Thông tin tóm tắt về những đóng góp mới của luận văn thạc sĩ: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether

Hai proton trong nhóm chloroacetyl do liên kết trực tiếp với nguyên tử chloro (là có độ âm điện cao) và liên kết với nhóm N-CO- nên tín hiệu cộng hƣởng chuyển về trƣờng yếu và cộn[r]

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -

Phan Thị Thùy Ninh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -

Phan Thị Thùy Ninh Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER

Chuyên ngành : Hóa hữu Mã số : 8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi cộng Các số liệu kết đƣợc nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác

Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2020 Tác giả luận văn

LỜI CẢM ƠN

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:

Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS Nguyễn Tiến Dũng giao đề tài, tận tình bảo, truyền đam mê nghiên cứu giúp đỡ em suốt q trình hồn thành luận án

Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến đã động viên, tận tâm bảo, giúp đỡ em vấn đề học thuật để hoàn thành luận văn

Em xin chân thành cảm ơn cán phịng Hóa dƣợc giúp đỡ em nhiều thực nghiệm suốt thời gian làm luận văn

Em xin chân thành cảm ơn đề tài mã số 104.01-2017.318 TS Trƣơng Hồng Hiếu làm chủ nhiệm đề tài hỗ trợ mặt kinh phí cho luận văn

Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể thầy cô, anh chị bạn Học Viện Khoa học Công nghệ, bạn bè ngƣời thân tạo điều kiện giúp đỡ em suốt q trình học tập hồn thành luận văn

Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, thầy cô, bạn bè đồng nghiệp Trƣờng THPT Mộc Lỵ tạo điều kiện cho em trình học tập Tác giả luận văn

Phan Thị Thùy Ninh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC CÁC HÌNH viii

DANH MỤC CÁC BẢNG x

MỞ ĐẦU

CHƢƠNG TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử tìm Crown Ethers

1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether

1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu

1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide

1.2.3 Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa 11

1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng acid dicarboxylic diamine 13

1.2.5 Phản ứng đóng vịng kiểu cua 14

1.2.6 Tổng hợp aza crown ether dựa phản ứng Petrenko–Kritchenko 15

1.3 Ứng dụng hợp chất Azacrown ether 16

1.3.1 Crown ether tạo ngăn nƣớc 16

1.3.2 Vai trò crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion 19

1.3.3 Kênh ion dựa crown ether 20

1.3.4 Crown ether làm vector mục tiêu 21

1.3.6 Ảnh hƣởng crown ether đến khả hịa tan tính thấm

thuốc 24

1.3.7 Tác dụng gây độc tế bào crown ether 24

CHƢƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Hóa chất thiết bị 26

2.1.1 Hóa chất dung mơi 26

2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng 26

2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 26

2.1.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất 27

2.1.5 Phƣơng pháp sắc ký cột 27

2.1.6 Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm cách tính hiệu suất 27

2.2 Tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether 28

2.2.1 Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (78) 28

2.2.2 Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20 ]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (80) 29

azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20

]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (83) 31

2.2.5 Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl]acetonitrile (84) 32

2.2.6 Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl]acetonitrile (85) 33

CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35

3.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether 35

3.1.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78) 36

3.1.2 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80) 37

3.2 Tổng hợp hợp chất lai azacrown ether (83) 38

3.2.1 Tổng hợp hợp chất 81 38

3.2.2 Tổng hợp hợp chất lai 83 41

3.3 Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN nitơ 44

3.3.1 Tổng hợp hợp chất 84 44

3.3.2 Tổng hợp hợp chất 85 46

3.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất chƣơng trình PASS 50

KẾT LUẬN 52

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCR Multicomponent reaction

EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid DMF Dimethylformamide

THF Tetrahydrofuran

Boc2O Di-tert-butyl dicarbonate

DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DCM Dichloromethane

p-TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride DCC Dicyclohexylcarbodimide DPPA Diphenylphosphoryl azide HOBt Hydroxybenzotriazole DNA Deoxyribonucleic acid

IR Infrared

NMR Nuclear magnetic resonance

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4)

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9)

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp hợp chất 15

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polytosylate vòng (18)

Sơ đồ 1.6 tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) vòng 15 cạnh (22)

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất 25 10

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp crown ether aminoacid 28 10

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32) 11

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp hợp chất azacrown (36) 12

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp hợp chất vịng chứa nhóm amide (39) 13

Sơ đồ 1.12 14

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vịng kiểu cua 15 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp azacrown ether dựa phản ứng Petrenko–Kritchenko 16

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether 35

Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko 36

Sơ đồ 3.3 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (78) 37

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (80) 37

Sơ đồ 3.5 Tổng hợp hợp chất (81) 38

Sơ đồ 3.6 Tổng hợp hợp chất lai 83 42

Sơ đồ 3.7 Tổng hợp hợp chất lai 84 44

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc hợp chất

Hình 1.2 Cấu trúc tetrame ethylene oxide (5)

Hình 1.3 Cấu trúc hợp chất nonactin (10)

Hình 1.4 Cấu trúc azacrown ether với Ag (I) 17

Hình 1.5 Cấu trúc cholestanyl 18

Hình 1.6 Cấu trúc PCE 18

Hình 1.7 Cấu trúc 12-crown-4L, 15-crown-5L NAP5 19

Hình 1.8 Cấu trúc crown ether mạch hở 19

Hình 1.9 Cấu trúc 21-crown-7 20

Hình 1.10 Cấu trúc chất hoạt động bề mặt MLM 20

Hình 1.11 Cấu trúc dẫn xuất ure crown ether 21

Hình 1.12 Cấu trúc hợp chất 61 62 22

Hình 1.13 Cấu trúc dẫn xuất actinocin có chứa benzo-15-crown-5 benzo-18-crown-6 22

Hình 1.14 Cấu trúc hợp chất 67 23

Hình 1.15 Cấu trúc perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) 23

Hình 1.16 24

Hình 1.17 Cấu trúc Boc-CEHR Arg-CEHR 25

Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất 81 38

Hình 3.4 Phổ

H-NMR hợp chất 83 42 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 84 45 Hình 3.6 Phổ MS hợp chất 84 46 Hình 3.7 Phổ

DANH MỤC CÁC BẢNG

MỞ ĐẦU

Những năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc có tiến định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp hệ dị vịng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện hoạt chất hữu ích, hợp chất đa dạng phong phú cấu trúc Trong số phải kể đến hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) dị vòng chứa nitơ (phần B), số có nhiều hợp chất thể hoạt tính gây độc tế bào tốt số dịng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu, MCF7, PC3… [1, 2] Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao dòng tế bào ung thƣ khơng thể hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào thƣờng Vero [3]

CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử tìm Crown Ethers

Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram Jean-Marie Lehn đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho cơng trình nghiên cứu họ crown ether cryptand (dẫn xuất hai vịng chứa nitơ crown ether) Cơng trình tiên phong họ thúc đẩy phát triển lĩnh vực hóa học đƣợc gọi là: hóa học vịng lớn hóa học siêu phân tử [4,5] Hóa học vòng lớn nghiên cứu tƣơng tác nguyên tử vòng lớn ion kim loại khác [5] Kể từ Charles J Pedersen khám phá hợp chất crown ether vào năm 1967 [6], nhiều hợp chất vòng lớn đƣợc tổng hợp khả tạo ion phức chúng đƣợc nghiên cứu

Thực tế, có nghiên cứu trƣớc so với Pedersen hợp chất vòng lớn, nhiên ông đƣợc ghi nhận với khám phá do: ông ngƣời nhận khả tạo phức hợp chất mô tả đặc điểm cụ thể tạo phức

Năm 1955, Brown cộng [8] thực phản ứng ngƣng tụ furan (2) acetone (3) có mặt acid protic acid Lewis, sản phẩm thu đƣợc tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1) Tác giả đặt tên cho hợp chất ban đầu anhydrotetrame

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4)

