TRẦN THỊ PHƯƠNG THẢO KHẢO sát một số PHẢN ỨNG TỔNG hợp CHẤT TRUNG GIAN để điều CHẾ BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội 2020

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ PHƯƠNG THẢO KHẢO SÁT MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CHẤT TRUNG GIAN ĐỂ ĐIỀU CHẾ BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ PHƯƠNG THẢO Mã sinh viên: 1501467 KHẢO SÁT MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CHẤT TRUNG GIAN ĐỂ ĐIỀU CHẾ BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang NCS Nguyễn Minh Ngọc Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin cảm ơn TS Nguyễn Văn Giang, NCS Nguyễn Minh Ngọc người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo trình làm khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến TS Nguyễn Văn Hải - người truyền cảm hứng, thầy cho lời khuyên, kinh nghiệm quý báu giúp không mở mang kiến thức mà trau dồi thêm nhiều kỹ cần thiết cho nghề nghiệp sống Tơi xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Luyện, TS Đào Nguyệt Sương Huyền thầy cô môn Công nghiệp Dược giúp đỡ nhiệt tình, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực nghiệm Và để có ngày hôm nhắc đến giáo dục, dạy dỗ tất thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội năm năm học tập, thầy cô gương sáng để học tập thời gian học tập mà cịn cơng việc tương lai Để hồn thành xong khóa luận khơng thể khơng nhắc đến động viên gia đình bạn bè, đặc biệt bạn làm khóa luận mơn, cảm ơn bạn giúp đỡ lúc khó khăn Cảm ơn người nhiều Mặc dù cố gắng tạo điều kiện song thời gian nghiên cứu có hạn, kiến thức thân nhiều hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp thầy bạn Những lời góp ý quý báu động lực giúp khóa luận hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2020 Sinh viên Trần Thị Phương Thảo MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung homopiperonylamin hydroclorid 1.2 Các phương pháp tổng hợp homopiperonylamin 1.3 Vị trí homopiperonylamin tổng hợp berberin 1.4 Lựa chọn phương pháp nghiên cứu CHƯƠNG NỘI DUNG, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu thiết bị 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Cải tiến giai đoạn phản ứng tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (1) từ piperonal (9) quy mô 50 g/mẻ 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết, xác định cấu trúc hóa học sản phẩm 10 2.3 Phương pháp nghiên cứu 10 2.3.1 Tổng hợp hóa học tinh chế sản phẩm, khảo sát thông số tối ưu 10 2.3.2 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết 10 2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc hóa học 11 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 12 3.1 Tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) từ piperonal (9) 12 3.2 Tổng hợp homopipernylamin hydroclorid (1) từ 3,4-methylendioxy-βnitrostyren (2) 13 3.2.1 Lựa chọn tác nhân khử nitro 13 3.2.2 Lựa chọn quy trình thực phản ứng 17 3.2.3 Khảo sát thông số 18 3.2.4 Xây dựng quy trình tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid từ chất với quy mô 50 g/mẻ 21 3.3 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm thu 23 3.4 Xác định cấu trúc hóa học 24 3.4.1 Xác định cấu trúc hợp chất 5-(2-nitroethyl)benzo[d][1,3]dioxol (2c) 24 3.4.2 Xác định cấu trúc homopiperonylamin hydroclorid (1) 24 3.5 Bàn luận 25 3.5.1 Tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) từ piperonal (9) 25 3.5.2 Tổng hợp homopipernylamin hydroclorid (1) từ 3,4-methylendioxy-βnitrostyren (2) 26 3.5.3 So sánh với quy trình tác giả Phạm Trung Kiên 30 3.5.4 Độ tinh khiết sản phẩm 30 3.5.5 Cấu trúc hóa học hợp chất 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT Ac Acetyl Bu n - Butyl DCM Dicloromethan DMSO