Phương pháp tối ưu đàn kiến dóng hàng toàn cục các mạng tương tác protein

Bài viết này giới thiệu một thuật toán metaheuristics hiệu quả, ACOPPI, để dóng hàng mạng PPI. Thuật toán ứng dụng phương pháp tối ưu đàn kiến xây dựng dóng hàng và kết hợp tìm kiếm cục bộ. Thực nghiệm cho thấy thuật toán đề xuất có điểm dóng hàng tốt hơn so với các thuật toán SPINAL, FastNA đã công bố.

Kỷ yếu Hội nghị Khoa học Quốc gia lần thứ IX “Nghiên cứu ứng dụng Công nghệ thông tin (FAIR'9)”; Cần Thơ, ngày 4-5/8/2016 DOI: 10.15625/vap.2016.00077 PHƯƠNG PHÁP TỐI ƯU ĐÀN KIẾN DĨNG HÀNG TỒN CỤC CÁC MẠNG TƯƠNG TÁC PROTEIN Đỗ Xuân Quyền1, Nguyễn Hoàng Đức2, Thái Đình Phúc2, Đỗ Đức Đơng2 Trƣờng THPT Quang Trung, Hải Phịng Trƣờng đại học Cơng nghệ, Đại học Quốc gia Hà Nội xuanquyenck13b@gmail.com,duc.hn.13997@gmail.com,phuctd.95@gmail.com,dongdoduc@gmail.com TĨM TẮT— Dóng hàng toàn cục mạng tương tác protein (PPI) cung cấp thông tin giúp phát chức protein, tốn nghiên cứu rộng rãi Bài báo giới thiệu thuật toán metaheuristics hiệu quả, ACOPPI, để dóng hàng mạng PPI Thuật tốn ứng dụng phương pháp tối ưu đàn kiến xây dựng dóng hàng kết hợp tìm kiếm cục Thực nghiệm cho thấy thuật tốn đề xuất có điểm dóng hàng tốt so với thuật toán SPINAL, FastNA cơng bố Từ khóa— Protein-protein interraction network, ant colony optimization I GIỚI THIỆU Cách tiếp cận trƣớc để phát chức protein dựa quan hệ tiến hóa, với tiêu chí thƣờng đƣợc sử dụng độ tƣơng tự trình tự [3, 23] Tuy nhiên, tính tƣơng đồng trình tự thƣờng không đủ để nhận dạng phức hợp protein đƣợc bảo tồn [12, 24, 26] Sự phát triển kỹ thuật công nghệ sinh học thập kỷ qua cho phép xây dựng đƣợc mạng tƣơng tác protein (Protein-Protein Interraction Network – PPI Network) cho nhiều loài sinh vật Từ liệu này, số tốn phân tích mạng PPI đƣợc đặt (xem [5, 8, 15-17]), chẳng hạn nhƣ: phân tích cấu trúc tơ pơ mạng [10], phát mơ-đun [4] Trong đó, đặc biệt quan trọng tốn dóng hàng mạng PPI dựa kết hợp thông tin tƣơng tác protein với mối quan hệ tiến hóa trình tự Việc so sánh tính tƣơng đồng mạng PPI cung cấp nhiều thơng tin hữu ích cho dự đoán chức chƣa biết kiểm định chức biết proteins [9, 11, 25] Các kỹ thuật dóng hàng mạng PPI phát triển theo hai hƣớng tiếp cận: dóng hàng cục dóng hàng tồn cục Với dóng hàng cục bộ, mục tiêu xác định mạng gần tô pô mạng tƣơng tự xâu (xem [13, 14, 21, 24]) Thơng thƣờng, kết dóng hàng cục thể nhiều mạng chồng lấn nhau, điều dẫn đến nhập nhằng protein đƣợc dóng hàng với nhiều protein khác Mục tiêu dóng hàng tồn cục mạng đƣa đơn ánh protein mạng khác để tránh nhập nhằng dóng hàng cục Bài toán đƣợc Aladag Erten [3] chứng minh NP-hard Thuật tốn dóng hàng tồn cục đáng ý IsoRank [25]đƣợc Sing et al (2008) đề xuất, phát triển dựa dóng hàng cục Sau IsoRank, số thuật toán tƣơng tự đƣợc đề xuất nhƣ PATH GA [26], PISwap [6, 7] nhờ đƣa thêm nới lỏng thích hợp hàm đánh giá tập ma trận ngẫu nhiên ứng dụng tìm kiếm cục dóng hàng lời giải có sẵn từ thuật tốn khác.MI-GRAAL [15, 16] biến