Năm 1957, Stewart, Wadden Borrows [9] đƣợc cấp sáng chế cho quy trình tổng hợp vịng oligome ethylene oxide Trong nghiên cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, magie để tạo dioxan nhiều hợp chất vòng khác, số vịng tetrame ethylene oxide (5) Trong năm đó, Wilkinson cộng [10] cơng bố quy trình tổng hợp tetramer vịng từ propylene oxide Các nhà nghiên cứu nhận tính chất thú vị hợp chất vịng nhƣng khơng đánh giá cao tiềm chúng

Sau vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ sản phẩm phụ trình tổng hợp biphenol (8) [6] Catechol (6) đƣợc bảo vệ nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng NaOH n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau loại nhóm bảo vệ Một lƣợng nhỏ catechol khơng đƣợc bảo vệ nhóm chức có mặt hỗn hợp phản ứng ban đầu thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2) Pedersen ngƣời nhận khả tạo phức hợp chất Ông nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả tăng độ tan methanol có mặt NaOH Điều đƣợc cho tạo phức crown ether ion natri Pedersen đƣợc phối hợp với hợp chất giàu điện tử lƣu huỳnh nitơ thay cho oxy Cram cộng [11] nghiên cứu kỹ khám phá đƣa thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ ether crown (chủ) ion kim loại (khách)

Tác nhân điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9)

khả crown ether ionophore quan trọng mặt sinh học Nonactin (10), kháng sinh tetralide vòng, ionophore tự nhiên có khả liên kết với cation vận chuyển cation, đƣợc hiểu rõ nguyên tắc đƣợc phát thông qua nghiên cứu crown ether

Hình 1.3 Cấu trúc hợp chất nonactin (10)

Việc đƣa hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether cung cấp cho nhà khoa học nhìn sâu sắc ionophore sinh học, chẳng hạn nhƣ peptide vòng [13] kháng sinh macrolide [14] Ngồi ra, hợp chất vịng lớn đƣợc tổng hợp dựa tƣơng đồng chúng với hệ thống sinh học Điều cung cấp cho phân tử khả bắt chƣớc khía cạnh khác hệ thống sinh học cao phân tử [15]

1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether 1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu

Busch cộng [18]; Hurley cộng [19] nhận vai trò ion sắt Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí ion kim loại giữ nhóm phản ứng theo hƣớng xác để phản ứng đóng vịng xảy

Năm 1960, Curtis cộng [20] sử dụng Ni(II) Cu(II) để thúc đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vịng ethylenediamine với aceton để tạo bisimine Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức tetraazadien (12) dạng cis trans (Sơ đồ 1.3) Các phức kết tủa dƣới dạng muối perchlorate Để giải thích cho chế hình thành hợp chất vịng trạng thái trung gian Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau trải qua phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề Ngồi ra, β-amino ketone phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine

Tác nhân điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, tuần, 80% Sơ đồ 1.3 Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)

Tác nhân điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút o

C, Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30%

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp hợp chất 15

Các phối tử imine vịng lớn đƣợc khử thành amine vòng sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al khử catot [17] Quá trình loại bỏ kim

loại đƣợc thực cách thêm acid, trình trao đổi phối tử với cyanid, sulfid EDTA [22] Trong số trƣờng hợp, việc loại bỏ kim loại tỏ khó khăn [21]

1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide

Năm 1974, Richman Atkins [23] công bố cách tổng quát việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho trình tổng hợp polyazacrown Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách proton dễ cho phép phản ứng theo kiểu SN2 Ban đầu, muối dinatri

Tác nhân điều kiện: (i) DMF, 100o

C, 17 đƣợc thêm 1-2 giờ, 80% Sơ đồ 1.5 Tổng hợp polytosylate vòng (18)

Richman Atkins sử dụng muối sulfonamide đƣợc tổng hợp trƣớc đó, nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide đƣợc tổng hợp chỗ cách sử dụng base Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử dụng để tạo tác nhân nucleophil Khi sử dụng muối carbonat khác ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vịng hóa tạo azacrown Chavez Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 Cs2CO3

dimethylformamid thu đƣợc kết tốt nhất, sử dung Li2CO3

Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm NaH KH thƣờng đƣợc sử dụng cần

base mạnh carbonat để đề proton hóa sulfonamide

Sơ đồ 1.6 tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) vịng 15 cạnh (22) Có ba phƣơng pháp để loại bỏ nhóm tosyl: (1) thủy phân acid hóa acid sulfuric đặc, (2) phân cắt liên kết hỗn hợp HBr CH3COOH,

(3) khử LiAlH4 Việc chọn phƣơng pháp để loại bỏ nhóm bảo vệ dựa

trên độ nhạy vịng nhóm điều kiện cụ thể Gần đây, Fukuyama cộng [27] loại bỏ nhóm para ortho-nitrobenzenesulfonyl tƣơng đối dễ dàng cách sử dụng thiophenol K2CO3 DMF Tuy nhiên, số trƣờng hợp bổ

sung thiolate để loại nhóm para-nitrobenzenesulfonyl tạo thành phenylthioether Hiện tƣợng khơng xảy loại nhóm ortho-nitrobenzenesulfonyl [28]

Năm 2020, Schneider cộng [31] tổng hợp dẫn xuất Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid Trong nghiên cứu này, tác giả điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất 25, Tác nhân điều kiện: (a)

2-(2chloroethoxy)ethanol, Na2CO3, toluene, 61%; (b) Boc2O, DIPEA, DCM,

85% (c) p-TsCl, KOH, DCM, 82%

Tiếp theo, phản ứng đóng vịng 25 với dẫn xuất dihydroxyphenylalanin (26) thu đƣợc crown ether amino acid có chứa nhóm Boc (27) với hiệu suất 60% (Sơ đồ 1.8) Sau đó, nhóm Boc đƣợc loại bỏ cách thủy phân với HCl nƣớc để thu đƣợc aza-Crown ether 28 Trong trƣờng hợp này, gốc ether chịu đƣợc điều kiện phản ứng axit mà không bị ảnh hƣởng Hiệu suất tổng cộng từ hợp chất 23 27%

1.2.3 Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa

Các vịng lớn có nhóm chức amide (lactam) hợp chất trung gian thƣờng đƣợc sử dụng tổng hợp azacrown khác Phản ứng đóng vịng đƣợc thực cách thêm nguyên tử nitơ vào diester diacid chloride phản ứng cộng Michael vào ester α,β- không no Khi thêm nitơ vào diester tạo thành vòng bislactam, q trình đóng vịng thƣờng đƣợc gọi phƣơng pháp Tabushi

Năm 1977, Tabushi cộng nghiên cứu tổng hợp azacrown nhƣ sau: (1) phản ứng 1,3-bis(2’-aminoethylpropane) (29) diethyl malonate (30) tạo bisamide (31); (2) Khử nhóm amide sử dụng borane/tetrahydrofuran tạo hợp chất vòng azacrown (32) (Sơ đồ 1.9) [32] LiAlH4 đƣợc sử dụng để khử amide [17]

Tác nhân điều kiện: (i) EtOH, hồi lƣu ngày; (ii) B2H6/THF, hồi lƣu 24

giờ, HCl, KOH/CH3OH, 80%

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32)

Dietrich cộng [36] tổng hợp hợp chất vòng lớn có chứa nhiều nguyên tử nitơ cách sử dụng phƣơng pháp Bisamide (35) đƣợc tạo thành phản ứng diamine (33) diacid chloride (34) Azacrown (36) nhận đƣợc sau khử hợp chất 35 B2H6/THF đun hồi lƣu 20

giờ, sản phẩm thu đƣợc với hiệu suất 85%

Tác nhân điều kiện: (i) NEt3, CH2Cl2/toluen (3:2), nhiệt độ phòng giờ;

(ii) B2H6/THF, hồi lƣu 20 giờ, 85%

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp hợp chất azacrown (36)

