phương pháp định lượng felodipin hệ phân tán rắn dịch thử hòa tan mẫu thử chứa felodipin phương pháp đo quang 25 3.1.2 Phương pháp định lượng felodipin đánh giá độ tan felodipin nguyên liệu hệ phân tán rắn 26 3.1.3 Phương pháp định lượng felodipin phương pháp HPLC 27 3.2 Ảnh hưởng số chất mang tới độ tan độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn 30 3.2.1 Hệ phân tán rắn với chất mang PVP K30 30 3.2.2 Hệ phân tán rắn với chất mang HPMC E5 LV 32 3.2.3 Hệ phân tán rắn với chất mang PEG 33 3.3 Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn 37 3.3.1 Hệ phân tán rắn với chất mang PVP K30 kết hợp với poloxamer .37 3.3.2 Hệ phân tán rắn với chất mang PEG 4000 kết hợp với poloxamer.39 3.3.3 Hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 kết hợp với poloxamer.41 3.4 Bàn luận chung 44 3.4.1 Về điều chế hệ phân tán rắn felodipin với chất mang polyme thân nước 44 3.4.2 Về điều chế hệ phân tán rắn felodipin với chất mang polyme thân nước kết hợp với chất diện hoạt 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 Tài liệu tham khảo Phụ lục BP : Dược điể CD : DĐVN : Dược điể DSC : Phân tích FDP : HHVL : Hỗn hợp HPMC : Kl/kl : Khối lượ HPTR : Hệ phân NaLS : PEG : PLX : PVP : SCF : Chất lỏng SEM : Kính hiể USP : Dược điể v/p/p : DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Một số biệ Phân loại c Các nguyê Độ hấp thụ Độ hấp thụ Thời gian hiệu p Thời gian tuyến tính Thời gian xác ph Thời gian phươn Độ tan dung Tỉ lệ FDP Độ tan E5 LV tron Tỉ lệ FDP Độ tan dung Tỉ lệ FDP Tỉ lệ FDP Độ tan poloxamer Tỉ lệ FDP Độ tan 4000, polo Tỉ lệ FDP poloxamer Độ tan 6000, polo Tỉ lệ FDP DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 2.1 Mơ h Hình 3.1 Đườn felodi đệm p Hình 3.2 Đườn felodi quang Đườn felodi Đồ th Đồ th HPTR Đồ th Đồ th Đồ th polox Đồ th polox Đồ th polox Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, số người tồn giới chẩn đốn tăng huyết áp ngày tăng nhanh Tăng huyết áp yếu tố nguy quan trọng liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não bệnh thận mạn tính Năm 2005, số 17,5 triệu người tử vong bệnh tim mạch tăng huyết áp nguyên nhân trực tiếp gây tử vong 7,1 triệu người Do vậy, điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên lâu dài người bệnh Trong thuốc điều trị tăng huyết áp nay, felodipin thuốc thuộc nhóm chẹn kênh calci sử dụng phổ biến Tuy nhiên, felodipin dược chất thuộc nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học, có khả thấm tốt độ tan hạn chế làm cho trình hấp thu dược chất giảm, ảnh hưởng tới sinh khả dụng thuốc Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan độ hòa tan felodipin” với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng số chất mang thân nước đến độ tan độ hòa tan felodipin hệ phân tán rắn 13 Guleria R et al (2012), “PEG based solid dispersions of gliclazide: a comparative study”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, (1), pp.507-512 14 Karavase E et al (2006), “Effect of hydrogen bonding interactions on the release mechanism polyvinylpyrolidone”, of felodipine European from Journal nanodispersions with Pharmaceutics and of Biopharmaceutics, 63, pp.103–114 15 Kim J et al (2006), “Prepation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64, pp.200 -205 16 Konno H et al (2008), “Effect of polymer type on the dissolution profile of amorphous solid dispersions containing felodipine”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 70, pp.493–499 17 Kuchekara B et al (2007), “The effect of water soluble polymers on felodipine aqueous solubility and complexing abilities with natural and modified β-cyclodextrin”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(4), pp.197-202 18 Kushwahaet A et al (2011), “Solid dispersion - A promising novel approach for improving the solubility of poorly solube drugs”, International journal of pharmaceutical science and research, (8), pp.2021-2030 19 Langham Z (2010), Design and performance of felodipine-based solid dispersions, Thesis, Submitted to the University of Nottingham for the degree of Doctor of Philosophy, pp.3-18 th 20 (2001), The Merck index, 13 , pp.3981 21 Patil R et al (2011), “Solid dispersion: strategy to enhance solubility”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, (2), pp.66-73 22 Raymon C Rowe (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, edition, Pharmaceutical Press, pp.326-329, pp.506-509 th 23 Sharma A (2011), “Solid dispersion: A promise technique to enhance solubility of poorly water