Nghiên cứu đồng trùng hợp matacrylic axit metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Đại học quốc gia Hà nội Viện khoa học công nghệ Việt Nm Trƣờng Đại học khoa học tự nhiên Viện hóa học NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Hà Nội – 2013 Đại học quốc gia Hà nội Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên Vviện khoa học công nghệ Việt nam Vviện hóa học NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 60 44 27 Ngƣời hƣớng dẫn:TS Nguyễn Thanh Tùng Hà Nội - 2013 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng polyme dùng tá dược 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu tá dược 1.1.2 Độc tính tá dược 1.1.3 Các polyme dùng tá dược 1.1.3.1 Tá dược độn 1.1.3.2 Tá dược dính 1.1.3.3 Tá dược trơn 1.1.3.4 Tá dược bao 10 1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng tá dược 11 1.2 Trùng hợp gốc tự phương pháp trùng hợp đồng trùng hợp .19 1.2.1 Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp 19 1.2.2 Trùng hợp khối 22 1.2.3 Trùng hợp dung dịch 22 1.2.4 Trùng hợp huyền phù 23 1.2.5 Trùng hợp nhũ tương 24 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình đồng trùng hợp 25 1.3.1 Ảnh hưởng nhiệt độ 25 1.3.2 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào 26 1.3.3 Ảnh hưởng nồng độ monome 26 1.3.4 Ảnh hưởng dung môi 26 1.4 Đồng trùng hợp axit metacrylic metyl metacrylat 27 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 30 2.1 Hóa chất, dụng cụ 30 2.1.1 Hóa chất 30 2.1.2 Dụng cụ 30 2.2 Phương pháp tiến hành thí nghiệm 31 2.3 Các phương pháp phân tích, đánh giá 31 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 38 3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất trình phản ứng 38 3.1.1 Ảnh hưởng nhiệt độ thời gian đến hiệu suất trình phản ứng 38 3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất phản ứng .39 3.1.3 Ảnh hưởng nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng .41 3.2 Nghiên cứu xác định số đồng trùng hợp r1, r2 42 3.2.1 Xác định thành phần monome copolyme 42 3.2.2 Xác định số đồng trùng hợp rMMA, rMAA 43 3.3 Xác định khối lượng phân tử copolyme MAA-MMA phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC) 45 3.4 Đặc trưng lý hóa copolyme (MAA-MMA) 47 3.4.1 Phổ hồng ngoại 47 3.4.2 Phân tích nhiệt DSC 50 3.4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh copolyme (MMA-MAA) 52 3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) .55 3.5.1 Phân tích chất lượng sản phẩm 55 3.5.2 Nghiên cứu trình nhả thuốc Aspirin sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA) 56 KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 MỞ ĐẦU Hiện thuốc sản xuất nước có bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập thị trường nước ngoài, đặc biệt nước phát triển kho khăn nói gần chưa thể Ngành cơng nghiệp hóa dược nước ta cịn non trẻ, mức đóng góp cho kinh tế chưa cao, qui mơ cịn nhỏ bé, nghèo nàn chủng loại sản phẩm Giá trị sản phẩm ngành hóa dược cịn thấp, sử dụng cơng nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng ngành hóa dược khơng cân xứng với nhu cầu đòi hỏi ngày tăng xã hội Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1] Hiện nước có khoảng gần 600 sở sản xuất thuốc Giá trị sản xuất thuốc nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt 50% nhu cầu sử dụng, hầu hết nguyên liệu để phục vụ cho sở phải nhập ngoại Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD Cũng theo số liệu thống kê tổng cục thống kê năm 2010 nước ta nhập 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược dược phẩm nhập 1.242,958 triệu USD [2] Như nhu cầu nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc lớn ngày tăng Ở nước ta, tá dược nói chung tá dược bao phim nói riêng sử dụng phổ biến năm gần Sự có mặt tá dược loại giúp làm tăng độ ổn định an toàn chế phẩm, tăng cường hiệu thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều lần ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ kiểm sốt hen đêm) [3-5] Tuy nhiên, hầu hết loại tá dược sử dụng