Tác nhân điều kiện: (i) CH3OH, nhiệt độ phòng 12 → hồi lƣu 24 giờ,

50%

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp hợp chất vịng chứa nhóm amide (39)

1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng acid dicarboxylic diamine

Sơ đồ 1.12 1.2.5 Phản ứng đóng vịng kiểu cua

Tác nhân điều kiện: (i) Na2CO3, CH3CN, hồi lƣu 24 giờ; (ii) B2H6/THF,

hồi lƣu, 60%

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vịng kiểu cua 1.2.6 Tổng hợp aza crown ether dựa phản ứng Petrenko– Kritchenko

47a, 48, n=1; 47b, 49, n=2; 46, 48, R=H, R’=Me (a), Ph (b), EtOCO (c); R=R’=EtOCOCH2 (d), Me (e); 49, R=R’=Me; 50, R=Me (a), EtOCOCH2 (b)

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp azacrown ether dựa phản ứng Petrenko–Kritchenko Phƣơng pháp tổng hợp này, hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) dị vòng chứa nitơ (phần B) Phần B có chứa nguyên tử nitơ bậc hai, gắn thêm nhóm khác để tạo cấu trúc đa dạng, có tiềm việc tìm kiếm hợp chất có hoạt tính gây độc tế bào tốt khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ phần crown ether (A) dị vòng chứa nitơ (B)

1.3 Ứng dụng hợp chất Azacrown ether

Việc sử dụng crown ether hệ thống vận chuyển thuốc ý tƣởng thú vị, nhiều tiến đƣợc thực lĩnh vực Tính chất ion âm chúng cho phép chúng vận chuyển lý tƣởng qua màng can thiệp vào hệ thống sống khác [42]

vào đích tác dụng [43-46] Vai trò crown ether hình thành ngăn nƣớc Năm 1980, Monserrat cộng [47] tổng hợp cấu trúc hình cầu từ azacrown ether Trên thực tế, phƣơng pháp liên quan đến tƣơng tác azacrown ether với ion Ag+, tạo thành phức dung

dịch nƣớc Các phức đƣợc hình thành sở hình thành cấu trúc hình cầu (Hình 1.4) Sự hình thành cấu trúc hình cầu từ crown ether bƣớc quan trọng việc sử dụng hệ thống việc phân phối thuốc

Hình 1.4 Cấu trúc azacrown ether với Ag (I)

Hình 1.5 Cấu trúc cholestanyl

Mặc dù niosome liposome không ion, cation khác sử dụng để đẩy nhanh q trình giải phóng thuốc đƣợc bao bọc niosome Năm 1997, Darwish Uchegbu [52] tổng hợp crown ether lƣỡng thân N-hexadecanoyl-2-aminomethyl-15-crown-5 (PCE) (Hình 1.6), từ hexadecanoic acid N-hydroxysuccinimide ester 2-aminomethyl-15-crown-5 PCE đƣợc sử dụng nhƣ ngăn chứa cation cho hệ thống giải phóng có kiểm sốt

Hình 1.6 Cấu trúc PCE

1,2-O-dioleoyl-3-O-{2-[(15-thuốc Kết nghiên cứu cho thấy, crown ether thúc đẩy khả tƣơng tác lớp kép với DNA

Hình 1.7 Cấu trúc 12-crown-4L, 15-crown-5L NAP5 1.3.2 Vai trò crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion

Năm 1982, Tsukube [54] sử dụng crown ether mạch hở (Hình 1.8) làm chất mang cho trình vận chuyển màng lỏng số cation amoni hữu đƣợc tách biệt hiệu với ion K+

Hình 1.8 Cấu trúc crown ether mạch hở

Năm 2011, Otis cộng [55] nghiên cứu vận chuyển Na+

chất dẫn truyền ion Kết nghiên cứu cho thấy 21-crown-7 có khả vận chuyển Na+

qua lớp lipid kép 11 Å

Hình 1.9 Cấu trúc 21-crown-7 1.3.3 Kênh ion dựa crown ether

Năm 2006, Cazacu cộng [61] sử dụng alkylurea crown ether có khả tạo liên kết hydro việc dẫn truyền anion cation màng lipit kép Kết nghiên cứu cho thấy khả dẫn truyền ion kênh phụ thuộc vào nồng độ crown ether ure

a: n=1, R=-C6H5; b: n=1, R=-C3H7; c: n=1, R=-C6H13; d: n=1, R=-C18H37;

e: n=2, R=-C3H7; f: n=2, R=-C6H13; g: n=2, R=-C18H37

Hình 1.11 Cấu trúc dẫn xuất ure crown ether 1.3.4 Crown ether làm vector mục tiêu

Việc sử dụng crown ether nhƣ vector mục tiêu đƣợc coi điểm khởi đầu q trình điều trị loại bệnh Sự có mặt crown ether nhƣ chất vận chuyển thuốc điều trị bệnh ung thƣ khác dẫn đến tiến lớn trình phân phối thuốc Với cấu trúc crown ether, phân tử nhỏ thuốc đƣợc đƣa vào khoang chúng Cịn phân tử khơng nhỏ, kết nối trực tiếp với crown ether qua màng tế bào

Năm 1994, Dumont cộng [62] lần tổng hợp hai vector mục tiêu (Hình 1.12) kết hợp D-galactose D-lactose liên kết với 18-crown-6 Mục tiêu nghiên cứu thiết kế phức 61, 62 để vận chuyển K+, acid amin thiết yếu catecholamine đánh giá in vitro Kết

Hình 1.12 Cấu trúc hợp chất 61 62

Năm 2001, Yavorskaya cộng [63] sử dụng dẫn xuất crown ether khác làm chất mang cho actinocin Trong nghiên cứu này, actinocin đƣợc liên kết với benzo-15-crown-5 benzo-18-crown-6 thông qua liên kết amide (Hình 1.13) Các dẫn xuất tổng hợp đƣợc chia thành hai loại: Nhóm đầu tiên, actinocin liên kết với crown ether thơng qua liên kết amide; Nhóm thứ hai, actinocin liên kết với crown ether thông qua amino acid (glycine, β-alanine) Các hợp chất tổng hợp đƣợc, đƣợc thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào dịng tế bào ung thƣ (ung thƣ biểu mơ phổi, ung thƣ biểu mô cổ tử cung, ung thƣ ruột kết,…) Kết cho thấy hợp chất 63 (có đoạn benzo-15-crown-5 chọn lọc ion Na+) có hoạt tính cao ung thƣ

1.3.5 Crown ether làm chất mang nano

Năm 2011, Choi cộng [64] nghiên cứu trình giải phóng thuốc có kiểm sốt cách sử dụng hạt nano silica có gắn 18-crown-6 (Hợp chất 67) Kết cho thấy, kiểm sốt đƣợc tốc độ giải phóng curcurmin từ hạt nano silica đƣợc cố định dẫn xuất 18-crown-6

Hình 1.14 Cấu trúc hợp chất 67

Việc sử dụng microRNA-124 (một loại RNA nhỏ khơng mã hóa) hạt nano cao phân tử (NP) có chứa perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) (68) để tác động vào não bệnh Parkinson ý tƣởng thú vị đƣợc nêu Sariava cộng [65] (Hình 1.15) Họ sử dụng NP có chứa PFCE để phủ lên protamine sulfate tạo thành phức hợp với nicroRNA-124 Kết là, microRNA-124 thúc đẩy trình hình thành thần kinh vùng dƣới thấp có tác động tích cực vào não bệnh Parkinson

1.3.6 Ảnh hƣởng crown ether đến khả hòa tan tính thấm của thuốc

Năm 2017, Morrison cộng [66] nghiên cứu ảnh hƣởng hợp chất 12-crown-4, 15-crown-5 (69) 18-crown-6 (70) đến khả tăng độ tan riboflavin (71) tăng cƣờng thâm nhập vào giác mạc Do cấu trúc phân cực riboflavin, thâm nhập vào lớp biểu mơ khơng thể Các crown ether thơng qua việc hình thành phức hợp với Ca2+