soluble drug”, International Journal of drug delivery, 3, pp.149-170 24 Suknuntha K (2012), “Properties of felodipine-polyvinylpyrolidone solid dispersion films and the impact of solvents”, ScienceAsia, 38, pp.188–195 th 25 Sweetman S.C (2009), Martindale, 36 , Pharmaceutical Press, pp.1285 26 The United Stated pharmacopoeia (2007), “Monographs – Felodipine”, “Monographs – Felodipine Extended- release tablets”, pp.2113-2114 27 Tiwari R (2009), “Solid dispersions: an overview to modify bioavailability of poorly water soluble drugs”, International Journal of PharmTech Research, (4), pp 1338-1349 28 Trademark of The Dow Chemical Company (2000), Using METHOCEL cellulose ethers for controlled release of drugs in hydrophilic matrix systems, Dow., pp.1-36 29 Won D (2005), “Improved physicochemical characteristics of felodipine solid dispersion particles by supercritical anti-solvent precipitation process”, International Journal of Pharmaceutics, 301, pp.199-208 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ nhiễu xạ tia X felodipin, PVP K30, hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5, hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 Phụ lục 2: Kết phân tích nhiệt vi sai felodipin, PVP K30, hỗn hợp chất mang PVP K30: poloxamer = 9:1,5, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9, hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5, hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 Phụ lục 3: Kết xác định hàm ẩm định lượng HPTR Phụ lục 4: Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml, mẫu trắng acetonitril : H2O = 80:20, mẫu định lượng felodipin hệ phân tán rắn 1500 1400 1300 1200 1100 1000 (Cps) 90 80 Lin 70 60 50 40 30 20 10 0 10 Lin (Cps) 300 200 100 10 350 340 330 320 310 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 (Cps) 190 180 170 Lin 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 HÌNH PHỤ LỤC 3: Phổ nhiễu xạ t PVP K30: poloxamer = 9:1,5 500 Lin (Cps) 400 300 200 100 HÌNH PHỤ LỤC 4: Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lí FDP: PVP K30 = 1:9 500 400 Lin (Cps) 300 200 100 10 HÌNH PHỤ LỤC 5: 200 190 180 170 160 150 140 130 Lin (Cps) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HÌNH PHỤ LỤC 6: Phổ nhiễu xạ tia X hệ phân tán rắn FDP: PVP K30 = 1:9 400 Lin (Cps) 300 200 100 10 HÌNH PHỤ LỤC 7: Phổ n 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 (Cps)1100 Lin1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 (Cps) 1300 1200 Lin 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 (a) Felodipin (b) Hỗn hợp vật lý (c) Hỗn hợp chất mang (d) Hệ phân tán rắn 2700 2600 2500 2400 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 (Cps) 1500 1400 Lin 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 HÌNH PHỤ LỤC 10: Phổ nhiễu xạ tia X (a) Felodipin (b) Hỗn hợp vật lý (c) Hỗn hợp vật lý (d) Hệ phân tán rắn (e) Hỗn hợp chất mang (f) PVP K30 (g) Hệ phân tán rắn PHỤ LỤC HÌNH PHỤ LỤC 11: Kết phân tích n hiệt vi sai HPTR F DP: PVP K30= 1:9 HÌN H PHỤ LỤ C 12: Kết phân tích nhiệt vi sai hệ phân tán rắn FDP: PVP K30: poloxamer = 1:9:1,5 PHỤ LỤC HPTR FDP:PVP K30 = 1:4 FDP:PVP K30 = 1:9 FDP:PVP K30 = 1:14 FDP:PVP K30 = 1:19 FDP:HPMC = 1:4 FDP:HPMC = 1:9 FDP:HPMC = 1:14 FDP: PEG 4000 = 1:4 FDP: PEG 4000= 1:9 FDP: PEG 4000= 1:14 FDP: PEG 4000= 1:19 PHỤ LỤC 630314 5.568 mAU PDA-234 nm FELODIPINE mau 10 lan 2.dat -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 13: Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml 125 PDA-234 nm glic mau trang.dat Area 100 Retention Time mAU 75 50 25 -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 14: Sắc kí đồ mẫu trắng acetonitril :H20 = 80:20 10 PDA-234 nm FELODIPINE mau thu nghi.dat 125 Area Retention Time mAU 100 75 50 680417 6005 25 -25 Minutes HÌNH PHỤ LỤC 15: Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin hệ phân tán rắn ... thuốc HPTR làm tăng độ tan tốc độ tan dược chất, mức độ tăng tiêu chí phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, vào tỷ lệ dược chất chất mang, vào phương pháp tạo HPTR Sự tăng độ tan tốc độ hòa tan dược... Enfelo-5 1.2 Một số biện pháp làm tăng độ tan dƣợc chất tan: Sinh khả dụng dạng thuốc thường liên quan tới khả tan nước dược chất Tăng độ tan cho dược chất tan nước biện pháp cần thiết đề cải... thấm tốt độ tan hạn chế làm cho trình hấp thu dược chất giảm, ảnh hưởng tới sinh khả dụng thuốc Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài: ? ?Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan độ hòa tan felodipin”