thể [19, 20] dựa kết hợp kỹ thuật tham ăn với thông tin heuristics nhƣ: graphlet, hệ số phân nhóm, độ lập dị độ tƣơng tự (giá trị E-values từ chƣơng trình BLAST) Các thuật toán đƣa kết nhanh tốt so với thuật toán trƣớc Tuy nhiên, thuật tốn nêu tối ƣu cho độ xác (hàm mục tiêu) tính khả mở (thời gian chạy) Vì mạng PPI có thƣờng số nút lớn nên tính xác tính khả mở cần đƣợc quan tâm Gần đây, Aladag Erten (2013) đề xuất thuật toán SPINAL [3], thuật toán cho kết tốt nhanh SPINAL thuật toán heuristic thời gian đa thức, gồm hai pha: pha đầu tính điểm tƣơng đồng cho tất cặp protein; pha sau xây dựng đơn ánh xạ cách cải tiến cách cục tập lời giải có Năm 2015, Do, D D, cộng sự, đề xuất thuật toán FastNA [25] để dóng hàng tồn cục mạng PPI Thuật tốn gồm hai pha: pha thứ xây dựng dóng hàng ban đầu thuật toán heuristic dựa tƣơng quan cấu trúc tơ pơ tƣơng đồng trình tự nút, sau pha FastNA thu đƣợc dóng hàng tồn cục ban đầu, pha thứ hai với thủ tục Rebuild ý tƣởng độc đáo, trở điểm mạnh thuật tốn, ý tƣởng giữ lại phần dóng hàng tốt dựa vào để dựng lại tồn dóng hàng, điều khắc phục nhƣợc điểm pha thứ cho kết tốt hẳn chất lƣợng dóng hàng thời gian thực so với SPINAL Phƣơng pháp tối ƣu đàn kiến (Ant Colony Optimization - ACO) [26] cách tiếp cận metaheuristic, đƣợc giới thiệu Dorigo năm 1991 đƣợc nghiên cứu ứng dụng rộng rãi cho toán tối ƣu t hợp khó Bài báo đề thuật tốn ACOPPI sử dụng phƣơng pháp tối ƣu đàn kiến, kết hợp với thủ tục rebuild FastNA nhƣ thủ tục tìm kiếm cục Thực nghiệm cho thấy thuật toán đề xuất có điểm dóng hàng tốt so với thuật tốn SPINAL, FastNA Phần cịn lại báo đƣợc t chức nhƣ sau Mục phát biểu tốn dóng hàng mạng giới thiệu số vấn đề liên quan Thuật tốn ACOPPI đƣợc trình bày mục Mục mô tả thực nghiệm so sánh ACOPPI với FastNA SPINAL Các kết luận công việc đƣợc trình bày mục cuối II BÀI TỐN DĨNG HÀNG MẠNG VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN Giả sử hai mạng tƣơng tác protein, ký hiệu tập nút mơ tả protein mạng tƣơng ứng; ký hiệu tập cạnh mô tả mối quan hệ tƣơng tác protein mạng Không giảm t ng quát, ta xem | | | | | | ký hiệu số phần tử tập Đỗ Xuân Quyền, Nguyễn Hồng Đức, Thái Đình Phúc, Đỗ Đức Đơng 627 Dóng hàng mạng tìm đơn ánh từ vào tốt theo tiêu chí đánh giá Hiện chƣa có định nghĩa rõ ràng cho tiêu chí này, dƣới phát biểu tốn học cho định nghĩa tốn dóng hàng theo tiêu chí thơng dụng đƣợc dùng [1,4,5,14, 23] Định nghĩa 1: (Dóng hàng mạng) Đồ thị thỏa mãn: i) Mỗi nút mạng dóng hàng hai đồ thị đƣợc ký hiệu ii) Hai nút phân biệt tƣơng ứng với cặp nút thuộc iii) Cạnh thuộc thuộc thuộc và ( Định nghĩa 2: Một dóng hàng mạng lời giải tốn dóng hàng tồn cục mạng proteins cực đại global network alignment score (GNAS) cho bởi: | nút, giá trị ( | ∑ (1) tham số cân tƣơng đồng tô pô mạng tƣơng đồng trình tự )đƣợc tính xấp xỉ dựa BLAST bit-scores E-values Trong [1] Aladag Erten [1] chứng minh tốn tìm dóng hàng tối ƣu NP-hard III THUẬT TOÁN ACOPPI Khi áp dụng phƣơng pháp tối ƣu đàn kiến giải toán cụ thể, cần giải vấn đề sau: - Cách xây dựng hành trình kiến; Chọn quy tắc cập nhật mùi 3.1 Cách xây dựng hành trình kiến Mỗi kiến xây dựng hành trình tƣơng ứng với việc tạo lời giải toán Trong toán này, kiến xây dựng xong hành trình tƣơng ứng với việc tạo phƣơng án dóng hàng mạng Để kiến xây dựng hành trình, ta khởi tạo rỗng Sau đó, ta lặp lại cơng việc sau tất nút đƣợc ghép: kiến lựa chọn nút (chƣa đƣợc ghép) thuộc , đồng thời xác định nút (chƣa đƣợc ghép) thuộc để ghép với thêm nút vào Nút đƣợc lựa chọn với tiêu chí nút mang nhiều thơng tin nhất, nút có nhiều cạnh nối với nút đƣợc ghép đƣợc Nút đƣợc lựa chọn ngẫu nhiên với xác suất lựa chọn nút với nút là: {∑ (2) Trong giá trị thơng tin heuristic, hai tham số định đến ảnh hƣởng tƣơng quan thông tin mùi thông tin heuristic, R tập đỉnh thuộc mà chƣa đƣợc ghép Sau kiến xây dựng xong hành trình, tƣơng ứng với phƣơng án dóng hàng mạng, phƣơng án đƣợc cải tiến nhờ thủ tục rebuild thuật toán FastNA [25] 3.2 Cập nhật mùi Vết mùi thể thông tin học tăng cƣờng qua vịng lặp Trong tốn này, đánh giá độ tốt ghép nút với nút Thuật toán ACOPPI sử dụng phƣơng pháp cập nhật mùi SMMAS [27], cách cập nhật mùi đơn giản hiệu quả, cụ thể: với { 3.3 Mô tả thuật toán Dữ liệu đầu vào bao gồm: Đồ thị , tham số , Sự tƣơng đồng trình tự nút tƣơng ứng { } { Với tập cặp nút tập , ký hiệu } Kết dóng hàng tồn cục Lƣợc đồ thuật tốn Hình đƣợc thực theo bƣớc sau: Bước Khởi tạo: , | | | | Khởi tạo ma trận mùi với | | Bước Thuật toán thực chạy nhiều vịng lặp tiến hóa, điều kiện dừng thiết đặt giới hạn số vịng lặp tiến hóa giới hạn thời gian chạy Trong vòng lặp tiến hóa, có n_ants kiến xây dựng hành trình, kiến thực xây dựng hành trình nhƣ sau: PHƢƠNG PHÁP TỐI ƢU ĐÀN KIẾN DĨNG HÀNG TỒN CỤC CÁC MẠNG TƢƠNG TÁC PROTEIN 628 Lặp với tới | | //mỗi kiến xây dựng hành trình 2.1 Kiến chọn nút có nhiều cạnh nối với nút 2.2 Kiến tìm nút j để ghép với theo (2) 2.3 B sung vào ; 2.4 Cập nhật dựa ; 2.5 Cải tiến lời giải kiến xây dựng thủ tục rebuild; Bước Chọn lời giải kiến có kết tốt tính theo (1); Bước Cập nhật mùi Algorithm ACOPPI Input: Đồ thị 1: ( ) Đồ thị 2: ( ) Sự tƣơng đồng trình tự nút: Tham số cân Output: Dóng hàng mạng Begin Khởi tạo ma trận mùi tham số; while (điều kiện kết thúc) for ant = to n_ants to | | for = next_node_align( ); // chọn nút i có nhiều cạnh ghép với thành ); // kiến tìm nút để dóng hàng với = best_node_align( Update( )// Update( // cập nhật cạnh end-for Cải tiến lời giải kiến xây dựng thủ tục rebuild; end-for Update(GNAS); //chọn kết tốt Update( );// cập nhật mùi end-while End Hình Lƣợc đồ thuật toán ACOPPI IV THỰC NGHIỆM, SO SÁNH KẾT QUẢ VỚI PHƯƠNG PHÁP SPINAL VÀ FastNA Chúng tiến hành thực nghiệm với liệu mà SPINAL FastNA dùng thực nghiệm theo tiêu chí GNAS, từ làm sở để so sánh hiệu với hai phƣơng pháp 4.1 Thực nghiệm Bảng Thông tin liệu Dữ liệu Ce Dm Sc Hs Số lƣợng protein (số nút) 2805 7518 5499 9633 Số lƣợng tƣơng tác (số cạnh) 4495 25635 31261 34327 Với liệu mạng PPI: Saccharomyces cerevisiae (sc), Drosophila melanogaster (dm), Caenorhabditis elegans (ce) Homo sapiens (hs) Các liệu lấy từ [20] với số protein (số nút) tƣơng tác (số cạnh) đƣợc cho bảng Thực nghiệm cặp mạng khác (ce-dm, ce-hs, ce-sc, dm-hs, dm-sc, hs-sc Tham số nhận giá trị lần lƣợt 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 nhƣ [1] Số kiến sử dụng n_ants = 10 kiến số vịng lặp tiến hóa 100 Với cặp mạng PPI tham số , cho chƣơng trình ACOPPI chạy 20 lần, thống kê kết tốt nhất, tồi nhất, trung bình 20 lần chạy Ngồi ra, chúng tơi thống kê độ lệch chuẩn để đánh giá n định thuật toán Kết thực nghiệm cho thấy có 03 liệu có độ lệch chuẩn 5% (ce-dm, =0.4; dm-hs, =0.3; cehs, =0.3), cịn lại dƣới 5% Điều cho thấy thuật toán tƣơng đối n định Đỗ Xuân Quyền, Nguyễn Hồng Đức, Thái Đình Phúc, Đỗ Đức Đơng 629 Bảng Kết thực nghiệm ACOPPI theo tiêu chí GNAS Dữ liệu ce-dm ce-sc ce-hs dm-hs dm-sc hs-sc 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Tốt 871.90 1132.28 1423.58 1695.37 1988.85 907.83 1204.98 1533.92 1814.15 2125.83 947.17 1253.58 1584.46 1881.86 2209.16 2338.23 3100.49 3903.09 4643.84 5418.28 2064.87 2745.92 3440.56 4146.21 4823.11 2470.01 3292.55 4121.73 4948.06 5770.44 GNAS Tồi 832.52 1098.48 1370.75 1640.24 1882.64 879.68 1151.3 1464.01 1777.82 2038.63 921.03 1216.44 1526.57 1827.45 2093.65 2279.92 3065.58 3807.47 4592.64 5237.49 2016.55 2709.92 3387.25 4072.89 4734.98 2430.87 3224.92 4047.1 4823.59 5678.02 Trung bình 845.87 1117.88 1398.01 1675.85 1948.93 897.11 1182.04 1490.97 1794.66 2091.70 933.16 1233.45 1552.57 1856.31 2161.71 2311.71 3078.24 3843.51 4614.06 5355.05 2045.85 2728.14 3408.96 4107.10 4782.83 2448.04 3262.86 4090.46 4893.83 5733.31 Độ lệch chuẩn 28.2 17.1 30.9 25.5 49.8 14.0 28.1 47.1 22.0 43.1 16.2 23.4 37.1 29.8 56.4 31.4 24.2 67.1 34.3 83.6 22.6 21.5 35.7 46.6 45.8 25.8 37.5 39.5 64.3 50.1 4.2 So sánh Từ liệu bảng 2, chúng tơi tiến hành lấy kết trung bình 20 lần chạy để so sánh với kết hai thuật toán SPINAL FastNA, thể bảng Bảng So sánh kết thực nghiệm ACOPPI với SPINAL FastNA Dữ liệu ce-dm ce-hs ce-sc dm-hs dm-sc hs-sc Thuật toán SPINAL FastNA ACOPPI SPINAL FastNA ACOPPI SPINAL FastNA ACOPPI SPINAL FastNA ACOPPI SPINAL FastNA ACOPPI SPINAL FastNA ACOPPI 717.99 778.46 845.87 728.26 863.46 933.16 709.12 834.79 897.11 1883.22 2260.31 2311.71 1579.06 1977.82 2045.85 1731.81 2268.21 2448.04 941.19 1034.20 1117.88 993.07 1144.17 1233.45 963.28 1109.93 1182.04 2517.23 3007.11 3078.24 2075.14 2631.85 2728.14 2253.66 3017.96 3262.86 1159.93 1290.11 1398.01 1229.95 1429.89 1552.57 1168.95 1389.21 1490.97 3160.48 3755.36 3843.51 2668.65 3290.03 3408.96 2839.00 3772.96 4090.46 1350.59 1545.86 1675.85 1501.61 1708.81 1856.31 1422.74 1663.39 1794.66 3790.79 4496.45 4614.06 3180.27 3950.16 4107.10 3434.54 4520.51 4893.83 1586.87 1801.24 1948.93 1764.93 1994.87 2161.71 1683.13 1936.83 2091.70 4451.60 5242.32 5355.05 3759.07 4603.41 4782.83 4066.22 5279.88 5733.31 Với liệu cặp mạng PPI giá trị