(có sẵn lớp biểu mơ) nhƣ chất mang riboflavin, thâm nhập vào lớp biểu mô cuối đến lớp mơ đệm Trong lớp mơ đệm có diện riboflavin làm cho bệnh đƣợc cải thiện Trong nghiên cứu rằng, crown ether có kích thƣớc nhỏ mang lại hiệu cao

Hình 1.16 1.3.7 Tác dụng gây độc tế bào crown ether

tạo phức với cation khác chuyển chúng từ dung dịch tới CHCl3

Mục đích nghiên cứu kiểm tra độc tính CEHR dịng tế bào SKOV-3 Nghiên cứu rằng: t-butoxycarbonyl (Boc)-CEHR có độc tính cao arginine (Arg)-CEHR có độc tính thấp Kết nghiên cứu cho thấy, CEHR làm tăng nồng độ Mg2+

Ca2+ để tạo q trình apoptosis mà khơng hoại tử [72]

CHƢƠNG THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Hóa chất thiết bị

2.1.1 Hóa chất dung mơi

Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu dung môi đƣợc mua sử dụng trực tiếp nhận từ hãng Merck (Đức), Aldrich (Mỹ) Việt Nam

Silicagel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), mỏng sắc ký silicagel (Merck)

2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng

Sắc kí lớp mỏng (SKLM) đƣợc sử dụng để định tính chất đầu sản phẩm Thơng thƣờng chất đầu sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc

và phát quang khác Dùng sắc kí lớp mỏng để biết đƣợc phản ứng xảy hay không xảy ra, phản ứng kết thúc hay chƣa kết thúc dựa vào vết mỏng, giá trị Rf tƣơng ứng Giá trị Rf chất

phụ thuộc vào chất phụ thuộc vào dung môi làm pha động Dựa tính chất đó, tìm đƣợc dung mơi hay hỗn hợp dung mơi để tách chất xa (Rf khác xa nhau) hay tìm đƣợc hệ dung mơi cần thiết để tinh

chế chất

2.1.3 Thiết bị nghiên cứu

Để xác định cấu trúc chất hữu tổng hợp đƣợc, tiến hành phƣơng pháp sau:

- Xác định nhiệt độ nóng chảy

- Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ IR chất nghiên cứu đƣợc xác định máy Infralum FT-801 spectrometer Các mẫu nghiên cứu đƣợc đo dạng ép viên với KBr rắn

- Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) Phổ

H-NMR (500 MHz) chất nghiên cứu đƣợc đo máy Bruker XL-500 với dung môi CDCl3 TMS chất chuẩn, phòng Phổ

cộng hƣởng từ hạt nhân - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

- Phổ khối lƣợng (MS)

Phổ khối ESI-MS chất nghiên cứu đƣợc ghi máy Finnigan MAT 95 XL (EI, ionizing energy 70 eV)

2.1.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất

Các hợp chất tổng hợp đƣợc (81, 83, 84, 85) đƣợc đánh giá hoạt tính sinh học chƣơng trình PASS

2.1.5 Phƣơng pháp sắc ký cột

Sắc ký cột (SKC) dùng để tinh chế sản phẩm Phƣơng pháp sắc ký cột đƣợc sử dụng luận văn phƣơng pháp sắc ký cột pha thuận Pha tĩnh silicagel, pha động hỗn hợp dung mơi hữu có tỷ lệ khác phụ thuộc vào chất cần tách

2.1.6 Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm cách tính hiệu suất

- Sản phẩm sau thu đƣợc sắc ký cột đƣợc kết tinh hỗn hợp dung môi gồm: hexane, diclometane, etylaxetate, methanol

- Hiệu suất phản ứng đƣợc tính theo cơng thức H =

2.2 Tổng hợp số dẫn xuất azacrown ether

2.2.1 Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (78)

Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,1g) ( 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol pentan-3-one, 1,57 g (20 mmol) ammonium acetate 15 ml ethanol ml acetic acid đƣợc đung hồi lƣu Sau phản ứng kết thúc, dung môi đƣợc loại bỏ dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn Thêm 50 ml dung dịch Na2CO3 bão hòa

nƣớc vào cặn rắn trên, hỗn hợp đƣợc chiết lần chloroform (3 x 30 ml) Dịch chiết đƣợc làm khan MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu

dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô Phân lập sản phẩm sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1)

2.2.2 Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (80)

Hỗn hợp dung dịch gồm: 16 mmol (6,87 g) 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]benzaldehyde (76), 16 mmol 1-phenylpropan-2-one (2,144 g), 1,57 g (20 mmol) ammonium acetate 15 ml ethanol ml acetic acid đƣợc đung hồi lƣu Sau phản ứng kết thúc, dung môi đƣợc loại bỏ dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn Thêm 50 ml dung dịch Na2CO3 bão hòa nƣớc vào cặn rắn trên, hỗn hợp đƣợc chiết lần

bằng chloroform (3 x 30 ml) Dịch chiết đƣợc làm khan MgSO4, cất loại

bỏ dung môi hữu dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô Phân lập sản phẩm sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate–hexane (1 : 1) Sản phẩm 76 đƣợc kết tinh lại từ ethanol

2.2.3 Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20 ]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (81)

Nhỏ từ từ giọt chloroacetyl chloride 0,85 ml (10,5 mmol) vào hỗn hợp gồm 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (78), 1,0 g K2CO3 đƣợc hòa tan

30 ml acetonitrile Hỗn hợp đƣợc khuấy nhiệt độ phòng, phản ứng đƣợc theo dõi sắc ký mỏng đến phản ứng kết thúc Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp đƣợc đổ vào nƣớc, kết tủa tạo thành đƣợc lọc bỏ, rửa nƣớc, làm khô kết tinh lại từ hỗn hợp dung môi ethyl acetate-alcol

Hợp chất 81 tinh thể màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy: 218-220 o

C Hiệu suất đạt 51%

IR (KBr) cm–1: 3073, 2972, 2936, 1701 (C=O), 1646 (NC=O), 1601, 1490, 1406, 1336, 1292, 1254, 1221, 1134, 1061, 976, 912, 828, 752, 699, 621, 548, 517

1

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,04 (3H, d, J=7,0 Hz, CH3);

1,43 (3Н, J=6,7 Hz, CH3), 3,20–4,37 (10Н, m, OCН2CH2O, H22,24), 4,43 (1H,

d, J=11,8 Hz, H-1); 5,13 (1H, d, J=11.8 Hz, H-21); 5,28 (2H, br.s, NCOCH2Cl); 6,15–7,10 (8H, m, H

aren

) MS, m/z(Irel, %): 457 [M]

+

(26), 159 (33), 146 (38), 131 (68), 119 (40), 115 (40), 105 (50), 91 (93), 77 (69), 55 (24), 43 (100)

2.2.4 Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’- triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (83)

Đun hỗn hợp gồm 0,54 g (2,2 mmol) 3-mercapto-5,6-di(2-furyl)-1,2,4-triazine 0,09 g (2,2 mmol) NaOH 30 ml acetonitrile đến tan hoàn toàn thu đƣợc dung dịch A Thêm từ từ 1,0 g (2,2 mmol) dẫn xuất N-chloroacyl (81) vào dung dịch A Hỗn hợp đƣợc khuấy nhiệt độ phòng, phản ứng đƣợc theo dõi sắc ký mỏng đến phản ứng hoàn toàn Sau phản ứng kết thúc, cất loại bỏ dung môi hữu dƣới áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm thô sắc ký cột với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1)

Hợp chất 83 rắn, có nhiệt độ nóng chảy: 204-206 oC Hiệu suất đạt 68%

1

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,42 (3H, br.s, CH3); 1,54 (3H,

br.s, CH3); 3,30–4,29 (12Н, m, OCH2CH2O, H

1,21,22,24

5,66 (1H, br.s, H-2’b); 6,33, 6,49, 6,80 (4H, br.s); 6,51 (1Н, dd, J=3,6, 1,8 Hz); 6,61 (1H, dd, J=3,6, 1,8 Hz); 6,81 (2Н, d, J=3,6 Hz); 6,98 (2Н, d, J=1,8 Hz); 6,88 (2Н, t, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 2H,J=8.2 Hz)