Dimethyl sulfoxid đvC đơn vị Cacbon Et Ethyl g Gam h Giờ m/z Tỉ số khối lượng điện tích Me Methyl MS Khối phổ (Mass Spectrometry) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các hóa chất sử dụng khóa luận Bảng 2.2 Các thiết bị dụng cụ sử dụng khóa luận Bảng 3.1 Kết tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) từ piperonal 13 Bảng 3.2 Kết khảo sát tác nhân khử nhóm nitro 16 Bảng 3.3 Kết so sánh hai quy trình I II 18 Bảng 3.4 Kết khảo sát nhiệt độ phản ứng 18 Bảng 3.5 Kết khảo sát tỷ lệ mol chất : sắt 19 Bảng 3.6 Kết khảo sát thời gian phản ứng 19 Bảng 3.7 Kết khảo sát dung môi 20 Bảng 3.8 Kết khảo sát tỷ lệ alcol : nước 20 Bảng 3.9 Kết đánh giá độ lặp quy trình tổng hợp amin Fe/NH4Cl 23 Bảng 3.10 Phân tích cấu trúc hợp chất 2c 24 Bảng 3.11 Phân tích cấu trúc homopiperonylamin hydroclorid (1) 24 Bảng 3.12 So sánh quy trình khóa luận với tác giả Phạm Trung Kiên 30 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1 Cấu trúc phân tử homopiperonylamin hydroclorid Hình 1.2 Các phương pháp tổng hợp homopiperonylamin Hình 1.3 Sơ đồ tóm tắt phương pháp tổng hợp berberin qua (1) Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp berberin từ piperonal Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid từ piperonal Hình 3.1 Tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) từ piperonal (9) 12 Hình 3.2 Sơ đồ bước tổng hợp từ piperonal (9) 12 Hình 3.3 Tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (1) từ chất 13 Hình 3.4 Sơ đồ bước tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (1) từ hợp chất 22 Hình 3.5 Cơ chế phản ứng piperonal (9) nitromethan 26 Hình 3.6 Cơ chế khử nối đơi NaBH4 26 Hình 3.7 Cơ chế phản ứng khử nhóm nitro 28 Hình 3.8 Phổ khối lượng sản phẩm trung gian sau khử nối đơi 31 Hình 3.9 Phổ khối lượng sản phẩm thu 31 Hình 3.10 Phổ 1H-NMR sản phẩm thu 32 Hình 3.11 Phổ 13C-NMR sản phẩm thu 33 Hình 3.12 Phổ IR sản phẩm thu 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin hoạt chất sử dụng từ lâu đời điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, có chất alkaloid tìm thấy thân rễ số lồi thực vật hoàng liên gai, vàng đắng, hoàng liên chân gà…[1] Những năm gần nhiều nghiên cứu cho thấy berberin có nhiều tác dụng dược lý khác chống ung thư, hạ lipid máu, hạ đường huyết…[20] Chính berberin hoạt chất tiềm ứng dụng điều trị nhiều bệnh tương lai Nguồn nguyên liệu berberin cung cấp cho ngành dược chủ yếu chiết xuất dược liệu Tuy nhiên nguồn dược liệu có hạn khơng thể đảm bảo khai thác lâu dài Chính để đảm bảo cung cấp nguyên liệu berberin cho ngành dược phải có phương pháp khác thay Hóa học ngày phát triển, việc tổng hợp toàn phần hợp chất trở nên phổ biến hơn, đặc biệt lĩnh vực hóa dược Việc tổng hợp hóa học giúp giảm phụ thuộc vào thiên nhiên, đồng thời giảm gánh nặng khai thác dược liệu, giúp chủ động nguồn nguyên liệu hóa dược Tổng hợp berberin phương pháp hóa học nghiên cứu nhiều năm Mỗi tác giả đề xuất quy trình tổng hợp từ nguyên liệu khác Trong hướng tổng hợp qua hợp chất homopiperonylamin nhiều tác giả lựa chọn, mắt xích quan trọng tổng hợp berberin Năm 2019, Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, tác giả Phạm Trung Kiên tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp berberin clorid từ nguyên liệu piperonal với quy mô 50 g/mẻ với hiệu suất tồn phần 45,44% [2] Trong có thực tổng hợp chất homopipernylamin hydroclorid (1), hiệu suất cao giai đoạn có sử dụng tác nhân phản ứng đắt tiền với lượng lớn Chính vậy, đề tài: “Khảo sát số phản ứng tổng hợp chất trung gian để điều chế berberin clorid” thực với mục tiêu cải tiến phản ứng tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (1) từ piperonal (9) quy mô 50 g/mẻ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung homopiperonylamin hydroclorid Hình 1.1 Cấu trúc phân tử homopiperonylamin hydroclorid Danh pháp: 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanamin hydroclorid Công thức phân tử: C9H12ClNO2 Khối lượng phân tử: 201,69 đvC Nhiệt độ nóng chảy: 213 – 214 oC [23] Cảm quan: muối hydroclorid homopiperonylamin chất rắn màu trắng [2] 1.2 Các phương pháp tổng hợp homopiperonylamin Hình 1.2 Các phương pháp tổng hợp homopiperonylamin Homopipernylamin (1) tổng hợp cách khử hóa hợp chất khác nhau: - Từ 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) tiến hành khử hóa sử dụng tác nhân NaBH4 với xúc tác CuCl2 [9] NiCl2 [15] thu amin Do homopiperonylamin dạng base chất lỏng dạng dầu dễ bị oxy hóa nên sản phẩm sau chuyển dạng muối hydroclorid chất rắn, dễ bảo quản thao tác Sau phản ứng dịch kiềm hóa NaOH 10% amin dạng base, sau chiết DCM, dịch chiết hữu chứa amin dạng base, sau cất thu hồi dung mơi, cắn hịa tan aceton, tiến hành nhỏ dung dịch HCl đặc vào dịch hòa tan pH = – 2, amin tạo muối hydroclorid khó tan aceton, kết tinh qua đêm thu tinh thể màu trắng • Ưu điểm tác nhân Fe/NH4Cl so với tác nhân khác Sau khảo sát kim loại nhận hệ khử Zn/CH3COOH, Zn/NH4Cl, Al/NH4Cl sau phản ứng dịch chứa ion Zn2+, Al3+ trung hòa NaOH tạo hydroxyd dạng tủa keo gây khó khăn cho q trình chiết Tương tự với hệ khử Fe/CH3COOH khơng có q trình oxy hóa tạo oxyd sắt mà tạo ion Fe2+ dung dịch, sau kiềm hóa tạo hydroxyd sắt gây khó khăn cho việc chiết tách Trong hệ khử Fe/NH4Cl tỏ ưu việt sắt bị oxy hóa triệt để tạo oxyd sắt từ, dễ dàng loại khỏi khối phản ứng cách lọc • Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất - Bề mặt tiểu phân bột sắt: trình khử xảy bề mặt sắt, nên bề mặt sắt phải để đảm bảo tiếp xúc tốt với hợp chất nitro Sắt dễ bị oxy hóa tạo oxyd sắt bề mặt làm giảm tiếp xúc sắt với hợp chất 2, nên nguyên liệu bột sắt phải đảm bảo không bị oxy hóa, rửa sắt trước phản ứng dung dịch acid hydrocloric để làm bề mặt - Kích thước nguyên liệu sắt: kích thước tiểu phân sắt nhỏ bề mặt tiếp xúc lớn, tăng hiệu phản ứng  Từ giải thích tăng lượng sắt hiệu suất phản ứng tăng, lượng sắt tăng làm tăng bề mặt tiếp xúc giúp thúc đẩy trình khử - Điều kiện khuấy trộn: Phản ứng phải đảm bảo khuấy trộn liên tục để tăng tiếp xúc sắt hợp chất - pH: Sau khử nối đôi NaBH4, môi trường phản ứng pH kiềm, việc trung hòa HCl acid nhẹ vừa tạo mơi trường cho phản ứng khử 29 nitro sau vừa giúp amin tạo tồn dạng muối tăng độ ổn định sản phẩm - Thời gian phản ứng: phản kéo dài lâu sản phẩm trung gian sản phẩm hấp phụ nhiều bề mặt bột sắt, gây khó khăn xử lý, phải rửa kỹ bã sắt - Tỷ lệ nước hỗn hợp phản ứng: Nước có hai vai trị phản ứng, hịa tan NH4Cl giải phóng ion H+ tạo mơi trường cho phản ứng khử hóa, phân ly ion OH- tạo hydroxyd sắt Lượng nước ảnh hưởng đến việc giải hấp phụ sản phẩm vào pha lỏng, tỷ lệ nước nhiều tăng độ phân cực pha lỏng giảm hòa tan sản phẩm vào pha lỏng để giải phóng bề mặt phản ứng, giảm hiệu suất 3.5.3 So sánh với tác giả Phạm Trung Kiên Bảng 3.12 So sánh quy trình khóa luận với tác giả Phạm Trung Kiên Theo tác giả P.T Kiên Theo khóa luận Tỷ lệ NaBH4 : chất 8,5 : 1,0 2,0 : 1,0 Hiệu suất 91,6% 83,0% Có thể thấy mặt hiệu suất quy trình thực khóa luận thấp so với tác giả Phạm Trung Kiên, nhiên tương đối cao > 80%, đặc biệt khóa luận nhóm nghiên cứu giảm đáng kể lượng NaBH4 từ 8,5 lần lần so với số mol chất Đây ưu điểm lớn chi phí sản xuất giá NaBH4 350-800 USD/kg (Trung Quốc) tương đương với 7.700.000 – 17.600.000 VND/kg so với bột sắt sản xuất nước với giá rẻ khoảng 300.000 VND/kg Điều kiện phản ứng khử nhẹ nhàng với môi trường acid nhẹ NH4Cl tạo ra, dễ kiểm sốt Qua thấy việc tổng hợp amin với quy trình đề xuất khóa luận có