Điều chế một số dẫn xuất của acid usnic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID USNIC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh MSSV: 41.01.106.062 TP Hồ Chí Minh, Tháng năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ACID USNIC Giảng viên hướng dẫn: TS Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Phạm Nguyễn Như Quỳnh MSSV: 41.01.106.062 Tp Hồ Chí Minh, Tháng năm 2019 LỜI CẢM ƠN Đề tài khóa luận thực mơn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh sau bốn năm học tập, rèn luyện, gặt hái lĩnh hội chương trình đại học theo chun ngành Hóa học Để thực hồn thành đề tài luận văn này, nhận hỗ trợ, giúp đỡ tạo điều kiện từ nhiều tổ chức cá nhân Luận văn hoàn thành dựa tham khảo, học tập kinh nghiệm từ kết nghiên cứu liên quan, tạp chí chuyên ngành nhiều tác giả, tổ chức nghiên cứu,… Bằng biết ơn sâu sắc nhất, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý Thầy Khoa Hóa học – trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh tận tâm dạy, truyền đạt kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm thực tiễn cho bạn sinh viên khác Thầy cô mang lại môi trường học tập lành mạnh cho sinh viên, khoảng thời gian thực hành, trải nghiệm thực tế Và hết, xin gửi đến Thầy Phạm Đức Dũng, Thầy Dương Thúc Huy lời tri ân cao quý nhất, Thầy trực tiếp dành nhiều thời gian, công sức hướng dẫn tơi q trình thực nghiên cứu hồn thành khóa luận Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình người bạn suốt thời gian qua, ln động viên, khích lệ, chia sẻ để tơi có thêm động lực hồn thành khóa luận Do điều kiện lực thân cịn hạn chế nên khơng thể tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận ý kiến đóng góp từ q Thầy để tơi có thêm kinh nghiệm kịp thời bổ sung, hệ thống lại kiến thức chưa Cuối cùng, xin gửi đến quý Thầy cô lời chúc sức khỏe, hạnh phúc thành công Em xin chân thành cảm ơn SINH VIÊN THỰC HIỆN i MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC SƠ ĐỒ DANH MỤC BẢNG BIỂU MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1Giới thiệu acid usnic 1.1.1Acid usnic nguồn gốc tự nh 1.1.2Hoạt tính sinh học acid us 1.2Các nghiên cứu nước 1.3Phản ứng ngưng tụ aldol 1.3.1Phản ứng ngưng tụ aldol 1.3.2Phản ứng ngưng tụ Claisen - S 1.3.3Phản ứng tách nước theo ch 1.4Cơ chế phản ứng cộng liên hợp CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1Hóa chất dụng cụ, thiết bị 2.1.1Hóa chất cần thiết 2.1.2Dụng cụ, thiết bị 2.2Quy trình thực phản ứng 2.3 Số liệu phổ định danh cấu sản phẩm CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1Phản ứng aldol hóa acid usnic ii 3.2 Hiệu suất phản ứng 3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm 3.3.1 Sản phẩm nhóm I 3.3.2 Nhóm sản phẩm II 3.3.3 Nhóm sản phẩm III 3.4 Cơ chế giải thích hình thành sản phẩm acid usnic với dẫn xuất benzaldehyde môi trường KOH CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận 4.2 Kiến nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii AA Ac Ch CPME CTD50 DAO EA EC50/ED50 IC 50 EtOH H MeOH d J m m/z s t HMBC HSQC NMR Nuclear Magnetic Resonance Put Putrescine UV Ultraviolet UA Acid usnic HR-ESIMS High Resolution Electro Spray Ionization Mass Spectroscopy Spd Spermidine Spm Spermine v DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 (+)-Acid usnic (-)-Acid usnic Hình 1.2 Cấu trúc polyamines tự nhiên Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene 21 Hình 2.1 Cấu trúc sản phẩm 28 Hình 3.1 Cấu