Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất chứa khung adamantan TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN Chuyên ngành: Hóa dược Mã số: 62720403 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2021 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội Học viện Quân y Người hướng dẫn KH: GS TSKH Phan Đình Châu PGS.TS Phan Th ị Phương Dung Phản biện 1: …………………………………………………… …………………………………………………… Phản biện 2: …………………………………………………… …………………………………………………… Phản biện 3: …………………………………………………… …………………………………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận n cấp Trường họp tại: ………………………………………………………… …… ……………………………………………………………………… Vào hồi ………… ……… Ngày …… tháng …….năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tạ i: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện trường ĐH Dược HN I MỞ ĐẦU Tính c ấp thiết luận án Khung adamantan hợp phần có vai trị quan trọng tổng hợp hóa dược Từ năm 1967, sau phát khả kháng virus cúm, đặc biệt chủng cúm A, hợp chất chứa khung adamantan thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học Qua trình nghiên c ứu phát triển, nhiều hợp chất cấp phép sử dụng làm thuốc amantadin, rimantadin, me mantin, tromantadin, vildagliptin, saxagliptin, adapalen Những năm gần đây, hợp chất chứa khung adamantan tiếp tục đẩy mạnh nghiên cứu, tổng hợp sàng lọc nhằm mục đích tìm chất có hoạ t tính sinh học tiềm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, hạ đường huyết, chống viêm, kháng HIV, gây độc tế bào ung thư …Tuy nhiên, nghiên cứu chủ yế u tậ p trung vào c ác hợp chất triaz ol, 1,3,4 -oxadiazol, 1,3,4-oxadiazolin2-thion 1,3,5 -thiadiaz ol Hiện nay, chưa có nhiề u nghiên cứu tổng hợp thử tác dụng c ác a zomethin chứa khung adamantan Azomethin gồm base Schiff, thiosemicarbazon carbohydrazon, nhóm hợp chất với nhiều tác dụng sinh học đáng qua n tâm kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư, kháng virus, chống viêm… có tiềm nghiên cứu phát triển thuốc Nhiều nghiên cứu coi hợp phần a zomethin cấu trúc mang dược tính, tạo r a tác dụng s inh học phâ n tử chứa chúng Ngoài ra, 1,3-thiaz olidin-4-on nhóm dẫn chất từ khung azomethin, có nhiều hoạt tính s inh học đáng ý kháng virus, ng khuẩn, diệt ký sinh trùng sốt rét, chống loạn nhịp, chống co giật, kháng viê m Hợp phần coi cấu trúc mang dược tính số nghiên cứu gần tác dụng kháng khuẩn, gây độc tế bào ung thư Nhờ có hoạt tính sinh học phong phú tiềm khung adamantan hợp phần azomethin/1,3-thia zolidin-4-on nên kết hợp khung adamantan azome thin/1,3-thiazolidin-4-on phân tử, khả tạo hợp chất có tác dụng tốt, góp phần làm phong phú thêm ngân hàng hợp chất hữu nghiên cứu phát triển thuốc Vì vậy, đề tài luận án tiến sĩ Tổng hợp đánh giá tác dụng sinh học số hợp chất chứa khung adamantan" thực Mục tiêu luận án Tổng hợp khoả ng 40-50 chất chứa khung adamantan Đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm gây độc số dòng tế bào ung thư in vitro c ác hợp chất tổng hợp Dự đoán số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đíc h tác dụng hợp chất tiềm tổng hợp Những đóng góp luận án Về tổng hợp hóa học khẳng định cấu trúc: Đã tổng hợp 66 hợp chất, có 63 hợp chất chưa cơng bố tài liệu sở liệu tham khả o Các hợp chất khẳng định cấu trúc thông qua phổ IR, NMR, MS, DEPT, HSQC, HMBC, CD Về đánh giá tác dụng sinh học: Các hợp chất tổng hợp đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chủng vi khuẩn Gram (+) (E feacalis, S aure us, B cere us), c hủng vi khuẩn Gram (-) ( E coli, P aeruginosa, S enterica) nấm C albicans Các hợp chất nà y cho tác dụng tương đối tốt chủng vi khuẩn Gram (+) nấm C albicans, cụ thể: 65/65 hợp chất đem thử có tác dụng kháng chủng E fe acalis; 49/66 hợp chất đem thử có tác dụng kháng lại chủng S aureus; 56/65 hợp chất đem thử có tác dụng kháng lại chủng B cereus; 61/66 hợp chất đem thử có tác dụng nấm C albicans; tác dụng lên c ác c hủng vi khuẩn Gram (-) tương đối hạn chế Ngoài ra, hợp chất thử nghiệm tác dụng gây độc dòng tế bà o ung thư người gồm Hep3B (ung thư gan), Hela (ung thư cổ tử cung), A549 (ung thư phổi) MCF-7 (ung thư buồng trứng) cho kết cụ thể sau: 26 chất c ó tác dụng gây độc dịng tế bào ung thư nồng độ 100 μM ; 06 hợp chất có tác dụng dịng tế bào (VIIIa-c, VIIIf, IXf, IXi); 07 chất có tác dụng dòng tế bào (VIIIi, VIIIj, VIIIk, XVc, XVe, XVh, XVi); 09 chất tác dụng dòng tế bào (Vf, Vh, VIIIL, VIIIo-q, XIIIh, XVb, XVf); 04 