2.2.5 Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl]acetonitrile (84)

Hòa tan 2,0 g (5,25 mmol) piperidone (80), 1,2 g (16 mmol) chloroacetonitrile, 2,2 g (16 mmol) K2CO3 0,3 g TEBAC 30 ml dung

môi acetonitrile thu đƣợc dung dịch A, đun hồi lƣu dung dịch A Sau phản ứng kết thúc, cất loại bỏ acetonitrile dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn Hòa tan cặn rắn 30 ml nƣớc, chiết lần chloroform (3x50 ml) Dịch chiết hữu đƣợc làm khan MgSO4, cất loại bỏ dung môi hữu

cơ thu đƣợc sản phẩm thô Phân lập sản phẩm sắc ký cột silica gel với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm Sản phẩm 84 đƣợc kết tinh lại từ ethyl acetate

Hợp chất 84 rắn khơng màu, có nhiệt độ nóng chảy: 224–226 oC Hiệu suất đạt 48%

1

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 0,79 (6Н, d, J=6,4 Hz, CH3);

MS, m/z(Irel, %): 420 [M]+ (8), 380 (5), 324 (10), 310 (11), 297 (8), 204

(5), 187 (29), 173 (9), 160 (31), 145 (24), 131 (87), 119 (57), 105 (57), 91 (100), 77 (65), 67 (32), 55 (35), 43 (60)

2.2.6 Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20 ]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25-yl]acetonitrile (85)

Dung dịch gồm 2,0 g (4,66 mmol) piperidone (78), 1,1 g (14 mmol) chloroacetonitrile, 1,9 g (14 mmol) K2CO3, 0,3 g TEBAC 30 ml dung

môi acetonitrile đƣợc khuấy 0oC Đến phản ứng kết thúc, acetonitrile đƣợc cất loại dƣới áp suất thấp thu đƣợc cặn rắn Hòa tan cặn rắn 30 ml nƣớc cất chiết lần chloroform (3x50 ml) Dịch chiết đƣợc làm khan MgSO4, cất loại dung môi hữu thu đƣợc sản phẩm

thô Phân lập sản phẩm sắc ký cột silica gel với hệ dung môi ethyl acetate – hexane (1:1) thu đƣợc sản phẩm Sản phẩm 85 đƣợc kết tinh lại từ ethyl acetate

Hợp chất 85 rắn khơng màu, có nhiệt độ nóng chảy: 229–231 oC Hiệu suất đạt 73%

1

H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 1,25 (1H, t, J=7,2 Hz, H-24a);

1,55 (1H, br.s, H-24b); 3,6 (1H, dd, J=12,4, 1,3 Hz, H-1); 3,11 (1H, d, J=17,7 Hz, H-2’a); 3,23 (1H, d, J=17,7 Hz, H-2’b), 3,91 (1H, d, J=10,8 Hz, H-21); 3,87–4,23 (8H, m, OCH2СН2О); 4,96 (1H, d, J=10,8 Hz, H-22); 6,59–7,21

(13H, m, Нaren)

MS, m/z(Irel, %): 468 [M]+ (4), 394 (4), 380 (8), 296 (2), 280 (3), 262

CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether

Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp crown ether nhƣ azacrown ether để thu đƣợc dẫn xuất có cấu trúc độc đáo lý thú Trong đó, phƣơng pháp tổng hợp azacrown ether dựa phản ứng Petrenko – Kritchenko phƣơng pháp đặc biệt Khi sử dụng phản ứng này, sản phẩm phản ứng chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) dị vòng chứa nitơ (phần B) Trong phần B, dị vòng chứa nitơ cịn dạng NH nên dễ dàng gắn thêm nhóm khác dựa phản ứng alkyl hóa, acyl hóa,… để thu đƣợc cấu trúc đa dạng nhóm Phản ứng tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether đƣợc đƣa nhƣ sơ đồ 3.1 sau

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether Trong nghiên cứu này, phản ứng quan trọng phản ứng tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether Phản ứng dùng nguồn nitơ từ amine, amoniac; Tuy nhiên để nitơ dị vịng cịn dạng NH phải dùng amoniac; Do phản ứng đƣợc thực điều kiện đun hồi lƣu, nên dùng amoniac (là chất khí điều kiện thƣờng) làm giảm hiệu suất phản ứng; Do đó, để làm tăng nồng độ nguồn nitơ hỗn hợp phản ứng, sử dụng CH3COONH4 làm nguồn nitơ Cơ chế phản ứng

Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko Từ chế phản ứng nhận thấy NH4

+

NH3 nằm cân

nên nồng độ NH3 tăng lên cao giảm q trình bay hơi,

là ƣu điểm sử dụng CH3COONH4 thay cho NH3

3.1.1 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78)

Sơ đồ 3.3 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78)

Sản phẩm 78 đƣợc phân lập kết tinh lại, sau đƣợc sử dụng ln cho phản ứng

3.1.2 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80)

Hợp chất 80 nhận đƣợc đƣợc cho hợp chất nguyên liệu 2-[2-[2-(2-formylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]benzaldehyde phản ứng với 1-phenylpropan-2-one dung mơi ethanol với có mặt ammonium acetate acetic acid Sản phẩm thu đƣợc chất rắn với hiệu suất phản ứng đạt 35% Quá trình tổng hợp đƣợc sơ đồ 3.4

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80)

3.2 Tổng hợp hợp chất lai azacrown ether (83) 3.2.1 Tổng hợp hợp chất 81

Để thu đƣợc hợp chất 81 cho piperidone (78) phản ứng với chloroacetyl chloride với có mặt base K2CO3 dung mơi

acetonitrile Q trình phản ứng đƣợc đƣa nhƣ sơ đồ 3.5

Sơ đồ 3.5 Tổng hợp hợp chất (81)

Sản phẩm 81 thu đƣợc với hiệu suất 51% sau đƣợc tinh chế, kết tinh lại Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định phƣơng pháp phổ IR,

Trên phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

H-NMR hợp chất 81 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hƣởng 28 proton Trong nhóm methyl vị trí C-22 C-24 đứng cạnh nguyên tử hydro nên tín hiệu cộng hƣởng xuất dƣới dạng doublet chuyển trƣờng cao với độ dịch chuyển hóa học 1,04 ppm (J=7,0 Hz), 1,43 (J=6,7 Hz) Các proton hai nhóm O-(CH2)2-O, đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao oxygen proton 22,

H-24 đứng cạnh nhóm carbonyl làm cho tín hiệu cộng hƣởng chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng 3,20-4,37 ppm Proton đứng cạnh proton H-24 nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet 4,43 ppm với số tƣơng tác spin-spin 11,8 Hz, số tƣơng tác spin-spin ứng với hai proton vịng dạng axial-axial, điều chứng tỏ hai nhóm vị trí C-1 C-24 dạng trans với dạng equatorial Đối với proton H-21 tƣơng tự nhƣ proton H-1, đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao nitrogen vị trí alpha so với vịng benzene nên tín hiệu cộng hƣởng chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng 5,13 ppm; Proton H-21 đứng cạnh proton H-22 nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet với số tƣơng tác spin 11,8 Hz; Với số tƣơng tác spin 11,8 Hz nhƣ chứng tỏ hai nhóm C-21 C-22 dạng trans với dạng equatorial Hai proton nhóm chloroacetyl liên kết trực tiếp với nguyên tử chloro (là có độ âm điện cao) liên kết với nhóm N-CO- nên tín hiệu cộng hƣởng chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng 5,28 ppm; Hai proton tƣơng đƣơng nên xuất dƣới dạng singlet Do ảnh hƣởng hiệu ứng chắn không đẳng hƣớng nhân benzene nên tín hiệu proton vòng thơm chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng 6,15-7,10 ppm