khả ứng dụng quy mô lớn 3.5.4 Độ tinh khiết sản phẩm Dựa vào kết đo nhiệt độ nóng chảy đặc điểm hình ảnh sắc ký thấy sản phẩm tạo tương đối sạch, tinh khiết 30 3.5.5 Cấu trúc hóa học hợp chất a Hợp chất 5-(2-nitroethyl)benzo[d][1,3]dioxol (2c) Trên phổ MS xuất tín hiệu có giá trị m/z = 194,10 tương ứng pic [M-H]- [M-H]- Hình 3.8 Phổ khối lượng sản phẩm trung gian sau khử nối đôi b Hợp chất homopiperonylamin hydroclorid (1) Phổ MS : xuất tín hiệu có giá trị m/z = 166,44 tương ứng pic [M-Cl]+ [M-Cl]+ Hình 3.9 Phổ khối lượng sản phẩm thu 31 Phổ 1H-NMR: Trên phổ xuất pic tương ứng với 3H thơm, 4H alkyl H, không cịn tín hiệu nhóm CH liên kết đơi phân tử 1, đồng thời xuất tín hiệu 3H NH3 + (8,04 ppm) NH3+ H-7’,6’ H-2’ H-1 H-2 H-4’ Hình 3.10 Phổ 1H-NMR sản phẩm thu Phổ 13C-NMR: Trên phổ có tín hiệu C gắn với NH3+ bị trùng vào tín hiệu dung môi DMSO nên không hiển thị phổ, đồng thời tín hiệu C khác phù hợp với cơng thức dự đoán 32 Pic DMSO = = C-1 C-4’ C-3’a C-7’ C-2’ C-6’ C-2 C-7’a C-5’ Hình 3.11 Phổ 13C-NMR sản phẩm thu Phổ IR: Trên phổ IR xuất đỉnh hấp thụ đặc trưng cho (C-H thơm= 3059 cm-1), (C-H no = 2997 2916 cm-1), (NH3+ = 2052 cm-1) NH3 + C-H no C-H thơm Hình 3.12 Phổ IR sản phẩm thu  Các kết chứng minh sản phẩm thu homopiperonylamin hydroclorid 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Đã xây dựng quy trình cải tiến tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (1) từ piperonal (9) quy mơ 50 g/mẻ đạt hiệu suất 71,3% Trong đó: - Tổng hợp thành công 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (2) từ piperonal (9) với hiệu suất 85,9% - Tổng hợp thành công homopipernylamin hydroclorid (1) từ 3,4- methylendioxy-β-nitrostyren (2) sử dụng tác nhân khử sắt với hiệu suất 83,0% Sản phẩm homopiperonylamin hydroclorid (1) thu chứng minh cấu trúc qua kết phổ MS, IR, 13C-NMR, 1H-NMR Kiến nghị: Có thể tiếp tục khảo sát số thông số khác (kích thước tiểu phân sắt, pH phản ứng, thực phản ứng khử điều kiện siêu âm…) để tối ưu hiệu suất tổng hợp hướng tới nâng cấp quy mô lớn 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Công nghiệp Dược (2012), Kỹ thuật chiết xuất dược liệu, Nhà xuất Y học, Hà Nôi, pp.98-99 Phạm Trung Kiên (2019), Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp tinh chế berberin clorid đạt tiêu chuẩn dược dụng quy mô 50g/mẻ, Luận văn Thạc sỹ Dược học,Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Bian X., He L., Yang G (2006), "Synthesis and antihyperglycemic evaluation of various protoberberine derivatives", Bioorganic & medicinal chemistry letters, 16(5), pp.1380-1383 Chen C., Luo Z , Yang H et al (2016), "A Novel Synthetic Route for Berberine Chloride", Chinese Journal of Organic Chemistry, 36(6), pp.1426-1430 Chen C., Xu M., Zhao Q et al (2017), "A Concisely Convergent Synthesis of Berberine Chloride", Chinese Journal of Organic Chemistry, 37 pp 503-507 Clayden J., Greeves N., Warren S (2012), Organic chemistry, Oxford University Press David E.W (1929), "Nitrostyrene (styrenne, β-nitro-)", Organic Syntheses, 9, pp.66 Guy M., Freeman S., Alder J F et al (2008), "The Henry reaction: spectroscopic studies of nitrile and hydroxylamine by-products formed during synthesis of psychoactive phenylalkylamines", Central European Journal of Chemistry, 6(4), pp.526-534 Jademyr S (2018), "Synthesis of Conformationally Restrained Serotonin 2A Agonists Probing for Functional Selectivity", Department of Chemistry and Molecular Biology University of Gothenburg, pp.30 10 Kametani T., Noguchi I., Saito K et al (1969), "Studies on the syntheses of heterocyclic compounds Part CCCII Alternative total syntheses of (±)- nandinine,(±)-canadine, and berberine iodide", Journal of the Chemical Society C: Organic, (15), pp.2036-2038 11 Liu D., Zhang W (2011), "Some Progress in Organic Synthesis of Pharmaceuticals in China", Pharmaceutical Process Chemistry, pp.273-302 12 Liu Y., Lu Y., Prashad M et al (2005), "A practical and chemoselective reduction of nitroarenes to anilines using activated iron", Advanced synthesis & catalysis, 347(2‐3), pp.217-219 13 Meyers A.I., Sircar J (1967), "Reduction of nitroalkenes to nitroalkanes with aqueous sodium borohydride", The Journal of Organic Chemistry, 32(12), pp.4134-4136 14 Nagaraja D., Pasha M (1999), "Reduction of aryl nitro compounds with aluminium/NH4Cl: effect of ultrasound on the rate of the reaction", Tetrahedron letters, 40(44), pp.7855-7856 15 Osby J.O., Ganem B (1985), "Rapid and eficent reduction of alphatic nitro compounds to amines", Tetrahedron Letters, 26(S2), pp.6413-6416 16 Popat V., Padhiyar N (2013), "Kinetic study of bechamp process for Pnitrotoluene reduction to P-toluidine", Internatinal Journal of Chemical Engineering and Applications, 4(6), pp.401-405 17 Ramadas K., Srinivasan N (1992), "Iron-ammonium chloride-a convenient and inexpensive reductant", Synthetic communications, 22(22), pp.3189-3195 18 Tsukinoki T., Tsuzuki H (2001), "Organic reaction in water Part Novel synthesis of anilines by zinc metal-mediated chemoselective reduction of nitroarenes", Green Chemistry, 3(1), pp.37-38 19 Vinogradova V., Yunusov M., Kuchin A et al (1990), "Syntheses based onβphenylethylamines I Preparation of substitutedβ-phenylethylamines", Chemistry of Natural Compounds, 26(1), pp.54-59 20 Vuddanda P.R., Chakraborty S., Singh S (2010), "Berberine: a potential phytochemical with multispectrum therapeutic activities", Expert opinion on investigational drugs, 19(10), pp.1297-1307 21 Yang P., Song D.Q., Li Y.H et al, (2008), "Synthesis and structure–activity relationships of berberine analogues as a novel class of low-density-lipoprotein receptor up-regulators", Bioorganic & medicinal chemistry letters, 18(16), pp.4675-4677 22 Zerong W (2010), "B´echamp Reduction", Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, pp.284-286 Tiếng Đức 23 Pictet Amé, Gams Alfons (1911), "Synthese des Berberins", European Journal of Inorganic Chemistry, 44(3), pp.2480-2485 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ khối lượng 5-(2-nitroethyl)benzo[d][1,3]dioxol (2c) Phụ lục Phổ khối lượng homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ cộng hưởng từ hạt nhân homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ cộng hưởng carbon homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ hồng ngoại homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ khối lượng 5-(2-nitroethyl)benzo[d][1,3]dioxol (2c) Phụ lục Phổ khối lượng homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ cộng hưởng từ hạt nhân homopiperonylamin hydroclorid (1) Phụ lục Phổ cộng hưởng carbon homopiperonylamin hydroclorid (1) 6/3/2020 4:40:32 PM Department of Inorganic Chemistry, HUS-VNU Instrument: FTIR Affinity - 1S Phụ lục Phổ hồng ngoại homopiperonylamin hydroclorid (1) ... TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ PHƯƠNG THẢO Mã sinh viên: 1501467 KHẢO SÁT MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CHẤT TRUNG GIAN ĐỂ ĐIỀU CHẾ BERBERIN CLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:... tổng hợp chất homopipernylamin hydroclorid (1), hiệu suất cao giai đoạn có sử dụng tác nhân phản ứng đắt tiền với lượng lớn Chính vậy, đề tài: ? ?Khảo sát số phản ứng tổng hợp chất trung gian để. .. với chất 2) nên nâng cấp quy mơ lớn khó kiểm sốt sinh hydro mạnh Chính khóa luận nhóm nghiên tập trung cải tiến phản ứng với tiến hành tổng hợp hợp chất từ piperonal Phản ứng khử tạo hợp chất