chất có tá c dụng lên dịng tế bào (VIIId, VIIIg, XIVa, XVa); 10 hợp chất có tác dụng gây độc tế bào ung thư tương đối tốt xác định giá trị IC 50 nằm khoảng 6,46 ± 0,87 đến 57,54 ± 1,29 μM Về dự đoán s ố đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đích tác dụng 62 hợp chất tiềm : Đã tính tốn lý thuyết thơng số liên quan đến đặc tính cấu trúc phân tử (TLPT, số trung tâm cho-nhận liên kết hydro, số khúc xạ mol phân tử, diện tích bề mặ t phân cực phân tử, hệ số phân bố octanol-nước, tính tan nước); dự đốn số đặc tính dược động học (khả hấp thu thụ động qua ống tiêu hóa, khả thấm thụ động qua hàng rào máu -não, khả chất bơm tống thuốc Pglucoprotein, khả chất c ác enzym liên quan đến chuyển hóa th uốc CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 CYP3A4); đánh giá tính giống thuốc hợp chất tiềm theo quy tắc tham chiếu gồm quy tắc Lipinski, Ghose, Veber, Egan Muegge Các hợp chất có tác dụng gây độc tế bào ung thư khả quan gồm Vf, Vh, VIIId, VIIIg, VIIIL , VIIIo, VIIIp, VIIIq, XVf, XVh dự đốn số đích tác dụng cho thấy chất có khả tương tác cao với đích liên qua n đến trình nhân lên, phát triển, biệt hóa tế bào ung thư trình chết theo chương trình tế bào caspase-3, protease phụ thuộc kẽm (MMP 1, MMP 2, MMP 9, MMP 13) Bố cục luận án Luận án có 157 trang, bố cục gồm phần: đặtvấn đề (2 trang), tổng quan (39 trang), nguyê n vật liệ u phương pháp nghiên cứu ( trang), thực nghiệm kết nghiên cứu (51 trang), bàn luận (52 trang), kết luận kiến nghị (3 trang), danh mục cơng trình công bố liên quan đến luận án (1 trang) Luận án có 190 tài liệu tham khảo (15 trang), 326 phụ lục (195 trang), phiếu trả kết (25 tra ng) II NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương TỔNG QUAN Chương tổng quan trình bày về: - Các hợp chất khung adamantan gồm tác dụng sinh học (hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư) tổng hợp hợp chất liên quan - Các hợp chất azomethin gồm tác dụng sinh học (hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư) tổng hợp azomethin - Các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on gồm tác dụng sinh học (hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư) tổng hợp 1,3-thiaz olidin-4-on - Dự đốn đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc số đích tác dụng Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị Các nguyên liệu, hóa chất, dung mơi: có độ tinh khiết cao, nhà sản xuất uy tín cung cấp Các dụng cụ thí nghiệm dùng tổng hợp hữu Các máy đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, máy đo Elisa 96 giếng, tủ ni cấy Các dịng tế bào ung thư người, chủng vi khuẩ n nấm 2.2 Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp 66 dẫn chất mang khung adamantan - Khẳng định cấu trúc chất tổng hợp dựa phân tích liệu phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ lưỡng sắc tròn - Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chất tổng hợp - Thử tác dụng gây độc TBUT in vitro chất tổng hợp - Tính tốn lý thuyết số lý hóa; dự đốn số đặc tính dược động học, tính giống thuốc số đích tác dụng hợp chất tiềm 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp tổng hợp hóa học khẳng định c ấu trúc Tổng hợp 06 dãy hợp chất mang khung adamantan theo sơ đồ trình bày cụ thể phần Kết nghiên cứu (mục 3.1) Khẳng định cấu trúc chất tổng hợp dựa vào phân tích phổ gồm: IR, 1H-NMR, 13C-NMR MS có kết hợp thêm liệu phổ DEPT, HSQC, HMBC phổ CD hợp chất đại diện dãy 2.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học 2.3.2.1 Phương pháp đánh giá tác dụng kháng khuẩn, k háng nấm: Sử dụng phương pháp xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với chủng vi khuẩn Gram (+) gồm E feacalis, S aureus, B cereus, chủng vi khuẩ n Gram ( -) gồm E coli, P aeruginosa, S enterica nấm C albicans 2.3.2.2 Phương pháp đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư: Sử dụng phương pháp MTT trê n dòng TBUT người gồm Hep3B, Hela, A549 MCF-7 nồng độ 30 100 μM Các hợp chất tiềm tiếp tục thử nghiệm tìm IC 50 2.3.3 Phương pháp dự đoán số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đích tác dụng Sử dụng cơng cụ sinh học SwissADEM, ứng dụng thuật tốn khác để tính tốn thơng số lý hóa thuộc đặc tính cấu trúc phân tử, dự đốn tính chất dược động học, tính giống thuốc theo quy tắc tham chiếu Sử dụng phần mềm SwissTargetPrediction để dự đốn đích tá c dụng hợp c hất tiềm gây độc tế bào ung thư Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết tổng hợp hóa học khẳng định cấu trúc Các chất tổng hợp theo sơ đồ sau: Hình Sơ đồ tổng hợp base Schiff Va-j Hình Sơ đồ tổng hợp thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k Hình 3 Sơ đồ tổng hợp carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f Hình Sơ đồ tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i Theo hướng trê n, đề tài luận án tổng hợp 66 hợp chất gồm 10 base Schiff, 28 thiosemicarbazon, 19 carbohydrazon, 09 chất 1,3-thiazolidin-4-on mang khung adamantan Khẳng định cấu trúc: tất c ả hợp chất tổng hợp luận án khẳng định cấu trúc qua phân tích phổ IR, 1H-NMR, 13CNMR, MS, có kết hợp thêm phân tích phổ DEPT, HSQC, HMBC CD hợp chất đại diện Kết cho thấy cấu trúc chất tổng hợp phù hợp với dự kiến ban đầu 3.2 Kết đánh giá tác dụng sinh học 3.2.1.Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấmc ủac ác hợp chất tổng hợp trình bày bảng 3.1 Bảng Nồng độ ức chế tối thiểu chất mang k adamantan tổng hợp c hủng vi sinh vật thử nghiệm Chất Va Vc Vd Ve Vf Vg Vh MIC (μM) VK Gram (-) EC PA - VK Gram (+) EF SA BC 32 32 256 64 128 64 64 128 16 128 64 128 SE - Nấm men CA * ** Chất Vi Vj VIIIa VIIIb VIIIc VIIId VIIIe VIIIf VIIIg VIIIh VIIIi VIIIj VIIIk VIIIL VIIIm VIIIn VIIIo VIIIp VIIIq IXa IXb IXc IXd IXe IXf IXg IXh IXi IXj IXk XIIIa XIIIb XIIIc XIIId XIIIe XIIIf XIIIg MIC (μM) VK Gram (-) EC PA SE 100 100 12 - VK Gram (+) EF SA BC 128 32 100 25 25 25 50 25 12,5 50 100 25 100 100 50 50 50 50 50 50 25 50 50 50 25 50 50 50 25 25 25 100 25 50 64 128 32 256 256 32 128 256 16 256 256 64 100 25 50 100 100 100 25 25 25 50 50 50 100 25 25 50 50 50 25 50 50 25 25 50 25 100 100 50 25 50 32 256 256 12,5 12,5 12,5 100 50 50 25 25 25 50 50 50 25 25 25 12,5 50 100 25 50 50 Nấm men CA 6,25 6,25 25 12,5 25 12,5 12,5 25 6,25 12,5 64 128 32 32 64 64 12,5 25 6,25 25 25 25 25 12,5 25 12,5 64 12,5 12,5 25 25 25 6,25 12,5 tử N cuối mạch, c ông vào carbon giàu mật độ điệ n tích dương nhóm carbonyl benzaldehyd/acetophenon tạo hợp chất trung gian lưỡngc ực Tiếp theo, proton chuyển từ nguyên tử N sang O để tạo hợp chất trung gian c arbinolamin Sau đó, xảy q trình proton hóa hợp chất trung gian carbinolamin tác dụng acid để tách loại nước tạo ion imin Ở bước cuối trình chuyển proton sang phân tử nước để tạo azomethin trả lại ion H + cho môi trường xúc tác Thực chất phản ứng base Schiff chuỗi gồm hai phản ứng nhau: phản ứng cộng A N phản ứng tá ch loại E Hình Cơ chế tổng hợp hợp chất Va-j, VIIIa-q, IXa-k, XIIIa-m XIVa-f 4.1.2 Phản ứng tổng hợp c ác 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i Các chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i tổng hợp theo phương pháp Với chất XVa-e, phản ứng tổng hợp thực nhờ phản ứng cộng hợp A N carbohydrazon XIVa-f với acid thioglycolic, nối tiếp phản ứng đóng vịng tách loại nước E Phản ứng gọi phản ứng MALI (Mercaptoacetic Acid Loc king Imine) Các hợp chất XVf-i tổng hợp từ chất tham gia phản ứng 1-adamantylcarbohydrazid (XII), benzaldehyd tương ứng acid thioglycolic Về c hất, phản ứng phản ứng gộp phản ứng ngưng tụ phản ứng đóng vịng MALI Cơ chế chung 11 tóm tắt Hình Hình Cơ chế tổng hợp hợp chất XVa-i 4.2 Khẳng định cấu trúc 4.2.1 Khẳng định cấu trúc hợp chất base Schiff Va-j Cấu trúc hợp chất Va-j khẳng định qua phân tích phổ: Phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13 C-NMR), phổ khối lượng (MS) có kết hợp với phổ DEPT, HSQC HMBC hợp chất đại diện Va Dữ liệu phân tích phổ cho thấy chất Va-j tổng hợp có cấu trúc dự kiến Một số đặc điểm tóm tắt sau: Phổ IR: Xuất đầy đủ tín hiệu đặc trưng khung adamantan, cầu nối imin nhân thơm với nhóm khác Khung adama ntan: xuất tín hiệu dao động hóa trị liên kết CH mạc h hydrocarbon no 2848-2915 cm-1 Trong khoảng có tín hiệu có cường độ hấp thụ mạnh Xuất tín hiệu hấp thụ mạnh có số sóng 1625-1659 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C=N c cầu nối imin Ngoài ra, phổ IR chất Va-j cho tín hiệu đặc trưng vịng thơm gồm: dao động hóa trị liên kết C -H vịng thơm có số sóng 2970-3068 cm-1 với cường độ trung bình yếu; xuất tín hiệu dao động âm bội tổ hợp với cường độ yếu liên kết C=C nhân thơm vùng 1700-2000 cm -1; xuất cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động liên kết C=C khoảng 14901603 cm-1 Ngồi ra, vùng vân tay hóa học cịn xuất số tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng liên kết C-H vòng thơm có chứa nhóm c nhau, tùy thuộc vào