Hình 3.2 Phổ IR hợp chất 81

Trên phổ hồng ngoại hợp chất 81 xuất tần số hấp thụ ứng với dao động hóa trị C-H vịng benzen nằm 3073 cm-1; Còn cực đại hấp

thụ 2972 2936 cm-1

đặc trƣng cho dao động hóa trị bất đối xứng liên kết C-H no; Liên kết C=O carbonyl hấp thụ 1701 cm-1; Cực đại hấp

thụ 1646 cm-1

đặc trƣng cho liên kết C=O nhóm amide; Các liên kết C=C vịng benzene có cực đại hấp thụ 1601, 1490 cm-1; Dao động biến dạng bất đối xứng nhóm CH3 1406 cm

-1

Hình 3.3 Phổ MS hợp chất 81

Trên phổ khối lƣợng hợp chất 81 xuất ion phân tử 457 [M+], giá trị hoàn toàn phù hợp với giá trị tính tốn từ lý thuyết công thức С25Н28ClNO5

+

[457]

Từ việc phân tích kết phổ hợp chất 81 cho thấy cấu trúc hợp chất phù hợp

3.2.2 Tổng hợp hợp chất lai 83

Hợp chất 83 đƣợc tổng hợp cách: thêm từ từ dẫn xuất N-chloroacyl vào dung dịch đƣợc tạo 3-mercapto-5,6-di(2-furyl)-1,2,4-triazine NaOH CH3CN, phản ứng đƣợc khuấy nhiệt độ phòng đến

Sơ đồ 3.6 Tổng hợp hợp chất lai 83

Phản ứng tổng hợp hợp chất 83 có hiệu suất 68% Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định phƣơng pháp phổ

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất 83 xuất đầy đủ tín hiệu cộng hƣởng 34 proton phân tử Hai nhóm methyl liên kết với carbon no nên độ chuyển dịch hóa học chuyển trƣờng cao cộng hƣởng 1,42 1,54 ppm Vì bốn proton H-1, H-21, H-22, H-24 bị giảm chắn hiệu ứng không đẳng hƣớng liên kết π vịng thơm; Tám proton hai nhóm OCH2CH2O bị giảm chắn đứng cạnh nguyên tử có độ

âm điện cao; Nên tín hiệu cộng hƣởng 12 proton xuất vùng 3,30-4,29 ppm Hai proton H-2’(H-2’a; H-2’b) không tƣơng đƣơng cộng hƣởng độ chuyển dịch hóa học khác lần lƣợt 5,14 5,66 ppm Tín hiệu cộng hƣởng tám proton benzen chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng cụ thể nhƣ sau: Bốn proton cộng hƣởng tại: 6,33, 6,49, 6,80 ppm (4H, br.s); Hai proton có tín hiệu 6,88 ppm ((2Н, t, J=8.2 Hz); Và hai proton có chuyển dịch hóa học 7,60 ppm (2H, d, J=8.2 Hz) Ngồi ra, hợp chất 83 có hai vòng furan, vòng furan dị vòng thơm nên tín hiệu cộng hƣởng sáu proton hai vòng furan đƣợc chuyển trƣờng yếu cụ thể nhƣ sau: Tín hiệu cộng hƣởng 6,51 6,61 ppm ứng với hai proton H-4’’’; Do H-4’’’ đứng cạnh proton H-3’’’ proton H-5’’’ nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet – doublet với số tƣơng tác spin – spin 3,6 Hz 1,8 Hz Hai proton H-3’’’ hai vòng furan có độ chuyển dịch hóa học 6,81 ppm; Proton H-3’’’ đứng cạnh proton H-4’’’ nên tín hiệu xuất dƣới dạng double với J = 3,6 Hz Proton lại hai vòng furan H-5’’’ đứng cạnh nguyên tử oxy, nguyên tử có độ âm điện cao làm cho số chắn giảm xuống độ chuyển dịch hóa học chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng 6,98 ppm; Ngoài ra, H-5’’’ đứng cạnh ngun tử hydro H-4’’’ nên tín hiệu cộng hƣởng có dạng double

3.3 Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN nitơ 3.3.1 Tổng hợp hợp chất 84

Hợp chất 84 nhận đƣợc cho piperidone (78) phản ứng với chloroacetonitrile với có mặt TEBAC K2CO3 dung mơi

CH3CN điều kiện hồi lƣu đến phản ứng kết thúc Quá trình phản ứng

đƣợc đƣa nhƣ sơ đồ 3.7

Sơ đồ 3.7 Tổng hợp hợp chất lai 84

Phản ứng tổng hợp hợp chất 84 có hiệu suất 48% Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định phƣơng pháp phổ

H-NMR MS Trên phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

electron) nên tín hiệu cộng hƣởng bị chuyển trƣờng yếu so với proton no thông thƣờng cụ thể 3,1 ppm; Ngồi ra, hai proton khơng đứng cạnh proton nên tín hiệu cộng hƣởng singlet Tám proton hai nhóm OCH2СН2О đứng cạnh nguyên tử có độ âm điện cao, làm cho số

chắn bị giảm tín hiệu cộng hƣởng chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng vùng 3,79 – 4,11 ppm Các proton vòng thơm bị ảnh hƣởng hiệu ứng chắn bất đẳng hƣớng nên độ chuyển dịch hóa học xuất trƣờng yếu cụ thể tín hiệu 6,82, 6,90, 7,24 7,28 ppm

Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 84

Hình 3.6 Phổ MS hợp chất 84

Từ phổ khối lƣợng hợp chất 84 cho thấy, xuất ion phân tử 420 [M+], giá trị hoàn tồn phù hợp với giá trị tính tốn lý thuyết công thức C25H28N2O4

+

[420]

Từ việc phân tích kết phổ hợp chất 84 cho thấy cấu trúc hợp chất

3.3.2 Tổng hợp hợp chất 85

Để thu đƣợc hợp chất 85 đề tài sử dụng nguyên liệu hợp chất piperidone (80), nguyên liệu đƣợc phản ứng với tác nhân chloroacetonitrile với có mặt K2CO3 xúc tác chuyển pha TEBAC dung môi

Sơ đồ 3.8 Tổng hợp hợp chất lai 85

Hợp chất 85 chất rắn không màu, hiệu suất đạt đƣợc 73% Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định phƣơng pháp phổ

H-NMR, hồng ngoại khối phổ

Hình 3.7 Phổ

H-NMR hợp chất 85

tại 3,60 ppm; Tín hiệu cộng hƣởng proton H-1 có dạng doublet – doublet với số tƣơng tác spin – spin 12,4 Hz 1,3 Hz, điều chứng tỏ proton H-1 dạng axial nhóm C-1 dạng equatorial Ngồi ra, phân tử khơng đối xứng nên hai proton H-2’ nhóm N-CH2-CN không tƣơng

đƣơng cộng hƣởng 3,11 ppm 3,23 ppm; Hai proton không tƣơng đƣơng gắn carbon C-2’ nên số tƣơng tác spin – spin lớn 17,7 Hz; Tín hiệu cộng hƣởng có dạng doublet – doublet Vì proton 21 proton 22 vị trí alpha so với vòng benzen, nguyên tử H-21 liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ (nguyên tử có độ âm điện cao), nguyên tử H-22 liên kết với nhóm carbonyl (là nhóm hút electron) nên tín hiệu cộng hƣởng bị chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng lần lƣợt 3,91 ppm 4,96 ppm; Hằng số tƣơng tác spin – spin proton H-21 H-22 10,8 Hz, điều chứng tỏ hai proton vị trí axial hai nhóm C-21 C-22 vị trí equatorial nên dạng trans với Tám proton hai nhóm ethylenedioxy liên kết trực tiếp với nguyên tử oxy nên tín số chắn chỗ bị giảm làm cho tín hiệu cộng hƣởng chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng khoảng 3,87 – 4,23 ppm Các proton vòng benzen bị ảnh hƣởng hiệu ứng chắn bất đẳng hƣớng nên độ chuyển dịch hóa học bị chuyển trƣờng yếu cộng hƣởng khoảng 6,59 –7,21 ppm