tham số chúng tơi so sánh kết thuật tốn ACOPPI với SPINAL FastNA theo hai tiêu chí GNAS Bảng liệu III cho thấy toàn kết ACOPPI vƣợt trội so với SPINAL đáng kể so với FastNA Đặc biệt, kết tồi 20 lần chạy ACOPPI tốt FastNA SPINAL V KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN ACOPPI phƣơng pháp meta heuristic cho tốn dóng hàng toàn cục mạng tƣơng tác protein So với phƣơng pháp heuristic trƣớc đây, thấy thuật toán đề xuất có tính n định có điểm dóng hàng vƣợt trội so với SPINAL tốt đáng kể so với FastNA 630 PHƢƠNG PHÁP TỐI ƢU ĐÀN KIẾN DÓNG HÀNG TOÀN CỤC CÁC MẠNG TƢƠNG TÁC PROTEIN Trong [1], tác giả có đề xuất phiên SPINAL cho tiêu chí GOC Trong thời gian tới, nghiên cứu, phát triển ACOPPI theo hƣớng VI LỜI CẢM ƠN Bài báo đƣợc hoàn thành khuôn kh đề tài KHCN cấp ĐHQGHN, Mã số đề tài: QG.15.21 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Aladag, A E and Erten,C (2013), SPINAL: scalable protein interaction network alignment Bioinformatics, Vol 29 no 7, 917–924 [2] Bader, G D and Hogue, C W (2002), Analyzing yeast protein-protein interaction data obtained from different sources Nat Biotechnol., 20, 991–997 [3] Banks, E et al., (2008), NetGrep: fast network schema searches in interactomes Genome Biology, 9,R138 [4] Chindelevitch, L et al (2010), Local optimization for global alignment of protein interaction networks In: Pacific Symposium on Biocomputing, Hawaii, USA, pp 123–132 [5] Chindelevitch L et al (2013), Optimizing a global alignment of protein interaction networks, Bioinformatics ,Vol 29 no 21, 2765–2773 [6] Dost, B et al (2008), QNet: a tool for querying protein interaction networks J Comput Biol., 15, 913–925 [7] Dutkowski, J and Tiuryn, J (2007), Identification of functional modules from conserved ancestral protein–protein interactions Bioinformatics, 23, i149–i158 [8] Han, J D et al (2004), Evidence for dynamically organized modularity in the yeast protein-protein interaction network Nature, 430, 88–93 [9] B H Junker and F Schreiber, Analysis of Bological Networks, wiley, 2008 [10] Kelley, B P et al (2003), Conserved pathways within bacteria and yeast as revealed by global protein network alignment Proc Natl Acad Sci USA, 100, 11394–11399 [11] Kelley, B P et al (2004), Pathblast: a tool for alignment of protein interaction networks Nucleic Acids Res., 32,83–88 [12] Koyuturk, M et al (2006), Pairwise alignment of protein interaction networks J Comput Biol., 13, 182–199 [13] Kuchaiev, O et al (2010), Topological network alignment uncovers biological function and phylogeny J R Soc Interface., 7, 1341–1354 [14] Kuchaiev, O and Przulj, N (2011) Integrative network alignment reveals large regions of global network similarity in yeast and human Bioinformatics, 27, 1390–1396 [15] Kuhn HW: The Hungarian Method for the assignment problem Naval Res Logistics Q 1955, 2:83-97 [16] Liao, C.S et al (2009) IsoRankN: spectral methods for global alignment of multiple protein networks Bioinformatics, 