trúc sản phẩm nhóm 32 Hình 3.2 Cấu trúc(+)-acid usnic sản phẩm I (L21) 33 Hình 3.3 Cấu trúc(+)-acid usnic nhóm sản phẩm II (L22, LP1) 35 Hình 3.4 Cấu trúc(+)-acid usnic nhóm sản phẩm II (L23, LP2) 37 vi DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phản ứng điều chế dẫn xuất acid usnic với số amine Sơ đồ 1.2 Tổng hợp dẫn xuất pyrazole acid usnic Sơ đồ 1.3 Tổng hợp dẫn xuất enamines enaminos acid usnic Sơ đồ 1.4 Tổng hợp dẫn xuất oxy hóa acid usnic Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất qua phản ứng hidro hóa acid usnic 10 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp dẫn xuất acid usnic với amino acids 10 Sơ đồ 1.7 Phản ứng điều chế số dẫn xuất enamine, pyrazole chalcone acid usnic 11 Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 12 Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 13 Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất (+)-acid usnic phản ứng ngưng tụ với số amine thơm amine béo 15 Sơ đồ 1.11 Phản ứng điều chế số dẫn xuất enamine từ (+)-acid usnic .16 Sơ đồ 1.12 Điều chế dẫn xuất bromo enamine, azido enamine triazole .19 Sơ đồ 1.13 Phản ứng điều chế số dẫn xuất benzylidene acid usnic 20 Sơ đồ 1.14 Cơ chế phản ứng aldol hóa mơi trường base 23 Sơ đồ 1.15 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt 24 Sơ đồ 1.16 Cơ chế phản ứng tách nước E1cb 24 Sơ đồ 1.17 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp 25 Sơ đồ 2.1 Quy trình thực phản ứng acid usnic 4-tert-butylbenzaldehyde 27 Sơ đồ 3.1 Cơ chế giải thích tạo thành sản phẩm 39 vii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Độc tính tế bào acid usnic dẫn xuất A1-A9 số dòng tế bào a ung thư a Bảng 1.2 Hoạt tính dẫn xuất virus cúm A(H1N1)pdm09 Bảng 1.3 Hoạt tính dẫn xuất acid usnic chống lại virut cúm A /California /7/09 (H1N1)pdm09 14 Bảng 1.4 Kết phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic với 11 amine thơm amine béo 15 Bảng 1.5 Kết thử nghiệm phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic với o-toluidine điều kiện chiếu xạ vi sóng 16 Bảng 1.6 Hoạt tính gây độc tế bào acid usnic hợp chất E1, E3-E11 (CD50, µM) 17 Bảng 1.7 Hoạt tính kháng Mycobacterium smegmatis mc(2) S lividans APHVIII+ E1 E7-E11 18 Bảng 2.1 Kí hiệu tên sản phẩm hiệu suất 28 Bảng 3.1 Hiệu suất phản ứng 4-tert-butylbenzaldehyde với acid usnic .32 Bảng 3.2 Hiệu suất phản ứng 3-bromobenzaldehyde với acid usnic 32 13 13 13 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ H-NMR Bảng 3.4 Dữ liệu phổ H-NMR Bảng 3.5 Dữ liệu phổ H-NMR C-NMR L21 acid usnic 34 C-NMR L22; LP1 acid usnic 36 C-NMR L23; LP2 acid usnic 38 viii o Ka: trifluorochloroethylene, K2CO3, DMF, 40-45 C; Kb: 2-bromobenzoylchloride, Et3N, DMAP, Et2O, r.t.; Kc: AcOOH, CHCl3, r.t; Kd: PhNHNH2, EtOH, đun hồi lưu Sơ đồ 1.8 Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 12 Ka: 2Br2, HBr, dioxane, r.t; Kb: AcOK, acetone, reflux; Kc: aldehyde, MeOH/H2O, o 70 C; Kd: MeI, K2CO3, DMF,r.t; Ke: Br2,dioxane, r.t; Kf: thiol, NaOH, MeOH, r.t; Kg: 2Br2, HBr, dioxane,r.t Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 13 Bảng 1.3 Hoạt tính dẫn xuất acid usnic chống lại virut cúm A /California /7/09 (H1N1)pdm09 Hợp chất (+)-1 (-)-1 (+)-2 (+)-3 (-)-3 (+)-4 (-)-4 (+)-5 (+)-6 (-)-6 (+)-7 (-)-7 (+)-8 (+)-9 (+)-10 (+)-11 (+)-12 (+)-13 (-)-10 (-)-11 (+)-14 (+)-15 (+)-16 (+)-17 (+)-18 (+)-19 (+)-20 (+)-21 Trong nghiên cứu chứng minh hoạt tính chống virus acid usnic cải thiện nhờ khả liên hợp với nhóm hóa học bên Theo kết quả, hoạt tính phụ thuộc vào cấu hình tuyệt đối hợp chất (-)-acid usnic thể hoạt tính chống virus cao so với dạng đối phân nó, cặp đối phân dẫn xuất enamines, pyrazoles chalcones đồng phân (+) chất ức chế mạnh (theo ED50) Đối với nhóm hợp chất khác, hoạt tính ức chế đối phân tương đương Dẫn xuất amino acid acid usnic sở hữu hoạt tính chống virus tăng (dẫn xuất 3, 4), chúng khơng chứa nhóm lớn (dẫn xuất (+)-5) 14 Năm 2015, Nguyễn Trung Giang cộng điều chế số dẫn xuất thông qua phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic với amine thơm điều kiện chiếu xạ vi sóng (Sơ đồ 1.10) [14] Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất (+)-acid usnic phản ứng ngưng tụ với số amine thơm amine béo Bảng 1.4 Kết phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic với 11 amine thơm amine béo Ar – NH2 15 Bảng 1.5 Kết thử nghiệm phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic với o-toluidine điều kiện chiếu xạ vi sóng Nhiệt độ 10 Phản ứng ngưng tụ acid usnic với o-toluidine điều kiện chiếu xạ vi sóng cho hiệu suất tốt thời gian ngắn so với phương pháp gia nhiệt thông thường Điều kiện tốt phản ứng ngưng tụ (+)-acid usnic o-toluidine tỉ lệ (1:1) chiếu xạ 90℃ vòng 20 phút Cyclopentyl methyl ether dung môi tốt cho phản ứng với hiệu suất 96,9% (Bảng 1.5) Cùng năm 2015, O.A Luzina cộng tổng hợp loạt dẫn xuất (±)-acid usnic với diamines có sẵn nghiên cứu khả gây độc tế bào chúng Các hợp chất có nguyên tử N bậc bốn hoạt tính diệt khuẩn cao [5] Sơ đồ 1.11 Phản ứng điều chế số dẫn xuất enamine từ (+)-acid usnic 16 Những enamine E3 – E6 cho phản ứng với alkylhalides để tổng hợp dẫn xuất tương ứng (Sơ đồ 1.11) Hoạt động gây độc tế bào tất dẫn xuất chống lại dòng tế bào khối u nghiên cứu Hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi khuẩn mycobacteria muối amoni tứ cấp E7 – E11 nghiên cứu Dẫn xuất E3, E4 có tác dụng chống ung thư bạch cầu tế bào T người (CEM – 13, MT – 4) Dòng tế bào khối u đơn nhân người (U – 937) nhạy với dẫn xuất Độc tính gây độc tế bào tất dòng thử nghiệm giảm chiều dài liên kết enamine tăng (E5, E6) Hoạt tính gây độc tế bào cặp đối phân ((±)-E3, (±)-E6) không khác biệt rõ ràng Tất dẫn xuất muối amoni tứ cấp E7 – E11 chí cịn độc (Bảng 1.6) [5] Bảng 1.6 Hoạt tính gây độc tế bào acid usnic hợp chất E1, E3-E11 (CD50, µM) Hợp chất CEM – 13 (+)-E1 (–)-E1 (+)-E3 (–)-E3 (+)-E4 (–)-E4 (+)-E5 (–)-E5 (+)-E6 (–)-E6 Các dẫn xuất tổng hợp E7 – E11 thử nghiệm khả chống nhiễm trùng với tác nhân sử dụng Mycobacterium smegmatis mc(2) acid usnic thể hoạt động chống bệnh lao (Bảng 1.7) Cả hai dạng đối phân acid usnic ngăn chặn phát triển M smegmatis nồng độ cao Tất dẫn xuất thử nghiệm cho thấy hoạt động cao aicd usnic Việc tăng chiều dài liên kết nguyên tử N làm giảm khả hoạt động [5] 17 Bảng 1.7 Hoạt tính kháng Mycobacterium smegmatis mc(2) S lividans APHVIII+ E1 E7-E11 Hợp chất (+)-E1 (–)-E1 (+)-E7 (–)-E7 (+)-E8 (–)-E8 (+)-E9 (–)-E9 (+)-E10 (–)-E10 (+)-E11 a b SIC, nồng độ ức chế phụ, nmol/disk; MIC, nồng độ ức chế tối thiểu, nmol/disk Năm 2017, Nagi Reddy Vanga cộng tổng hợp dẫn xuất acid usnic có khung sườn triazole thử nghiệm hoạt tính kháng viêm chúng Các dẫn xuất bromo enamine (2a, 2b), azido enamine (3a, 3b) triazole (4f, 4g, 4h, 5f, 5g 5h) thể hoạt tính kháng viêm mạnh TNF-α với IC 50 1.40 đến 5.70 µM, triazole ổn định trình thủy phân acid base, điều kiện khử oxy hoá, tương đối kháng suy