Hình 3.8 Phổ IR hợp chất 85

Trên phổ hồng ngoại hợp chất 85 có đầy đủ cực đại hấp thụ đặc trƣng cho nhóm chức có phân tử Cực đại hấp thụ ứng với dao động hóa trị liên kết C-H vịng benzen xuất 3061 3029 cm-1

Dao động hóa trị bất đối xứng liên kết C-H no hấp thụ 2923 cm-1

Còn dao động hóa trị đối xứng liên kết C-H hấp thụ 2877 2828 cm-1

Cực đại hấp thụ 2226 cm-1

đặc trƣng cho dao động hóa trị liên kết C≡N Liên kết carbony C=O có cực đại hấp thụ đặc trƣng 1711 cm-1

Các cực đại hấp thụ 1602, 1495 1452 cm-1

đặc trƣng cho dao động liên kết C=C vòng benzen Cực đại hấp thụ 1366 cm-1

đặc trƣng cho dao động biến dạng bất đối xứng nhóm CH3

Hình 3.9 Phổ MS hợp chất 85

Phổ khối lƣợng hợp chất 85 đƣợc đƣa nhƣ hình 3.9, phổ xuất ion phân tử 468 [M+

], giá trị hồn tồn phù hợp với tính tốn lý thuyết công thức C29H28N2O4

Nhƣ vậy, từ việc phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

H-NMR, IR MS hợp chất 85 nhƣ trên, khẳng định cấu trúc sản phẩm hoàn toàn

3.4 Đánh giá hoạt tính sinh học hợp chất chƣơng trình PASS

Bảng 3.1 Hoạt tính sinh học hợp chất đánh giá chƣơng trình PASS

Hợp chất Hoạt tính Pa (%)

81 CYP2H substrate 84,3

83 Kháng Mcl-1 80,7

CYP2H substrate 69,1

Kháng Neuropeptide Y2 56,7

Ức chế Phosphatase 56,4

84 CYP2H substrate 85,7

Ức chế tính thấm màng 66,8

Tiêu chảy, tiết niệu 63,3

85 Ức chế tính thấm màng 61,0

Kích thích phân cực 58,3

Tiêu chảy, tiết niệu 58,9

Theo kết từ chƣơng trình PASS [73] đƣợc bảng 3.1 cho thấy, Các hợp chất chất 84 85 có khả hoạt động nhƣ chất ức chế tính thấm màng với xác suất 66,8 61,0% Các Azacrown ether (81, 83, 84) hoạt động nhƣ CYP2H (tƣơng ứng 84,3, 69,1 85,7%)

KẾT LUẬN

1 Đã tổng hợp thành công dẫn xuất azacrown ether cụ thể: 81, 83, 84, 85

2 Đã nghiên cứu khẳng định đƣợc cấu trúc dẫn xuất azacrown ether phƣơng pháp phổ đại nhƣ: IR,

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.A T Le, H H Truong, P T T Nguyen, H T Pham, V E Kotsuba, A T Soldatenkov, V N Khrustalev and A T Wodajo, Macroheterocycles, 2014, 7, 386–390

2.A T Le, H H Truong, P T T Nguyen, N D Thi, H T To, H P Thi and A T Soldatenkov, Mendeleev Communications, 2015, 25, 224–225 3.Lê Tuấn Anh, Trƣơng Hồng Hiếu, Nguyễn Thị Thanh Phƣợng, Trần Thị

Thanh Vân, Đào Thị Nhung, A.T Soldatenkov Tổng hợp hoạt tính gây độc tế bào số dẫn xuất γ-(3-R-phenyl)pyridine có chứa vịng crown ether Tạp chí Hóa học, 53 (4E1), 2015, Tr.141–145

4.G W Gokel, Crown Ethers and Cryptands, in Monographs in Supramolecular Chemistry, ed J F Stoddart, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, England, 1991

5.J-M Lehn, in Supramolecular Chemistry, Concepts and Perspectives, VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 1995

6.C J Pedersen, J Am Chem Soc., 1967, 89, 2495, 7017 7.A Lüttringhaus, K Ziegler, Ann., 1937, 528, 155

8.(a) R G Ackman, W H Brown, G F Wright, J Org Chem., 1955, 20, 1147 (b) R E Beals, W H Brown, J Org Chem., 1956, 21, 447 (c) W H Brown, W N French, Can J Chem., 1958, 36, 537

9.D G Stewart, D Y Wadden, E T Borrows, Brit Patent, 1957, 229, 785 10.J Down, J Lewis, B Moore, G Wilkinson, Proc Chem Soc., 1957,

209

Am Chem Soc., 1977, 99, 4207 (c) M Newcomb, J M Timko, D M Walba, D J Cram, J Am Chem Soc., 1977, 99, 6392

12.(a) Host-Guest Complex I, ed F Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1981 (b) Host-Guest Complex II, ed F Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1982 (c) Host-Guest Complex III, ed F Vogtle, Springer-Verlag, Berlin, 1984 13.Chemistry of Peptides and Proteins, ed W Voelter, E Bayer, Y A

Ovchinnikov, V T Ivanov, Walter de Gruyter, Berlin, vol 3, 1986

14.Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology and Practice, ed S Omura, Academic Press, New York, 1984

15.H Kantekin, ệ Hasanỗebi, R Abbasoglu, Y Gửk, New J Chem., 2001, 2, 879

16.A Braun, J Tcherniac, Chem Ber.,1907, 40, 2709

17.J S Bradshaw, K E Krakowiak, R M Izatt, Aza-Crown Macrocycles, Wiley-Interscience, New York, 1993

18.(a) M C Thompson, D H Busch, J Am Chem Soc., 1964, 84, 1762 (b) M C Thompson, D H Busch, J Am Chem Soc., 1964, 86, 213 (c) M C Thompson, D H Busch, J Am Chem Soc., 1964, 86, 3651

19.T J Hurley, M A Robinson, S J Trotz, Inorg Chem.,1967, 6, 389 20.(a) N F Curtis, J Chem Soc., 1960, 4409 (b) N F Curtis, D A

House, Chem Ind., 1961, 1708

21.S C Jackels, E K Barefield, N J Rose, D H Busch, Inorg Chem.,1972, 11, 2893

23.J E Richman, T J Atkins, J Am Chem Soc.,1972, 96, 2268

24.(a) J Dale, P O Kristiansen, J Chem Soc Commun.,1971, 670 (b) J Dale, P O Kristiansen, Acta Chem Scand.,1972, 26, 1471

25.F Chavez, A Sherry, J Org Chem.,1989, 54, 2990

26.(a) C J Lockhart, A C Robson, M.E Thompson, S D Furtado, C K Kaura, A R Allan, J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1973, 577 (b) C J Lockhart, M E Thompson, J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1977, 202 27.(a) T Fukuyama, C-K Jow, M Cheung, Tetrahedron Lett.,1995, 36,

6373 (b) T Fukuyama, M Cheung, C-K Jow, Y Hidai, T Kan, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5831

28.P G Wuts, J M Northuis, Tetrahedron Lett.,1998, 39, 3889

29.(a) L Qian, Z Sun, M Mertes, K Mertes, J Org Chem.,1991, 56, 4904 (b) L Qian, Z Sun, K Mertes, J Gao, B Movassagh, L Morales, J Org Chem., 1991, 23, 155

30.(a) A P King, C G Krespan, J Org Chem.,1974, 39, 1315 (b) J A Pratt, I O Sutherland, R F Newton, J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1988, 13

31.Tobias Schneider, Nico Brüssow, Alev Yuvanc, and Nediljko Budisa Synthesis of New Aza‐ and Thia‐ Crown Ether Based Amino Acids Chemistry Select 2020, 5, 2854–2857

