Nghiên Cứu Để Tối Đa Hóa Liều Dùng Hydroxychloroquine (HCL) Cho Các Bệnh Nhân COVID19 Diện Chăm Sóc Đặc Biệt (ICU)

Bản dịch tự do của Khoa Trần từ bài gốc: “Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID19 Patients”. Bải nghiên cứu lấy số liệu thực tế từ những bệnh nhân bị nhiễm covid và được điều trị bằng HCL.Hi vọng trong bối cảnh đại dịch, những kiến thức này sẽ được phần nào cho công tác nghiên cứu của các bạn.

Nghiên Cứu Đ ể Tối Đa Hóa Li ều Dùng Hydroxychloroquine (HCL) Cho Các B ệnh Nhân COVID-19 Di ện Chăm Sóc Đ ặc Bi ệt (ICU) (Bản dịch tự Khoa Trần từ gốc: “Towards Optimization of Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients”) Sophie PERINEL1,2, Manon LAUNAY3, Élisabeth BOTELHO-NEVERS4, Éric DICONNE1, Aurore LOUF-DURIER1, Raphaël LACHAND1, Martin MURGIER1, Dominique PAGE1, Régine VERMESCH1, Guillaume THIERRY1, Xavier DELAVENNE2,3 – Service de Médecine Intensive et Réanimation, CHU de Saint-Etienne, France – INSERM U1059, Dysfonctions Vasculaires et de L’Hémostase, Université de Lyon, Saint-Etienne, France – Laboratoire de Pharmacologie – Toxicologie – Gaz du Sang, CHU de Saint-Etienne – Infectious Diseases Department, CHU de Saint-Etienne, France Downloaded from https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa394/5816960 by Joongbu University user on 08 April 2020 Corresponding author : Xavier Delavenne INSERM U1059 Email : xavier.delavenne@chu-st-etienne.fr © The Author(s) 2020 Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America All rights reserved For permissions, e-mail: journals.permissions@oup.com Tóm tắt Hydroxychloroquine (HCQ) xuất phương pháp điều trị hứa hẹn cho COVID-19 Tuy nhiên, thí nghi ệm lâm sàn v ới HCQ có li ều dùng chế độ dùng thuốc khác nhau, dẫn tới nhi ều kết nghiên c ứu v ề dược động học khác nhau, cần phải xác định chế đ ộ dùng thu ốc tối ưu Giới thiệu Từ tháng 12–2019, bùng nổ dịch COVID-19 nguyên nhân virus SARSCov-2 phát tán bắt nguồn từ Trung Quốc Vào ngày 11-03-2020, tổ ch ức WHO đưa tuyên bố COVID-19 tình trạng đại dịch tồn cầu Cho tới ngày 30-032020, chưa có phương pháp điều trị chứng minh lâm sàn có hiệu chống lại COVID-19 Tuy nhiên, từ số lượng lớn thử nghi ệm y khoa lâm sàn, bắt đầu có chiến lược điều trị người ta cân nhắc đánh giá Trong số chiến lược đó, việc sử dụng hydroxychloroquine (HCQ) xuất lựa chọn hứa hẹn, gi ới h ạn v ề nh ững b ằng chứng vào thời điểm Trên hết, HCQ có l ợi thể bán r ộng rãi, nên dễ tiếp cận với số lượng lớn bệnh nhân HCQ biết nhiều đến loại thuốc chữa trị bệnh sốt rét bệnh tự miễn dịch Gần đây, m ột thí ngi ệm ống nghiệm (in vitro) chứng minh hiệu kháng virus chủng Downloaded from https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa394/5816960 by Joongbu University user on 08 April 2020 SARS-Cov-2 Được thực Wang (và người khác), chloroquine hàm lượng khoảng 0,36 mg/L làm tăng tải l ượng virus lên 50% hơ hình tế bào [1] Ngoại trừ đánh giá lâm sàn tính hi ệu qu ả HCQ, thơng tin liên quan đến phương thức quản lý loại thuốc cho b ệnh nhân ICU cịn ít, đặc biệt bối cảnh dịch COVID-19 hi ện HCQ gây phản ứng phụ, khả làm tăng ảnh hưởng phản ứng phụ sử dụng liều lượng khơng phù hợp Một tác dụng phụ nghiêm trọng nhiễm độc tim (cardiac toxicity), dễ nhận biết qua kéo dài khoảng QT (QT interval), có th ể d ẫn t ới r ối loạn nhịp tim, đặt bệnh nhân vào tình trạng nguy hiểm HCQ có đặc tính dược động học riêng biệt, địi hỏi phải có s ố biện pháp phịng ngừa định Nó tồn tại