kiểu 12 Phổ MS: Phổ khối lượng hợp chất Va-j xuất đỉnh tương ứng với giá trị [M+H]+ phù hợp với hợp chất dự kiến Phổ 1H-NMR: Phổ 1H-NMR dãy Va-j xuất đầy đủ c ác tín hiệ u proton khung adamantan, hợp phần imin nhân thơm Tín hiệu cộng hưởng vị trí δH 8,24-8,54 ppm, đặc trưng cho proton nối đôi imin N=CH Các proton khung adamantan cộng hưởng vị trí: + Các proton H3, H5, H7 có độ dịch chuyển hóa học tương đối ổn định khoảng δH = 2,11-2,13 ppm Cá c proton xuất dạng singlet giãn rộng Nguyên nhân sức căng vòng khung adamantan lớn nên mức độ tương tác proton vicinal khung cycloankan không đáng kể khó nhận biết cấu trúc đối xứng Các proton H2, H9, H10 có độ dịch c huyển hóa học khoảng δ H = 1,73-1,80 ppm Tín hiệu xuất dạng double t với số tương tác từ 1,5-2,5 Hz Giá trị phù hợp với tương tác ge minal H-C-H nhóm CH vị trí 2, 9, 10 với góc liên kết hai nhánh C-H 120º Các proton H4, H6, H8 có δH = 1,74-1,64 ppm Do sức căng khung adamantan lớn nên không xuất tương tác vicinal proton ví trí với vị trí kế cận Tuy nhiên, vị trí, xuất tương tác geminal proton H-C-H với số tương tác khoảng 1,5-3,0 Hz Giá trị phù hợp với góc liên kết hai nhánh C-H khoảng 109º hydrocarbon no có sức căng vịng lớn Các proton nhân thơm có δ H = 8,57-6,59 ppm, tùy vào vị trí nhóm mà có độ dịch chuyển hóa học đặc điểm tương tá c spin-spin khác Phổ 13 C-NMR: Kế t phân tích phổ 13C-NMR Va-j xuất đầy đủ carbon phân tử Carbon cầu nối -N=CH dịch chuyển phía trường thấp khoảng δ C = 152,6-165,1 ppm Carbon nhân thơm có độ dịch 13 chuyển hóa học khoảng δC = 113,8-160,8 ppm Một số phân tử hợp c hất có tính đối xứng (dạng 1,4-para), tín hiệu cặp carbon C3’-C5’ C2’-C6’ có vị trí cộng hưởng trùng Khung adamantan có loại c arbon có vị trí cộng hưởng ổn định C1 có độ dịch chuyển hóa học δC = 55,2-58,0 ppm Các carbon C2, C9, C10 có độ dịch chuyển hóa học khoảng δ C = 42,4-43,2 ppm Các carbon C3, C5, C7 có độ dịch chuyển hóa học δ C = 35,7-36,6 ppm Các carbon C4, C6, C8 có độ dịch c huyển hóa học δ C = 28,8-29,5 ppm Các ca rbon nhóm vịng thơm có độ dịch chuyển hóa học theo quy tắc thường quy Trong đó, tín hiệu carbon nhóm CH3 nằm khoảng 18,9-21,0 ppm; carbon gắn trực tiế p với nguyên tử O nhóm methoxy ethoxy có độ dịc h chuyển hóa học δC khoảng 56,6-63,1 ppm Tín hiệu nhóm -CH nối trực tiếp với -CH2- có δ C nằm vùng trường cao (14,5 ppm) Ngoài , chất đại diện Va dãy Va-j phân tích phổ HSQC, HMBC DEPT thấy xuất tín hiệu phù hợp với công thức dự kiến hợp chất 4.2.2 Khẳng định cấu trúc hợp c hất thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k Kết phâ n tích phổ khẳng định, hợp chất VIIIa-q IXa-k có cấu trúc dự kiến Một số đặc điể m phổ hai dãy tóm tắt sau: Các hợp chất thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k có phầ n khung adamantan nhân thơm tương tự chất Va-j nên tín hiệu hợp phần phổ đồ IR, 1H-NMR 13C-NMR chất VIIIa-q IXa-k tương tự Va-j Điểm khác biệt chất VIIIa-q IXa-k cầu nối thiosemicarbazon Cầu nối có số đặc điểm sau: Phổ IR: Xuất tín hiệu dao động hóa trị liên kết N-H hợp phần -NH-CS-NH- với số sóng từ 3124-3377 cm-1 Trong đó, tín hiệ u dao động hóa trị N-H gần với khung adamantan có số sóng khoảng 3303-3377 cm-1; tín hiệu N-H nằm vùng nhiều điện tích âm CS-NH-N=C có số sóng khoảng 3128-3216 cm-1 Tín hiệu dao động hóa trị nhóm azomethin >N=C có cường độ yếu, với số sóng 14 khoảng 1581-1620 cm-1 Phổ 1H-NMR: Với hợp chất VIIIa-q, proton H3 nằm hai hợp phần có khả hút ele ctron mạnh C =S hệ liên hợp N=CH – Ar, bị giả m chắn mạnh nên dịch chuyển phía trường thấp khoả ng δ H =11,16-11,56 ppm Tín hiệu H3 ln có dạng singlet khơng có tương tác với proton khác Ngoài ra, số c hất VIIIL-q, đo CDCl 3, tín hiệu H3 chuyển phía trường cao (δ H = 8,84-9,03 ppm) Proton H5 vị trí c ạnh hợp phầ n >C=S bị giả m chắn yếu so với H3 bên cạnh H5 khung adamantan Độ dịch chuyển hóa học c H5 tr ong khoảng δ H = 7,35-7,62 ppm dạng singlet Proton H1 nối đôi imin nằm hệ liên hợp với vòng thơm, hiệu ứng giảm chắn rõ Tín hiệu H1 dịch chuyển phía trường thấp khoảng δ H = 7,62-8,37 ppm dạng singlet Đối với hợp chất IXa-k, H1 bị nhóm -CH nên khơng cịn tín hiệ u proton H1 Thay vào đó, xuất hiệ n tín hiệu cộng hưởng vị trí δ H = 2,22-2,33 ppm có độ lớn proton tương ứng với proton -CH3 Ngồi ra, tín hiệu proton H3 hợp chất IXa-k với giá trị δ H = 8,32-10,22 ppm, dịch chuyển vùng cao so với proton H3 hợp chất dã y VIIIa-k (δ H = 8,84-11,56 ppm) Điều proton vị trí