Khảo sát mối liên quan của nồng độ TGF-beta1 và hs-CRP huyết thanh với tuổi, giới, chỉ số BMI, huyết áp, nồng độ hemoglobin máu, mức lọc cầu thận, nồng độ albumin huyết thanh[r]
ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN VĂN TUẤN NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TGF-beta1 VÀ hs-CRP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN BỊ BỆNH THẬN MẠN Chuyên ngành: Nội Thận - Tiết niệu Mã số: 62 72 01 46 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2015 Công trình hồn thành tại: Đại học Y Dược – Đại học Huế Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Võ Tam PGS.TS Hoàng Bùi Bảo Phản biện 1: …………………… Phản biện 2: …………………… Phản biện 3: …………………… Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Đại học Huế họp tại: ……………vào hồi … … ngày … tháng … năm 201… Có thể tìm luận án tại: Trung tâm học liệu Đại học Huế Thư viện Đại học Y Dược Huế ĐẶT VẤN ĐỀ Tổn thương thận mạn tính q trình tiến triển liên tục mà hậu cuối suy thận mạn giai đoạn cuối, cho dù tổn thương ban đầu cầu thận hay kẽ thận Có nhiều yếu tố góp phần thúc đẩy q trình xơ hóa thận bệnh nhân bệnh thận mạn có có vai trị yếu tố sinh học gây xơ tình trạng viêm mạn tính bệnh nhân bệnh thận mạn Transforming Growth Factor - beta1 (TGFbeta1: yếu tố tăng trưởng chuyển đổi – beta1) yếu tố sinh học gây xơ, có vai trị quan trọng chế gây xơ hóa thận high sensitivity C-reactive Protein (hs-CRP: Protein phản ứng C độ nhạy cao) chất điểm sinh học cổ điển tình trạng viêm xác định yếu tố nguy biến cố tim mạch nguy tiến triển nhanh bệnh lý thận mạn Hiện giới có số nghiên cứu nồng độ TGF-beta1, hs-CRP huyết bệnh nhân bệnh thận mạn tăng huyết áp đái tháo đường tiến hành thử nghiệm lâm sàng ức chế TGF-beta1 viêm với mục đích làm chậm tiến triển bệnh thận mạn Tuy nhiên, nước chưa có nghiên cứu nồng độ TGF-beta1 hsCRP bệnh nhân bị bệnh thận mạn Vì tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu nồng độ TGF-beta1 hs- huyết bệnh nhân bị bệnh thận mạn” với hai mục tiêu: Xác định nồng độ TGF-beta1 hs-CRP huyết bệnh nhân bị bệnh thận mạn viêm cầu thận mạn Khảo sát mối liên quan nồng độ TGF-beta1 hs-CRP huyết với tuổi, giới, số BMI, huyết áp, nồng độ hemoglobin máu, mức lọc cầu thận, nồng độ albumin huyết mối liên quan nồng độ TGF-beta1 huyết với nồng độ hs-CRP huyết bệnh nhân bị bệnh thận mạn viêm cầu thận mạn * Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Kết luận án góp phần giúp cho nhà lâm sàng biết biến đổi nồng độ TGF-beta1 hs-CRP xảy bệnh nhân bệnh thận mạn viêm cầu thận mạn Và việc định lượng TGF-beta1 hs-CRP huyết bệnh nhân bị bệnh thận mạn kênh thông tin giúp tiên lượng tiến triển bệnh thận mạn trình điều trị theo dõi * Cấu trúc luận án: Luận án có 114 trang gồm: Đặt vấn đề trang, Chương Tổng quan tài liệu 30 trang, Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 trang, Chương Kết nghiên cứu 32 trang, Chương Bàn luận 28 trang, Kết luận kiến nghị trang Kết luận án có 34 bảng, biểu đồ Luận án tham khảo 104 tài liệu (17 tiếng Việt, 86 tiếng Anh, tiếng Pháp) CHỮ VIẾT TẮT BTM: Bệnh thận mạn BT: Bình thường BMI: Body Mass Index CRP: C-reactive Protein EMT: Epithelial-to-Mesenchymal Transition FSGS: Focal Segmental Glomerulosclerosis (viêm cầu thận ổ đoạn) GĐ: Giai đoạn hs-CRP: high sensitivity C-reactive Protein HC: Hồng cầu ICAM-1: Intercellular adhesion molecule-1 MLCT: Mức lọc cầu thận NCTM: Nguy tim mạch TGF-beta1: Transforming Growth Factor-beta1 (Yếu tố chuyển đổi tăng trưởng beta 1) THA: Tăng huyết áp VCTM: Viêm cầu thận mạn TNF-α: Tumor necrosis factor-α CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH THẬN MẠN 1.1.1 Bệnh thận mạn tính Theo Hội thận quốc gia Hoa Kỳ (NKF/KDIGO) 2012, bệnh nhân xác định bị BTM có bất thường cấu trúc chức thận kéo dài tháng 1.1.4 Chẩn đoán bệnh thận mạn 1.1.4.1 Chẩn đoán xác định bệnh thận mạn Bệnh nhân chẩn đoán bị BTM dựa theo tiêu chuẩn Hội thận học Hoa Kỳ 2012 (NKF/KDIGO-2012) 1.1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn Chẩn đoán giai đoạn BTM theo NKF/KDIGO-2012 1.1.6 Mối liên quan viêm xơ bệnh thận mạn Viêm thận được đặc trưng xâm nhập vào cầu thận kẽ thận tế bào viêm, bao gồm bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, lympho bào Quá trình viêm ban đầu gây tượng thực bào Đầu tiên bạch cầu đa nhân trung tính hấp thu mãnh vụn tế bào thực bào tế bào chết Bạch cầu đa nhân trung tính giải phóng cytokine viêm tiền xơ Tiếp theo đại thực bào xâm nhập vào tổ chức tổn thương, thực bào tiết cytokine xơ Đại thực bào nguồn tiết transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) tổ chức xơ 1.2 TRANSFORMING GROWTH FACTOR - beta1 TRONG BỆNH LÝ THẬN MẠN 1.2.1 Tổng quan Transforming Growth Factor – beta1 1.2.1.1 Phân tử Transforming Growth Factor – beta1 Transforming growth factor-beta1(TGF-beta1: yếu tố chuyển đổi tăng trưởng - beta1) phát từ năm 1983 Ở người TGF- beta1 mã hóa nhiễm sắc thể số 19 Phân tử TGF-beta1 có 112 acid amin 1.2.1.2 Hệ thống tín hiệu TGF-beta1 Khi hoạt hóa, TGF-beta1 tương tác với thụ thể màng tế bào để chuyển tín hiệu tới nhân tế bào thông qua Smad (Smad protein nội bào có chức truyền tín hiệu ngoại bào từ TGF-beta1 đến nhân tế bào nơi chúng kích hoạt dịng thác phiên mã gen) 1.2.2 TGF-beta1 tiến triển bệnh thận mạn TGF-beta1 góp phần quan trọng vào chế bệnh lý xơ hóa thận từ dẫn đến giảm mức lọc cầu thận suy thận TGF-beta1 tác động lên tế bào gian mạch, tế bào có chân, tế bào nội mạch tế bào ống thận Ở cầu thận, TGF-beta1 góp phần vào biến đổi màng lọc cầu thận, xơ hóa xơ cứng cầu thận, làm giảm bề mặt lọc cuối gây xẹp cuộn tiểu cầu thận Ở ống thận, TGF-beta1 tham gia trực tiếp gián tiếp vào thoái hóa ống thận 1.3 PROTEIN PHẢN ỨNG C ĐỘ NHẠY CAO TRONG BỆNH THẬN MẠN 1.3.1 Tổng quan protein phản ứng C protein phản ứng C độ nhạy cao CRP chất điểm sinh học cổ điển tình trạng viêm Hiện nay, với phương pháp định lượng CRP nhanh xác cho phép định lượng