tế bào tropism ( tissue tropism) khỏe mạnh, đặc biệt gan thận, v ới kho ảng th ời gian bán hủy dài (vài tuần) Nhóm bệnh nhân diện chăm sóc đặc bi ệt (ICU) b ị s ẵn b ệnh suy thận hoặc/và suy yếu chức gan, có nguy c li ều cao h ơn nh ững nhóm khác Đến nay, thơng số dược động học HCQ ước tính, dựa vào nghiên cứu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, lupus [2] nh ững người tình nguyện khỏe mạnh[3,4] Tuy nhiên, thay đổi sinh lý trình truyền dịch, hay thở máy bệnh nhân bị suy đa tạng có th ể ảnh hưởng tới thơng số dược động học HCQ Vì vậy, th ực hi ện m ột nghiên cứu tiến cứu (prospective study) để đánh giá đặc tính dược động h ọc HCQ bệnh nhân ICU COVID-19 Chất Liệu Phương Pháp Tổng quan nghiên cứu Bài nghiên cứu tiến cứu thực bệnh viện đại h ọc Saint Etienne (Pháp) vào ngày 13/03/2020 ngày 23/03/2020 Nghiên cứu đ ược kiểm chứng hội đồng xét duyệt [IRBN462020/CHUSTE] Nghiên cứu bao gồm tất bệnh nhân bất kỳ, xác nhận nhi ễm virus SARS-Cov-2 chữa trị HCQ phịng chăm sóc đặc biệt Phương pháp điều trị Bệnh nhân tiếp nhận 200mg HCQ dạng uống, ba lần ngày, theo đề xuất nghiên cứu gần [9] Kiểm tra mẫu máu hàng ngày đ ể xác đ ịnh n ồng đ ộ thuốc, thực quy trình giám sát thuốc điều trị dựa ch ỉ d ẫn y t ế HCQ mức >1 mg/L 30 kg / m2) Ch ức thận trung bình tính ước tính theo cơng thức CKD-EPI 79.6 mL.min-1 [12 – 118]; có 30.7% đối tượng khai báo bị suy th ận c ấp đ ộ v ừa nặng Mười hai bệnh nhân diện phải thở máy Một bệnh nhân điều trị ECMO bệnh nhân khác điều trị li ệu pháp thay thận Phân tích dược động học Tổng cộng 161 mẫu nồng độ máu ghi nhận sử dụng cho vi ệc phân tích, có mẫu giới hạn định lượng thí nghi ệm (hình 1) N ồng đ ộ điều trị tối thiểu giả định mg/L, có 8/13 bệnh nhân (61%) đạt mức này, có 2/13 bệnh nhân vượt nồng độ mg / L Thời gian trung bình để đạt mức điều trị tối thi ểu 2,7 ngày [1-4,5 ngày] Có bốn bệnh nhân phải trải qua trình giảm li ều xuống 200 mg HCQ, hai l ần ngày HCQ loại bỏ khỏi hai bệnh nhân: khoảng QT b ị kéo giãn (t 381 đến 510 ms 432 đến 550 ms) vào ngày thứ với nồng độ HCQ 0,03 mg /L 1,74 mg /L Mô Những chế độ thuốc khác tuyển chọn để đưa vào thí nghi ệm lâm sàn, sau tiến hành mơ để xác định thay đổi v ề thông s ố dược động học HCQ (hình 2) Phương pháp điều trị A đạt mức mục tiêu vào ngày thứ Phương pháp điều trị B đạt mức mục tiêu nh ưng dẫn đến nồng độ máu vượt mg / L vào ngày thứ Ph ương pháp C nhanh chóng đạt mục tiêu ( liều đàu tiên), n ồng độ máu vượt mg/L sau tiếng Phương pháp D đạt mức mục tiêu sau 2.5 ngày v ới nồng độ mg/L đạt sau ngày Cuối cùng, đề xu ất ph ương pháp điều trị D để nhanh chóng đạt mức mục tiêu mà không v ượt mg/ L Bàn luận Theo biết, nghiên cứu mô tả v ề d ược đ ộng h ọc c HCQ bệnh nhân ICU Trong nghiên cứu này, ch ứng minh với chế độ liều dùng 200 mg sử dụng lần ngày, khơng thích h ợp để đạt mức nồng độ máu dự kiến 1-2 mg/L nhóm đối tượng nghiên cứu Nếu sử dụng chế độ liều dùng này, th ời gian trung bình đ ể đ ạt mức nồng độ điều trị (mức nồng độ có hiệu quả) ngày ch ỉ có 61% bệnh nhân đạt mục tiêu với chế độ dùng thuốc Kết không ngạc nhiên đối thuộc tính dược động học HCQ [7] HCQ th ể biến đổi dược động học rõ rệt với thời gian bán hủy dài (5 đến 40 ngày), đặc biệt phân tán rộng khắp vào máu mô Khoảng th ời gian ổn định nồng độ có điểm giống khác nhau, li ều dùng Tuy nhiên, số đặc điểm bệnh nhân ICU có th ể làm ảnh hưởng đến tính chất dược động học thuốc Ví dụ, ca bệnh ph ải s dụng ECMO, ảnh hưởng đến trình dược động