C1 thay nhóm -CH Đây nhóm có hiệu ứng đẩy điện tử vào nối đôi N=C, làm giả m giảm c c ầu imin -N=C lên proton H3 Phổ 13C-NMR: Tín hiệ u carbon cầu nối thiose micarbazon VIIIa-q IXa-k có số đặc điểm sa u: carbon nhóm thioca rbonyl (C4) có độ dịch chuyển hóa học nằm phía trường thấp với δ C = 164,9-174,8 ppm (VIIIa-q) 175,3-175,7 ppm (IXa-k) Carbon nhóm imin (C1) có độ dịch chuyển hóa học khoảng δC = 132,5 -148,2 ppm (VIIIa-q) δ C = 143,8 -147,7 ppm (IXa-k) Phổ MS: tất thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k cho 15 có tín hiệu tương ứng với [M+H] +1, [M-H] -1, [M+Na] +1 Phổ HSQC, HMBC chất đại diệ n VIIIa xuất tương tá c phù hợp với cấ u trúc hóa học dự kiến 4.2.3 Khẳng định cấu trúc hợp chất thiosemicarbazon XIIIa-m XIVa-f Kết phâ n tích khẳng định, chất XIIIa-m XIVa-f có cấu trúc hóa học với dự kiến Một số đặc điểm phổ hai dãy tóm tắt sau: Các chất XIIIa-m XIVa-f có phần khung adamantan nhân thơm tương tự chất Va-j nên tín hiệu hợp phần phổ đồ IR, 1H-NMR 13C-NMR chất tương tự Va-j Điểm khác biệt hợp chất XIIIa-m XIVa-f cầu nối carbohydrazon Phổ cầu nối có số đặc điểm sa u: Phổ IR: Xuất tín hiệu hấp thụ cường độ mạnh ứng với dao động hóa trị nhóm chức C=O amid có số sóng 1646-1677 cm-1 Tín hiệu dao động hóa trị liên kết imin (>C=N) có cường độ hấp thụ trung bình vùng 1604-1620 cm-1 Phổ 1H-NMR: Với chất dãy XIIIa-m, proton H2 nằm hai hợp phần hút điện tử mạnh C=O N=C, bị giảm chắn lớn nên dịch chuyển phía trường thấp Tín hiệu H2 có độ dịc h chuyển hóa học khoảng δH = 9,47-10,07 ppm, ln dạng singlet khơng có tương tác với proton khác Proton H5’ có δH = 2,16-2,37 ppm, ln dạng singlet Với chất dãy XIVa-f, proton H2 c ó độ dịch c huyển hóa học δH = 10,56-11,12 ppm Do H4 thay nhóm -CH (ở vị trí số 4) nên tín hiệu proton nhóm -CH thay proton H4 với độ dịch chuyển hóa học δ H = 8,28-8,63 ppm Tín hiệu ln dạng singlet dịch chuyển phía trường thấp liên kết trực tiếp với C sp 16 Phổ 13C-NMR: Phân tíc h hợp c hất đại diện XIIIa Về đặc điểm cấu trúc khung carbon c ác hợp chất carbohydrazon khác chất Va-j cầu nối carbohydrazon với đặc điểm sau: C1 nhóm carbonyl c ó độ dịch chuyển hóa học δ C = 172,6 ppm C3 nằm hệ liên hợp với nhân thơm có độ dịch chuyển hóa học nằm vùng trường thấp với δC = 156,5 ppm Phổ MS c ác hợp chất carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f xuất tín hiệu tương ứng với [M+H] +1, [M-H] -1, [M+Na]+1 Phổ HSQC, HMBC chất đại diện XIIIa đề u xuất tương tác phù hợp với cấu trúc hóa học dự kiến 4.2.4 Khẳng định cấu trúc chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa -i Dữ liệu phâ n tích phổ khẳng định, c hất XVa-i có cấu trúc phù hợp với dự kiến Một số đặc điểm phổ dã y tóm tắt sau: Các hợp chất carbohydrazon XVa-i có phần khung adamantan nhân thơm tương tự chất Va-j nên tín hiệu hợp phần trênphổ đồ IR, 1H-NMR 13C-NMR chất tương tự Va-j Điểm khác biệ t XVa-i so với Va-j cầu nối 1,3-thiazolidin-4-on với đặc điểm phổ sau: Phổ IR: Cầu nối 1,3-thiaz olidin-4-on XVa-i có hai nhóm carbonyl vậy, xuất hiệ n tín hiệu dao động hóa trị có cường độ mạnh cạnh với số sóng 1704-1714 cm-1 1644 -1671 cm -1 Phổ 1H-NMR: Proton H2 ln có dạng singlet, dịch chuyển phía trường thấp với δH = 9,53-9,70 ppm So với H2 hợp chất carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f H2 hợp chất XVa-i dịch chuyển vùng thấp ảnh hưởng giảm chắn đồng thời hai nhóm carbonyl + Proton H7 có độ dịch chuyển hóa học δH = 5,66-6,39 ppm, dạng singlet So với proton nhóm imin >C=NH XIVa-e H7 có độ dịch chuyển hóa học nằm phía trường cao liên kết 17 trực tiếp với C sp + Hai tín hiệu proton H5a H5b c ác proton geminal diastereotropic không tương đương mặt từ tách riêng biệ t thành hai vùng tín hiệu cộng hưởng, tương tác với tách thành hai đỉnh phổ theo dạng doublet Ngoài ra, loại proton H5a H5b cịn tương tác với H7 để tách thành dạng doublet-doublet Phổ 13C-NMR: Carbon C1 C4 nhóm carbonyl nên dịch chuyển phía trường thấp , với δC = 175,8-176,9 ppm δ C = 169,2-169,7 ppm Tín hiệu C7 vừa gắn trực tiếp với vòng thơm, vừa chịu ảnh hưởng dị vịng 1,3-thiaz olidin-4-on nên dịch chuyển hóa học phía trường thấp (δC = 58,2-62,1 ppm) Tín hiệu cộng hưởng C5 có δC = 29,2-30,0 ppm Phổ MS hợp chất carbohydrazon XVa-i đề u cho có tín hiệu tương ứng với [M+H] +1, [M-H]-1, [M+Na]+1 Phổ HSQC, HMBC chất đại diện XVa xuất tương tác phù hợp với cấu trúc hóa học dự kiến 4.3 Đánh giá tác dụng sinh học chất tổng hợp 4.3.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Các hợp chất mang khung adamantan tổng hợp có tác dụng tương đối tốt chủng vi khuẩn Gram (+) E feacalis, B cereus S aureus chủng nấm C albicans, tác dụng yếu chủng Gram (-) E coli, E enterica P aeruginosa Dãy Va-j có tác dụng tương đối khả quan hai chủng E fe acalis B cereus (MIC từ 16-128 μM 128-256 μM) Va, Vg có nhóm 2-hydroxyl phân tử, cho tác dụng mạnh nhất, đặc biệt chủng E feacalis Dãy VIIIa-q, 17/17 chất có tác dụng lên c hủng E feacalis (MIC từ 12,5-128 μM), 14/17 chất có tác dụng lên chủng S aureus (MIC từ 25-256 μM), 15/17 chấ t có tác dụng lên chủng B cereus (MIC từ 25256 μM), 16/17 chất có tác dụng lên chủng C albicans Tác dụng kháng nấm C albicans dãy VIIIa-q tương đối mạnh Trong đó, 11/17 hợp chất có MIC ≤ 25 μM Dãy IXa-k, 11/11 hợp chất cho tác dụng kháng lại chủng E fe acalis, S aureus, B cereus C albicans với MIC 18 khoảng 25-100 μM, 25-256 μM, 25-256 μM 6,25-64 μM Hai chất IXc IXh có tác dụng bật 03 chủng Gram (+) nấm C albicans Chất IXc có nhóm 4-NO nhân phenyl Khi thay đổi vị trí nhóm nitro sang vị trí ortho (IXk) vị trí meta (IXe) làm giảm hoạt tính IXc Như vậy, nhóm 4-NO2 cần thiết để chất IXa-k cho họat tính kháng khuẩn, kháng nấm Với dã y XIIIa-m XIVa-f, tất 19/19 hợp chất có hoạt tính chủng E feacalis, S aureus, B cereus C albicans với MIC khoảng 6,25-100 μM Đáng ý, hai chất XIIIa XIVc có tác dụng tốt carbohydrazon tổng hợp Xem xét cấu trúc phân tử, hai chất có nhóm 4hydroxyl nhân thơm Đây khả lý XIIIa XIVc có hoạt tính bật chất lại Trong dãy XVa-i, hai hợp chất XVb XVe cho hoạt tính trê n phổ rộng, có tác dụng tốt 03 chủng vi khuẩn Gram (+) nấm C albicans Xem xét cấ u trúc hợp chất cho thấy, hợp chất XVb có nhóm 3-NO2 Nhóm -NO2 nhóm hút điện tử mạnh, làm giảm mật độ điện tích âm nhân thơm Trong nhóm khác hợp chất cịn lại có hiệu ứng đẩy điển tử, làm tăng mật độ điện tích nhân thơm C ó thể đặc điểm khác biệt giúp phổ tác dụng hợp chất XVb rộng so với hợp chất lại dãy 4.3.2.Tác dụng gây độc tế bào ung thư Hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất khung adamantan tổng hợp mức trung bình yếu Trong đó, có số hợp chất dã y Va-j, VIIIa-q XVa-i có tác dụng Các hợp c hất có tá c dụng tốt thử nghiệm thêm để tìm nồng độ gây độc 50 (IC50) (Bảng 4.1) Bảng Nồng độ gây độc 50% (IC 50, μM) số hợp chất mang khung adamantan lên số dòng tế bào ung thư Chất Vf Vh VIIId Hep3B 43,65 ± 1,07 20,42 ± 1,86 12,08 ± 1,24 Giá trị IC 50 (µM) A549 Hela 40,74 ± 1,38 45,71 ± 1,22 19,50 ± 1,48 21,88 ± 1,08 11,75 ± 0,81 54,95 ± 0,69 19 MCF-7 25,7 ± 0,41 VIIIg 16,22 ± 0,96 VIIIL 16,60 ± 0,96 VIIIo 11,67 ± 0,63 VIIIp 24,15 ± 1,13 VIIIq 32,36 ± 0,84 XVf 57,54 ± 0,93 XVh 53,70 ± 1,63 CPT* 0,34 ± 0,04 CPT: camptothecin 16,60 ± 0,37 10,05 ± 1,92 20,89 ± 1,27 18,20 ± 1,39 19,95 ± 1,41 56,23 ± 1,11 30,90 ± 1,23 0,22 ± 0,11 23,99 ± 0,52 18,62 ± 1,74 12,59 ± 1,83 25,12 ± 1,80 37,15 ± 1,33 60,26 ± 1,48 57,54 ± 1,29 0,45 ± 0,18 6,46 ± 0,87 0,67 ± 0,11 Trong dãy base Schiff Va-j, hai chất Vh Vf cho tác dụng tốt dòng tế bào Hep3B, Hela A549 Các chất có nhóm m-nitro p-halogenid nhân thơm Với chất thiosemicarbaz on VIIIa-m IXa-k, tác dụng gây độc tế bào ung thư quan sát thấy với dãy XIIIa-m Các hợp chất có tác dụng gây độc tế bào ung thư tốt có nhóm hydroxyl nhóm o-Cl/o-NO Đây đặc điểm quan trọng liên quan cấu trúc tá c dụng hợp c hất Hoạt tính gây độc tế bào ung thư chất carbohydra zon XIIIa-m XIVa-f tương đối yếu Chỉ có hai chất XIIIh XIVa gây độc dòng tế bào Hep3B, Hela, A549 MCF-7 nồng độ cao (100 μM) Với dãy XVa-f, hai chất XVf XVh có tác dụng tốt so với chất lại Tuy nhiên, tác dụng mức yếu Điều tính cồng kềnh phân tử hợp chất XVa-f 4.4 Dự đoán số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đích tác dụng hợp chất tiềm Đề tài luận án s dụng công cụ phần mềm sinh học để dự đoán số đặc tính lý hóa dược động học c ác hợp c hất mang khung adamantan tiềm Tất c ả chất VIIIa-q, IXa-k, XIIIa-m, XIVa-f XVa-i kiểm tra Riêng với dãy Va-j, tiến hành kiểm tra với 06 hợp chất Vg, Va, Vc, Vj, Vh, Vf 4.4.1 Các đặc tính lý hóa Các số liên quan đến cấu tr úc phân tử : Trọng lượng phân tử khoảng 255,35-451,38 g/mol; số liên kết quay từ 2-8; số trung tâm nhận liên kết hydro khoảng 1-5; số trung tâm cho liên 20 kết hydro từ 0-4; độ khúc xạ mol phân tử khoảng 78,88-116,62; diện tích bề mặt phân cực phâ n tử (TPSA) từ 21,59-123,56 Å Các số liên quan đến hệ số phân bố dầu