25, i253–i258 [17] Memisevic,V and Przulj,N (2012), C-graal: common-neighbors-based global graph alignment of biological networks Integr Biol., 4, 734–743 [18] Milenkovic, T et al (2010), Optimal network alignment with graphlet degree vectors Cancer Inform., Vol.9, 121–137 [19] Narayanan, M and Karp, R M (2007), Comparing protein interaction networks via a graph match-and-split algorithm J Comput Biol., Vol 14, 892–907 [20] Park, D et al (2011) IsoBase: a database of functionally related proteins across PPI networks Nucleic Acids Res., 39, 295–300 [21] Remm, M et al (2001), Automatic clustering of orthologs and in-paralogs from pairwise species comparisons J Mol Biol., 314, 1041–1052 [22] Sharan, R et al (2005), Conserved patterns of protein interaction in multiple species Proc Natl Acad Sci USA, 102, 1974– 1979 [23] Singh, R et al (2008), Global alignment of multiple protein interaction networks In: Pacific Symposium on Biocomputing pp 303–314 [24] Zaslavskiy, M et al (2009) Global alignment of protein-protein interaction networks by graph matching methods Bioinformatics, Vol.25, 259–267 [25] Do, D D et al (2015), An efficient algorithm for global alignment of protein-protein interaction networks Int Conf ATC 2015, pp 332-336 [26] M Dorigo and T Stutzle Ant Colony Optimization The MIT Press, Cambridge, Masachusetts, 2004 [27] Do, D D., Dinh, Q H, & Hoang, X H (2008) On the pheromone update rules of antcolony optimization approaches for the job shop scheduling problem In Bui, T D., Ho,T V, Ha, Q T., editors, The 11th Paci_c Rim International Conference on Multi-Agents:Intelligent Agents and Multi-Agent Systems, volume 5357 of Lecture Notes in ComputerScience, 153-160, Springer, Heidelberg AN EFFICIENT ANT COLONY OPTIMIZATION FOR GLOBAL ALIGNMENT OF PROTEIN-PROTEIN INTERACTION NETWORK Do Xuan Quyen, Nguyen Hoang Duc, Thai Dinh Phuc, Do Duc Dong ABSTRACT— Global alignment of protein-protein interaction (PPI) network provides helpful information to discover features of protein, therefore the problem has been well studied worldwide We present an effective metaheuristics algorithm ACOPPI, to tackle this problem The algorithm applies Ant Colony Optimization (ACO) method to align PPI network combined with local search Based on experiments, our algorithm showed better results than the published SPINAL algorithm and fastNA algorithm  ... hóa, có n_ants kiến xây dựng hành trình, kiến thực xây dựng hành trình nhƣ sau: PHƢƠNG PHÁP TỐI ƢU ĐÀN KIẾN DĨNG HÀNG TỒN CỤC CÁC MẠNG TƢƠNG TÁC PROTEIN 628 Lặp với tới | | //mỗi kiến xây dựng... trội so với SPINAL tốt đáng kể so với FastNA 630 PHƢƠNG PHÁP TỐI ƢU ĐÀN KIẾN DĨNG HÀNG TỒN CỤC CÁC MẠNG TƢƠNG TÁC PROTEIN Trong [1], tác giả có đề xuất phiên SPINAL cho tiêu chí GOC Trong thời... TRIỂN ACOPPI phƣơng pháp meta heuristic cho tốn dóng hàng tồn cục mạng tƣơng tác protein So với phƣơng pháp heuristic trƣớc đây, thấy thuật tốn đề xuất có tính n định có điểm dóng hàng vƣợt trội so