học c thể bệnh nhân, làm tăng volume phân bổ chất, làm thay đ ổi đ ộ thải, gây tượng hấp phụ, hay xác hấp phụ vào mạch [8] Ở trường hợp bệnh nhân điều trị ECMO nghiên cứu này, cho thấy nồng độ HCQ máu người tăng chậm so với bệnh nhân khác Định mức điều trị hiệu HCQ bệnh nhận COVID-19 ch ưa thể thiết lâp Một số thị nghiệm ống nghiệm máy tính, ghi nhận tác dụng tính kháng virus chloroquine HCQ, ước tính định mức nồng độ máu từ EC50, dao động từ 0,3 đ ến 2,1 mg / L [1,5] Nồng độ độc tính HCQ chưa thiết lập, dù số lập luận đề xuất không nên vượt nồng độ mg/L, để tránh nhiễm độc mắt Tuy nhiên, tác dụng phụ đáng sợ bệnh nhân COVID-19 độc tính tim Theo chúng tơi biết, mối quan h ệ gi ữa nhi ễm độc tim mức HCQ máu chưa xác định, có th ể ph ỏng đốn sử dụng HCQ mức gây hại Trong nghiên cứu này, có bệnh nhân trải qua tình trạng nhiễm độc tim với mức n ồng đ ộ HCQ máu thay đổi Khơng có hướng dẫn cho việc kiểm soát HCQ th ời ểm hi ện t ại S dụng mơ hình dược động học dựa sinh lý Yao (và nhóm c ộng s ự) đ ề xuất liều dùng 400 mg hai lần ngày (chỉ dùng ngày), sau dùng thêm mg, lần ngày, ngày [5] Chế độ dùng thu ốc tạo nên hướng lựa chọn nghiên cứu riêng, dù k ết qu ả nghiên cứu đề xuất 800 mg lần m ỗi ngày (ngay ngày đầu tiên) nhanh chóng đạt mức ều trị hi ệu qu ả cho b ệnh nhân ICU Tất thử nghiệm lâm sàng liên quan đến việc s d ụng HCQ điều trị COVID-19 đăng tải lên trang clinicaltrials.gov (ngày 26 tháng 3) sử dụng chế độ dùng thuốc khác Dựa thí nghiệm mơ phỏng, chúng tơi chứng minh rằng, s ố chế độ dùng thuốc không đạt mức điều trị hiệu quả, số khác cịn gây gia tăng nồng độ cao mg/L Những điều cho thấy cần phải có đề xuất mạnh mẽ h ơn cho vi ệc tối đa hóa liều dùng HCQ, tảng liệu dược động h ọc từ nh ững nhóm đối tượng nghiên cứu đặc biệt Đây thưc yêu cầu cấp thi ết cho quan y tế để phải làm rõ tiêu chuẩn v ề li ều dùng HCQ, từ có liệu để so sánh thí nghi ệm lâm sàn v ới nhau, đ ồng th ời đ ể tránh mối nguy đáng ngờ kết gây độc, dựa nh ững mà tập hồ sơ động học ghi nhận Kết luận nghiên cứu tiến cứu này, chứng minh r ằng nghiên cứu v ề dược động học cần thiết để xác định chế đố liều dùng tối thi ểu cho bệnh nhân ICU nhiễm COVID-19 Dựa vào mô chúng tôi, đề xuất liều dùng 800mg lần ngày, ngày sau dùng 200 mg lần ngày, dùng ngày Việc giám sát thu ốc ều tr ị nên đ ược s dụng để cá nhân hóa chế độ liều dùng tối thiểu Ngồi nghiên cứu dược động học dược lực học cần bảo đảm Figure Pharmacokinetic data in critically ill patients and simulation Red dots represent HCQ blood levels for a dosing regimen of 200 mg three times daily, triangles represent HCQ blood levels after discontinuation of treatment, circles represent HCQ blood levels for a dosing regimen of 200 mg twice daily The green shaded zone represents the 90% simulation interval obtained with the model of Carmichael et al for HCQ 200 mg three times daily [2] Figure Hydroxychloroquine pharmacokinetic simulation The brown line represents treatment A: 400 mg once daily for days (NCT04261517) The blue line represents treatment B: 400 mg twice daily for days (NCT04316377) The pink line represents treatment C: 800 mg loading dose followed by 600 mg hours later and then 600 mg once daily for days (NCT04308668) The red line represents treatment D: 200 mg three times daily for days [9] The green line represents the recommended treatment E: 800 mg loading dose followed by 200 mg twice daily for days; the green shaded zone represents its 90% simulation