nước: dựa vào thuật tốn tham chiếu để tính toán hệ số phân bố octanol -nước (Log P) Các giá trị gồm iLogP, XLogP3, WlogP, MLogP, Silicos-IT LogP lầ n lượt khoảng 2,01-3,96; 3,4-5,53; 2,51-4,76; 2,28-4,42 0,58-5,56, phù hợp cho hợp chất giống thuố c Khả tan nước: Sử dụng thuật toán ESOL để tính tốn khả tan nước Tất hợp chất xem xét có LogS từ -5,57 đến -3,77 độ tan dự kiến khoảng 0,001 -0,051 mg/ml Theo đó, hợp chất xếp vào nhóm tan nhẹ nước, phù hợp cho hợp chất giống thuốc 4.4.2 Các đặc tính dược động học Tất hợp chất xem xét dự đốn có khả nă ng hấp thu thụ động qua đường tiêu hóa cao 36/62 hợp c hất dự đốn có khả thấm thụ động qua hàng rào máu-não, 54/ 62 hợp chất dự đốn có khả chất bơm tống thuốc P-glycoprotein Dự đoán khả ức chế enzym liên quan đ ến chuyển hóa thuốc: 02/62 hợp chất có khả ức chế enzym CYP1A2; 60/62 hợp chất có khả nă ng ức chế CYP2C19 CYP2C9; 22/62 hợp chất có khả chất ức chế CYP2D6; 55/62 hợp chất có khả ức chế CYP3A4 Kiể m tra theo mơ hình radar sinh khả dụng: tất 62 hợp chất chứa khung adamantan tổng hợp nằm vùng có sinh khả dụng tối ưu theo đường uống với điểm sinh khả dụng 0,55 4.3.3 Xem xét tính giống thuốc Đánh giá tính giống thuốc theo quy tắc tham chiếu cho thấy, tấ t 62 hợp chất xem xét đề u đáp ứng tính giống thuốc theo quy tắ c tham chiếu: quy tắc Lipinsky, Ghose, Veber, Egan Muegge 4.3.4 Dự đoán số đích tác dụng hợp chất tiềm gây độc tế bào ung thư Sử dụng công cụ SwissTargetPrediction để dự đốn số đích tá c dụng 10 hợp chất tiềm gây độc tế bào ung thư gồm Vf, Vh, VIIId, VIIIg, VIIIL, VIIIo, VIIIp, VIIIq, XVf XVh cho 21 thấy, chất dự đốn có xác suất tác dụng cao (>50 ) lên số protease, kinase enzym khác liên quan đến trình nhân lên, phát triển tế bào ung thư, liên quan đến trình chết theo chương trình tế bào caspase-3, c ác protease phụ thuộc kẽm (MMP 1, MMP 2, MMP 9, MMP 13) KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT I KẾT LUẬN Với kết đạt từ đề tài luận án, rút số kết luận sau: Về tổng hợp khẳng định cấu trúc dẫn chất mang khung adamantan a Đã tổng hợp 66 dẫn chất mang khung adamantan có 63 chất chưa thấy c ông bố tài liệu tham khảo Trong đó, tổng hợp 10 dẫn chất base Schiff Va-j; 28 dẫn chất thiosemicarbazon VIIIa-q IXa-k (25 chất mới, trừ chất VIIId, VIIIe, VIIIn); 19 dẫn chất carbohydrazon XIIIa-m XIVa-f; dẫn chất 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i b Các dẫn chất mang khung adamantan tổng hợp nghiên cứu khẳng định cấu trúc với cấu trúc dự k iến thơng qua phương pháp phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1H-NMR 13C-NMR) kế t hợp với phổ DEPT, phổ tương tác dị hạt nhân HSQC, HMBC phổ lưỡng sắc tròn (CD) số chất đại diện Về thăm dị hoạt tính sinh học c ác dẫn chất mang khung adamantan tổng hợp a Đã thăm dị hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm dẫn chất mang khung adamantan tổng hợp Các hợp chất có tá c dụng tương đối tốt chủng vi khuẩn G ram (+) nấm C albicans tác dụng hạn chế chủng vi khuẩn Gram (-) Trong đó, 65/65 hợp chất đem thử có tác dụng kháng chủng E fe acalis 49/66 hợp chất đem thử có tác dụng kháng lại chủng S aureus 56/65 hợp chất đem thử có tác dụng kháng lại chủng B cereus 61/66 hợp chất đem thử có tác dụng nấm C albicans Chỉ có 01/65 hợp c hất kháng lại chủng S enterica 02/65 hợp chất có tác dụng 22 kháng lại P aeruginosa Khơng có hợp chất thể tác dụng kháng chủng E coli b Đã thăm dị hoạt tính gây độc số dịng tế bào ung thư hợp chất mang khung adamantan tổng hợp Trong đó, 26 chất có tác dụng gây độc dịng tế bào ung thư (Hep3B, Hela, A549 MCF-7) nồng độ 100 μM Trong đó, 06 hợp chất c ó tác dụng dòng tế bào (VIIIa-c, VIIIf, , IXf, IXi), 07 chất có tác dụng dịng tế bào (VIIIi, VIIIj, VIIIk, XVc, XVe, XVh, XVi), 09 chất có tác dụng dòng tế bào (Vf, Vh, VIIIL, VIIIo-q, XIIIh, XVb, XVf), 04 chất có tác dụng dòng tế bào (VIIId, VIIIg, XIVa, XVa) Một số hợp chấ t có triển vọng (Vf, Vh, VIIId, VIIIg, VIIIL, VIIIo, VIIIp, VIIIq, XVf, XVh) tiếp tục thử nghiệm để tìm nồng độ ức chế 50 c ho thấy giá trị IC 50 dòng tế bào ung thư từ 6,46 ± 0,87 μM đến 57,54 ± 1,29 μM Về dự đoán số đặc t ính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đích tác dụng hợp chất mang khung adamantan tiềm tổng hợp Đã dự đoán số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đích tác dụng 62 hợp c hất mang khung adamantan tiềm tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm gây độc tế bào ung thư dựa