thối chuyển hóa Trong hợp chất 5f (IC50 1.40 µM) 5h (IC50 1.88 µM) thể hoạt tính mạnh hợp chất tiềm cho thử nghiệm dược học [15] 18 a: bromo alkylamine, EtOH, đun hồi lưu, h, 80-86 %; b: NaN3, DMF, 70 °C, 24 h, 79-82 %; c: alkyne phù hợp, CuSO4.5H2O, sodium ascorbate, THF, H2O, r.t, 12 h, 68-84 % Sơ đồ 1.12 Điều chế dẫn xuất bromo enamine, azido enamine triazole 19 Năm 2017, Ebrahim H Y tổng hợp dẫn xuất benzylidene acid usnic nhằm tìm kiếm hợp chất kháng ung thư vú nghiên cứu chế tác động chúng việc kiềm chế di tế bào ung thư, đánh ký tự từ 1D đến 53D Các dẫn xuất điều chế sở hữu khung carbon (Sơ đồ 1.13) Trong dẫn xuất 52D hợp chất kháng ung thư tiềm thử nghiệm in vitro mơ hình chuột ung thư vú di [4] Sơ đồ 1.13 Phản ứng điều chế số dẫn xuất benzylidene acid usnic 20 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene 21 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene (tiếp theo) 22 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene (tiếp theo) 1.3 Phản ứng ngưng tụ aldol 1.3.1 Phản ứng ngưng tụ aldol Ngưng tụ kết hợp hai hay nhiều phân tử sau phân tử nhỏ nước alcol; phản ứng quan trọng hợp chất carbonyl Aldol hóa phản ứng hình thành liên kết nguyên tử carbon α hợp chất carbonyl nguyên tử carbon nhóm -C=O hợp chất carbonyl khác, kết tạo hợp chất có số carbon lớn (giai đoạn 1) Đối với với chất aldehyde thơm, phản ứng thường tiếp diễn giai đoạn tách phân tử H 2O để tạo thành hợp chất α,β-carbonyl (giai đoạn 2) Xét phản ứng aldol hóa mơi trường base Sơ đồ 1.14 Cơ chế phản ứng aldol hóa môi trường base 23 Như phản ứng ngưng tụ aldol khảo sát gồm hai bước, bước thứ (1) giai đoạn cộng nucleophile, bước thứ hai (2) giai đoạn tách nước Bước thứ xảy chậm, xúc tác kiềm Bước thứ hai xảy nhanh ảnh hưởng nhiệt độ 1.3.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt Là ngưng tụ aldehyde thơm với aldehyde ketone có H Phản ứng xúc tác base acid Phản ứng kèm tách nước theo chế E 1cb cho sản phẩm ketone tiếp cách thơm Với methylketone nhận sản phẩm trans Chọn lọc lập thể xảy giai đoạn tách nước trung gian aldol Sơ đồ 1.15 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt 1.3.3 Phản ứng tách nước theo chế E1cb Với có mặt dung dịch kiềm đun nóng , tách nước xảy theo chế phản ứng tách đơn phân tử carbanion E 1cb tạo thành aldehyde ceton , – bất bão hòa Sơ đồ 1.16 Cơ chế phản ứng tách nước E1cb 24 Sản phẩm bền aldehyde cetone , - bất bão hịa có chứa hệ cộng hưởng liên tục (C = C − C = O) Do đó, phản ứng ngưng tụ aldol xảy với tách nước trạng thái cân chuyển dịch bên phải, làm tăng hiệu suất phản ứng 1.4 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp Là cộng carbanion vào hợp chất carbonyl , - bất bão hòa cho sản phẩm cộng vào nối đôi C=C Sơ đồ 1.17 Cơ chế phản ứng cộng liên hợp 25 ... Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 12 Sơ đồ 1.9 Phản ứng điều chế số dẫn xuất dị vòng chalcone acid usnic 13 Sơ đồ 1.10 Phản ứng điều chế dẫn xuất (+) -acid usnic phản... thấp số chọn lọc xuất cao số tất dẫn xuất acid usnic thử nghiệm từ trước đến Cấu hình tuyệt đối acid usnic dẫn xuất có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học với dẫn xuất từ (-) -acid usnic mạnh dẫn xuất. .. Phản ứng điều chế số dẫn xuất benzylidene acid usnic 20 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene 21 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene (tiếp theo) 22 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất benzylidene