32.(a) I Tabushi, H Okino, Y Kuroda, Tetrahedron Lett.,1976, 4339 (b) I Tabushi, Y Taniguchi, H Kato, Tetrahedron Lett.,1977, 547

33 H Stetter, J Marx, Liebigs Ann Chem.,1957, 59

35.B Dietrich, J-M Lehn, J P Sauvage, Tetrahedron Lett.,1969, 2885 36.B Dietrich, J-M Lehn, J Guilhem, C Pascard, Tetrahedron Lett.,1989,

30, 4125

37.E Kimura, R Machida, M Kodama, Inorg Chem., 1983, 22, 2055 38.L Qian, Z Sun, T Deffo, K B Mertes, Tetrahedron Lett., 1990, 31,

6469

39.(a) F Vellacio, R V Punzar, D S Kemp, Tetrahedron Lett., 1977, 547 (b) K E Krakowiak, J S Bradshaw, N.K Dalley, W Jiang, R M Izatt, Tetrahedron Lett.,1989, 30, 2897

40.(a) J S Bradshaw, K E Krakowiak, G Wu, R M Izatt, Tetrahedron Lett.,1988, 29, 5589 (b) J S Bradshaw, K E Krakowiak, R M Izatt, Tetrahedron Lett.,1989, 30, 803 (c) K E Krakowiak, J S Bradshaw, R M Izatt,J Heterocyclic Chem.,1990, 27, 1585 (d) K E Krakowiak, J S Bradshaw, N K Dalley, W Jiang, G Wu, R M Izatt, J Org Chem.,1991, 56, 2675

41 A N Levov, Le Tuan An, A I Komarova, V M Strokina, A T Soldatenkov, and V N Khrustalev Synthesis and Molecular Structure of Bis(areno)piperidinoaza-14(17)-crowns-4(5) Russian Journal of Organic Chemistry, 2008, Vol.44, No 3, pp 456–461

42.You, X.R.; Ju, X.J.; He, F.; Wang, Y.; Liu, Z.; Wang, W.;Xie, R.; Chu, L.Y Polymersomes with Rapid K+-Triggered Drug Release Behaviors ACS Appl Mater Interfaces 2017, 9, 19258–19268

44.Manconi, M.; Valenti, D.; Sinico, C.; Lai, F.; Loy, G.; Fadda, A.M Niosomes as Carriers for Tretinoin: II Influence of Vesicular Incorporation on Tretinoin Photostability Int J Pharm 2003, 260(2), 261–272

45.Manosroi, A.; Wongtrakul, P.; Manosroi, J.; Sakai, H.; Sugawara, F.; Yuasa, M.; Abe, M Characterization of Vesicles Prepared with Various Non-Ionic Surfactants Mixed with Cholesterol Colloids Surf B Biointerfaces 2003, 30, 129–138

46.Ruozi, B.; Forni, F.; Battini, R.; Vandelli, M.A Cationic Liposomes for Gene Transfection J Drug Target 2003, 11(7), 407–414

47.Monserrat, K.; Gratzel, M.; Tundo, P Light-Induced Charge Injection in Functional Crown Ether Vesicles J Am Chem Soc 1980, 102, 5521– 5529

48.Baillie, A.J.; Coombs, G.H.; Dolan, T.F.; Laurie, J NonIonic Surfactant Vesicles, Niosomes, as a Delivery System for the Anti-Leishmanial Drug, Sodium Stibogluconate J Pharm Pharmacol 1986, 38 (7), 502–505 49.Uchegbu, I.F.; Florence, A.T Non-Ionic Surfactant Vesicles

(Niosomes): Physical and Pharmaceutical Chemistry Adv Colloid Interface Sci 1995, 58 (1), 1–55

50.Hao, Y.; Zhao, F.; Li, N.; Yang, Y.; Li, K.A Studies on a High Encapsulation of Colchicine by a Niosome System Int J Pharm 2002, 244,73–80

52.Darwish, I.A.; Uchegbu, I.F The Evaluation of Crown Ether Based Niosomes as Cation Containing and Cation Sensitive Drug Delivery Systems Int J Pharm 1997, 159, 207–213

53.Angelini, G.; Pisani, M.; Mobbili, G.; Marini, M.; Gasbarri, C Neutral Liposomes Containing Crown Ether-Lipids as Potential DNA Vectors Biochim Biophys Acta 2013, 1828, 2506–2512

54.Tsukube, H Highly Selective Transport of Biogenetic Amines and Drugs by Using Functionalized “Acyclic Crown Ether” Tetrahedron Lett 1982, 23 (20), 2109–2112

55.Otis, F.; Racine-Berthiaume, C.; Voyer, N How Far Can a Sodium Ion Travel within a Lipid Bilayer? J Am Chem Soc 2011, 133, 6481–6483 56.Boon, J.M.; Smith, B.D Synthetic Membrane Transporters Curr Opin

Chem Biol 2002, 6(6), 749–756

57.Hucho, F.; Weise, C Ligand-Gated Ion Channels Angew Chem 2001, 40, 3100–3116

58.Gouaux, E.; MacKinnon, R Principles of Selective Ion Transport in Channels and Pumps Science 2005, 310 (5753), 1461–1465

59.Matile, S.; Som, A.; Sordé, N Recent Synthetic Ion Channels and Pores Tetrahedron 2004, 60 (31), 6405–6435

60.Fuhrhop, J.H.; Fritsch, D Bolaamphiphiles Form Ultrathin, Porous, and Unsymmetric Monolayer Lipid Membranes Acc Chem Res 1986, 19 (5), 130–137

62.Dumont, B.; Joly, J.P.; Chapleur, Y New Oligosaccharidic Crown Ethers as Potential Drug-Targetting Vectors: Synthesis & Biological Evaluation Bioorg Med Chem Lett 1994, 4(9), 1123–1126

63.Yavorskaya, N.P.; Golubeva, I.S.; Kubasova, I.Y.; Ovchinnikov, A.V.; Plekhanova, N.G.; Glibin, E.N Antitumor Properties of Actinocin-Based Crown Compounds Pharm Chem J 2001, 35 (6), 305–307

64.Choi, Y.L.; Jaworski, J.; Seo, M.L.; Lee, S.J.; Jung, J.H Controlled Release Using Mesoporous Silica Nanoparticles Functionalized with 18-Crown-6 Derivative J Mater Chem 2011, 21, 7882–7885

65.Saraiva, C.; Paiva, J.; Santos, T.; Ferreira, L.; Bernardino, L MicroRNA-124 Loaded Nanoparticles Enhance Brain Repair in Parkinson’s Disease J Control Release 2016, 235, 291–305

66.Morrison, P.W.J.; Porfiryeva, N.N.; Chahal, S.; Salakhov, I.A.; Lacourt, C.; Semina, I.I.; Moustafine, R.I.; Khutoryanskiy, V V Crown Ethers: Novel Permeability Enhancers for Ocular Drug Delivery? Mol Pharm 2017, 14(10), 3528–3538

67.Arenaz, P.; Bitticks, L.; Pannell, K.; Garcia, S Genotoxic Potential of Crown Ethers in Salmonella Typhimurium Mutagenesis 1989, 4(6), 437– 438

68.Tso, W.W.; Fung, W.P.; Tso, M.Y.W Variability of Crown Ether Toxicity J Inorg Biochem 1981, 14(3), 237–244

70.Mashhadi Akbar Boojar, M.; Goodarzi, F Oxidative Response of Rat Lung Tissue after Crown Ethers Exposure and the Effects of Alpha-Tocopherol Treatment Clin Chim Acta 2006, 370, 158–164

71.Smithrud, D.B.; Wang, X.; Tarapore, P.; Ho, S.M Crown Ether Host-Rotaxanes as Cytotoxic Agents ACS Med Chem Lett 2013, 4,27−31 72.Wang, X.; Zhu, J.; Smithrud, D.B Synthesis and Investigation of

Host-[2]Rotaxanes that Bind Metal Cations J Org Chem 2010, 75 (10), 3358–3370