CRP huyết với nồng độ thấp gọi CRP độ nhạy cao (hs-CRP : high sensitivity C-reactive Protein) khuyến cáo phương tiện hữu ích để dự báo nguy xuất biến cố tim mạch suy giảm chức thận bệnh nhân bệnh thận mạn 1.3.3 Nguồn gốc viêm bệnh thận mạn Ở bệnh nhân bị BTM, nồng độ cytokine viêm tăng cao giảm mức lọc cầu thận tăng tổng hợp tổ chức Giảm đào thải cytokine viêm, sản phẩm đầu cuối chuyển hóa glycation (AGEs) gốc oxy hóa có tác dụng khởi phát trì tình trạng viêm chức thận giảm Ngồi cịn q tải dịch, suy giảm chức hàng rào bảo vệ ruột dẫn đến xâm nhập nội độc tố 1.3.4 Tăng nồng độ hs-CRP huyết với nguy tử vong tim mạch giảm chức thận bệnh nhân bệnh thận mạn Tình trạng tăng hs-CRP phản ánh đáp ứng viêm chỗ thận Ảnh hưởng hs-CRP chỗ làm giảm tổng hợp nitric oxid (NO), tăng bộc lộ thụ thể angiotensin II tế bào trơn thành mạch Viêm xác định chế dẫn đến xơ vữa động mạch, mà xơ cứng cầu thận trình bệnh lý tương tự xơ vữa động mạch hs-CRP ảnh hưởng lên tế bào nội mạch thông qua ức chế chức tế bào gốc nội mạch biệt hóa tế bào cách hoạt hóa yếu tố nhân kappa B (NF-кB), giải phóng yếu tố co mạch có nguồn gốc nội mạch endothelin-1, giảm hoạt tính nitric oxid tế bào nội mạch động mạch Tất yếu tố thúc đẩy tiến triển bệnh thận mạn 1.4 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ TGF-beta1 hs-CRP Ở BỆNH NHÂN BỊ BỆNH THẬN MẠN 1.4.1 Các nghiên cứu giới Nghiên cứu Meng H (2013) cho thấy có tăng nồng độ TGF-beta1 huyết bệnh nhân viêm cầu thận IgA, tương quan với tiến triển nặng bệnh Cottone Santina (2009) cho thấy bệnh nhân bệnh thận THA nồng độ TGF-beta1và hs-CRP huyết tăng so với người bình thường nồng độ TGF-beta1 huyết nồng độ hs-CRP huyết tương quan nghịch với mức lọc cầu thận (p < 0,0001) Abraham Georgi (2009) cho thấy có mối tương quan nghịch nồng độ hs-CRP huyết mức lọc cầu thận (p < 0,05) Suthanthiran Manikkam (2009) [86] August Phyllis (2003) nhận thấy nồng độ TGF-beta1 huyết liên quan mạnh với yếu tố chủng tộc khơng liên quan với yếu tố giới tính tuổi 1.4.2 Các nghiên cứu nước Cho đến chưa có nghiên cứu nước liên quan đến TGF-beta1 bệnh nhân bị bệnh thận mạn báo cáo Đối với hs-CRP nước có nhiều báo cáo liên quan đến hsCRP bệnh nhân bị bệnh tim mạch, đái tháo đường, Tuy nhiên chưa có nghiên cứu khảo sát nồng độ hs-CRP bệnh nhân bị bệnh thận mạn điều trị bảo tồn Đặng Ngọc Tuấn Anh (2011) khảo sát nồng độ hs-CRP huyết bệnh nhân bị BTM giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ cho thấy nồng độ hs-CRP trước lọc máu: 2,61 ± 6,7 mg/l, sau lọc máu: 3,13 ± 7,7 mg/l khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng 0,38 ± 1,19 mg/l với p < 0,0001 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Gồm 212 người chia làm nhóm: - Nhóm bệnh nhân bị bệnh thận mạn: 152 bệnh nhân bị BTM VCTM điều trị nội trú ngoại trú Khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An Trong nhóm bệnh chia thành phân nhóm theo giai đoạn bệnh thận mạn dựa vào cách phân giai đoạn