phần mềm công cụ sinh học hỗ trợ (SwissADEM, SwissTargetPrediction) Các hợp chất có trọng lượng phân tử khoảng 255,35453,92 g/mol, số liên kết qua từ 2-6, có từ 1-5 trung tâm nhận liên kết hydro, từ 0-4 trung tâm cho liên kết hydro, số khúc xạ mol phân tử khoảng 78,88-116,62, diện tích bề mặt phân cực phân tử khoảng 21,59-123,56 Å Hệ số phân bố octanol-nước 62 chất chứa khung adamantan tiềm tính theo thuật toán khác cho giá trị iLogP, XLogP3, WlogP, MLogP, Silicos-IT LogP tương ứng khoảng 2,01-3,96; 3,40-5,53; 2,51-4,76; 2,28-4,42 0,58-5,56 Tất hợp chất xem xét xếp vào nhóm tan nhẹ nước (0,001-0,051 mg/ml) với giá trị LogS khoảng -5,75 đến -3,77 Tất 62 hợp chất dự đốn có khả hấp thu thụ động 23 cao qua ống tiêu hóa; 36/62 c hất có khả thấm thụ động qua hàng rào máu-não, 54/62 chất có khả c hất hệ bơm tống thuốc P-glycoprotein, 02/62 chất có khả ức chế enzym CYP1A2; 60/62 chất c ó khả ức chế enzym CYP2C19, C YP2C9; 22/62 chất có khả ức chế CYP2D6; 55/62 chất có khả ức chế CYP3A4 Tất vả 62 hợp chất mang khung adama ntan tiềm hoạt tính đảm bảo tính giống thuốc tham chiếu theo quy tắc tham chiếu gồm quy tắc Lipinski, Ghose, Veber, Egan Muegge 10 hợp chất gồm Vf, Vh, VIIId, VIIIg, VIIIL, VIIIo, VIIIp, VIIIq, XVf, XVh dự đốn số đích tác dụng cho thấy c ác chất có khả gây tương tác phần lớn với nhóm đích liên quan đến trình ung thư protease, kinase enzym khác Một số đíc h c ụ thể nhóm kể xem xét Theo dự đốn từ công cụ SwissTargetPrediction cho thấy, 10 hợp c hất có khả gây tương tác cao với đích liên quan đến q trình nhân lên, phát triển, biệt hóa tế bào ung thư q trình chết theo chương trình tế bào caspase-3, protease phụ thuộc kẽm (các MMP 1, MMP 2, MMP 9, MMP 13) Tóm lại, luậ n án hồn thành mục tiêu đề đóng góp kết lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc kháng khuẩn, kháng nấm điều trị ung thư Đồng thời, góp phần làm giàu thêm ngân hàng hợp c hất chứa khung adamantan có ý nghĩa nghiên cứu phát triển thuốc II ĐỀ XUẤT Với kết nghiên cứu đạt được, đề tài luận n đưa số kiến nghị: - Các hợp chất VIIIa, VIIId, IXc, IXi có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm tốt số hợp chất có tiềm gây độc tế bào ung thư VIIId, VIIIL, VIIIg, VIIIo, cần tiếp tục nghiên cứu mức độ sâu hơn, đặc biệt mặt chế tác dụng sinh học để tạo sở khoa học, giúp định hướng tổng hợp chất tương lai - Tiếp tục thăm dò số tác dụng sinh học khác hợp chất chứa khung adamantan tổng hợp tác dụng kháng virus cúm, tác dụng lên thần kinh trung ương./ 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Pham Van Hien, Vu Binh Duong, Cao Dang Nam, Nguyen Van Tu, Nguyen Quynh Hoa, Phan Thi Phuong Dung, Phan Dinh Chau (2019) Synthesis and bioactivity screening of some novel N-(adama ntan-1-yl)-1-aryl-methanimines Tạp chí Y dược học Quân sự, Số 2-TV năm 2019 , trang 88-94 Phạm V ăn Hiển, Nguyễn Hồng Anh, Vũ Bình Dương, Phan Thị Phương Dung, Phan Đình Châu (2019) Tổng hợp đánh giá số tác dụng sinh học hợp chất N’ -(1-aryl ethyliden)adamantan-1-carbohydrazid Tạp chí Dược học 59 (8), trang 68-72 Van Hien Pham, Thi Phuong Dung Phan, Dinh Chau Phan, and Binh Duong Vu (2019) Synthesis a nd Bioactivity of Hydrazide-Hydrazones with the 1-Adamantyl-Carbonyl Moiety Molecules 2019, 24 (21), 4000; doi:10.3390/molecules24214000 Van Hien Pham, Thi Hang Tran, Binh D uong Vu, Huy Binh Le, Huu Tung Nguye n, Dinh Chau Phan (2020) A Simple Process for the Synthesis of 1-Aminoadamantane Hydrochloride Organic Preparations and Procedures International, 52 (1), 77-80; doi: 10.1080/00304948.2019.1697618 Van Hien Pham, Thi Phuong Dung Phan, Dinh Chau Phan, and Binh Duong Vu (2020) Synthesis a nd Bioactivity of Thiosemicarbaz ones Containing Adamantane Skeletons Molecules 2020, 25 (2), 324; doi:10.3390/molecules25020324 ... Tổng hợp đánh giá tác dụng sinh học số hợp chất chứa khung adamantan" thực Mục tiêu luận án Tổng hợp khoả ng 40-50 chất chứa khung adamantan Đánh giá tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm gây độc số. .. HMBC chất đại diện XVa xuất tương tác phù hợp với cấu trúc hóa học dự kiến 4.3 Đánh giá tác dụng sinh học chất tổng hợp 4.3.1 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Các hợp chất mang khung adamantan tổng. .. ác hợp chất tổng hợp Dự đốn số đặc tính lý hóa, dược động học, tính giống thuốc đíc h tác dụng hợp chất tiềm tổng hợp Những đóng góp luận án Về tổng hợp hóa học khẳng định cấu trúc: Đã tổng hợp