NKF-KDIGO-2012, nhóm có từ 30 đến 31 bệnh nhân - Nhóm người bình thường: 60 người khỏe mạnh 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 2.1.1.1 Nhóm bệnh nhân bị bệnh thận mạn Bệnh nhân bị BTM viêm cầu thận mạn: chưa điều trị phương pháp thay thận suy, chưa điều trị thuốc có ảnh hưởng đến biến số nghiên cứu số huyết học, albumin máu, tuổi từ 18 đến 80, đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.1.2 Nhóm người bình thường: 60 người (30 nam, 30 nữ) khỏe mạnh có phân bố tuổi so với nhóm bệnh nhân bị BTM 2.1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn VCTM * Chẩn đoán BTM: Bệnh nhân chẩn đoán xác định bị BTM dựa vào tiêu chuẩn Hội thận học quốc gia Hoa Kỳ - 2012 (NKF/KDIGO-2012) * Chẩn đốn BTM VCTM: Có tiền sử viêm cầu thận cấp hội chứng thận hư, protein niệu (> g/24 giờ), hồng cầu niệu thường vi thể, phù thường đợt tiến triển, THA, giảm MLCT, hai thận kích thước nhỏ bình thường (chiều cao < 10 cm), bờ đều, nhu mô thận tăng âm, đài bể thận không biến dạng (đánh giá phương pháp siêu âm thận - tiết niệu) 2.1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn Chẩn đoán giai đoạn BTM theo NKF/KDIGO-2012 dựa vào MLCT MLCT ước tính dựa vào cơng thức CKD-EPI 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration - 2009) 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân bị BTM thứ phát, đợt cấp suy thận mạn BTM kèm theo bệnh lý tim mạch biết trước bệnh van tim, bệnh tim bẩm sinh, nhồi máu tim, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại vi BTM kèm theo nhiễm trùng cấp mạn tính biểu lâm sàng cận lâm sàng, sốt nguyên nhân BTM kèm theo bệnh đái tháo đường, viêm khớp, bệnh hệ thống, chấn thương, phẫu thuật, ung thư Bệnh nhân dùng thuốc ảnh hưởng đến tiết creatinin ống thận cimetidin, trimethoprime Bệnh nhân nghiện hút thuốc, lạm dụng rượu, có thai, dùng thuốc nhóm statin, corticoid 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu: Khoa Nội tổng hợp – Bệnh viện hữu nghị đa khoa Nghệ An 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu * Khám lâm sàng, làm bệnh án, chẩn đốn bệnh thận mạn * Xét nghiệm cơng thức máu, sinh hóa, nước tiểu siêu âm thận - tiết niệu xét nghiệm liên quan khác * Lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu * Những bệnh nhân đưa vào nghiên cứu lấy máu, tách huyết bảo quản mẫu - 25oC xét nghiệm TGFbeta1 hs-CRP ... trọng vào chế bệnh lý xơ hóa thận từ dẫn đến giảm mức lọc cầu thận suy thận TGF-beta1 tác động lên tế bào gian mạch, tế bào có chân, tế bào nội mạch tế bào ống thận Ở cầu thận, TGF-beta1 góp phần... 1.1 BỆNH THẬN MẠN 1.1.1 Bệnh thận mạn tính Theo Hội thận quốc gia Hoa Kỳ (NKF/KDIGO) 2012, bệnh nhân xác định bị BTM có bất thường cấu trúc chức thận kéo dài tháng 1.1.4 Chẩn đoán bệnh thận mạn... thương thận mạn tính q trình tiến triển liên tục mà hậu cuối suy thận mạn giai đoạn cuối, cho dù tổn thương ban đầu cầu thận hay kẽ thận Có nhiều yếu tố góp phần thúc đẩy q trình xơ hóa thận bệnh