bào chế nhập từ nước ngồi Cơng nghệ sản xuất loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) mẻ nước ta Hàng năm phải nhập loại tá dược với số lượng không nhỏ Việc nghiên cứu để tự sản xuất tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi nghiên cứu tồn diện, từ q trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm hướng đầy triển vọng Trên sở đó, Chúng tơi lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat thử nghiệm ứng dụng” CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng polyme dùng tá dƣợc Vật liệu polyme với nhiều tính chất ưu việt như: độ bền cao, khả uốn dẻo tốt, có số polyme với có tính chất đặc biệt nhạy nhiệt, nhạy pH… Vì ứng dụng ngành, lĩnh vực đời sống người ngành công nghiệp, mỹ thuật,… Đặc biệt ứng dụng ngành Hóa dược Đối với polyme dùng ngành hóa dược phải có tiêu chuẩn yêu cầu chặt chẽ 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu tá dược [6] Ngành dược phẩm đòi hỏi phải đặt yêu cầu cho tá dược sử dụng sản phẩm thương mại Hiện có ba yêu cầu thiết yếu tính chất tá dược đưa so sánh với tác dụng tá dược thể hình 1.1 Hai vấn đề đáng ý chất lượng độ an toàn tá dược sử dụng Yêu cầu hiệu điều trị loại thuốc thay yêu cầu chức tá dược, xem u cầu “tính chất lý hóa tính chất sinh học cho dược phẩm” loại tá dược Độ an tồn ln ln yêu cầu quan trọng nghiên cứu nhiều sử dụng loại dược phẩm Trước đây, độc tính dược phẩm gần quan tâm thơng thường sử dụng chúng tá dược trơ không độc Tuy nhiên, nghiên cứu thực giai đoạn trước đưa đến lưu ý đáng quan tâm với phát triển liên tục công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày tăng loại tá dược cho phù hợp đưa đến nhìn độc tính tá dược sử dụng dược phẩm Ba vấn đề ảnh hưởng đến độ an tồn dược phẩm là: (a) sản xuất, phân phối sử dụng; (b) tương tác tá dược - dược phẩm, (c) độc tính, nguyên nhân thường xuyên gây ảnh hưởng có hại cho thể Hình 1.1: Yêu cầu tá dược, dược chất 1.1.2 Độc tính tá dược Việc xác định độc tính tá dược dược phẩm điều khó khăn phức tạp Để đơn giản hóa vấn đề, việc đánh giá thực sau: - Đánh giá ảnh hưởng độc hại gặp phải toàn mẫu - Đánh giá ảnh hưởng độc hại gặp mẫu cụ thể Mục đánh giá phụ thuộc vào tất ảnh hưởng tác dụng phụ hóa chất, chất tự nhiên chất tổng hợp vượt liều lượng quy định Nhưng mục đánh giá thứ hai lại điều kiện độc lập phụ thuộc nhẹ vào liều lượng Nghĩa là, việc đánh giá có liên quan với đặc điểm cụ thể đối tượng, chẳng hạn bệnh lí di truyền (bệnh biến chất, phenylketonuria lactose không tiếp nhận) yếu tố di truyền (như bệnh tiểu đường dị ứng) Về nguyên tắc, tá dược đối tượng bắt buộc cho nghiên cứu độc tính tương tự yêu cầu đặt ra, để đảm bảo cho người sử dụng tránh tác dụng phụ không mong muốn Tuy nhiên, nhiều hợp chất khác sử dụng làm tá dược sử dụng nhiều thập kỉ chúng coi an toàn sử dụng đồng nghĩa với việc khơng có tác dụng phụ người Các tá dược cho phép sử dụng chất phụ gia thực phẩm đánh chất độc tổ chức JECFA, ủy ban quản lý độc tính từ chất phụ gia chất gây ô nhiễm với thực phẩm Trong trường hợp chất phụ gia, việc sử dụng chúng hiển nhiên khâu công nghệ Nhưng trường hợp tá dược, chất gây ô nhiễm lại chất dùng chất dẫn thuốc lĩnh vực y sinh, phân tán gây ô nhiễm môi trường Theo kết luận JECFA, việc xem xét cụ thể kết nghiên cứu độc hại lâu dài, JECFA thường kết thúc đánh giá độc hại với việc công bố của lượng chấp nhận hàng ngày (ADI), đặc trưng cho liều lượng mà không gây rủi ro cho người dùng thực hàng ngày thời gian dùng Liều thể mili gram micro gram cho kg trọng lượng sản phẩm ngày Để xác định tổng liều lượng hàng ngày, nên nhân số với trọng lượng thể (thường làm tròn 60kg) Giá trị ADI ngoại suy từ nghiên cứu phịng thí nghiệm động vật, phân chia liều lượng cao mà khơng có tác dụng độc hại yếu tố an tồn (thường 100) Hình 3.15: Giản đồ phân tích nhiệt DSC PMAA Qua giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MMA-MAA) thấy giản đồ xuất điểm Tg, giá trị nhiệt độ thủy tinh copolyme nằm khoảng giá trị nhiệt độ thủy tinh PMMA PMAA 3.4.3 Ảnh hưởng tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh copolyme (MMA-MAA) Ảnh hưởng tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA Copolyme (%) đến nhiệt độ thủy tinh Copolyme trình bày bảng 3.4 hình 3.16 52 Bảng 3.4: Ảnh hưởng tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh copolyme (MMA-MAA) TT 53 Hình 3.16: Giản đồ DSC copolyme tỷ lệ MMA/MAA khác 54 3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) 3.5.1 Phân tích chất lượng sản phẩm Sản phẩm sau tổng hợp, tiến hành phân tích tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Phịng Khối Phổ Viện Hóa học kết trình bày bảng 3.5: Bảng 3.5: Kết phân tích tiêu chất lượng sản phẩm STT Chỉ tiêu phân tích Hàm lượng MAA Độ nhớt Tổng số monome dư Tro sunfat Mất nung Qua bảng kết phân tích thấy tiêu chất lượng sản phẩm thu đạt chất lượng (theo tiêu chuẩn Dược điển châu Âu), để làm tá dược 55 3.5.2 Nghiên cứu trình nhả thuốc Aspirin sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA) Viên thuốc sau chế tạo xong, chọn 10 viên hịa tan vào cốc thủy tinh có chứa 1000 ml nước cất (pH = 6,8 - 7), nhiệt độ 37 0C, khuấy với tốc độ 30 vòng/phút Kết hàm lượng thuốc Aspirin viên nén nhả theo thời gian Nhả thuốc (%) trình bày hình 3.17: t (giờ) Hình 3.17: Hàm lượng Aspirin viên nén nhả theo thời gian Qua kết hình 3.17 Thấy khả nhả Aspirin viên nén tăng dần thời điểm ban đầu đến giờ, sau tăng chậm dần Đối với mẫu thuốc không chứa copolyme lượng thuốc sau thời gian 56,7% Đối với mẫu có chứa copolyme: Lượng thuốc nhả tối đa sau đối mẫu có hàm lượng copolyme 20% 92%, mẫu 40% copolyme lượng thuốc nhả tối đa 93% mẫu 60% copolyme lượng thuốc nhả tối đa 95% 56 KẾT LUẬN Các yếu tố ảnh hưởng đến trình đồng trùng hợp MMA MAA khảo sát Điều kiện tối ưu cho q trình đơng trùng hợp là: - Nồng độ monome: - Nồng độ chất khơi mào: - Nhiệt độ phản ứng: - Thời gian phản ứng: Khối lượng phân tử trung bình copolyme: Mw = 221.679 (đvc) Với độ đa phân tán Mw / Mn = 1,8784 Hằng số trùng hợp xác định theo phương pháp Kelen-Tudos đạt giá trị: với r1 = 0,35 < r2 = 1,03 Phân tích nhiệt DSC copolyme (tỷ lệ MAA/MMA: 1/1) thu giá trị nhiệt độ thủy tinh: Tg = 167,14 Phân tích tiêu chất lượng sản phẩm đạt chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển, để làm tá dược Bước đầu thử nghiệm chế tạo viên nén sở copolymer với thuốc Aspirin theo nghiên cứu theo dõi nhả thuốc viên nén: - Hàm lượng copolyme: 20 % - Hàm lượng thuốc nhả tối đa 92 % sau 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Từ Minh Koóng cộng (2001), ” Nghiên cứu chế thử cellulose vi tinh thể từ cellulose rơm lúa” Tạp chí Dược học, [2] Phan Tuý (2003), “Nghiên cứu chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột sắn” Tạp chí dược học (388), p 20- 22 [3] Võ Xuân Minh, Phạm Thị Huệ, Võ Quốc Ánh, “Nghiên cứu bao màng pellet chlorpheniramin tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 344, tr 19-21, 12/2004 [4] Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Văn Long, Trịnh Văn Lẩu, “Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược kỹ thuật bào chế tới chất lượng viên aspirin bao tan ruột”, Tạp chí Dược học, số 359, tr 6-7, 3/2006 [5] Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, “Nghiên cứu xây dựng cơng thức bao màng kiểm sốt giải phóng dược chất cho pellet salbutamol tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 363, tr 31-35, 7/2006 [6] Giorgio Pifferi and Patrizia Restani, “ The safety of pharmaceutical excipients” Received 30 June 2002 [7] PGS.TS Võ Minh Xuân PGS.TS Nguyễn Văn Long,”Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc” Nhà xuất Y học, 2008 [8].Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003) [9].Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003) 58 [10] Aphale Sanjvani etal, “ Dvelopment and evaluation of hollow microspheres of clarithoromycin using gastroretentive drug delivery system using eudragit polymers” International Journal of Pharma and Bio Sciences, Vol / Issue / Jul – Sept 2011 [11] M Gonzalez etal, “ Nanoencapsulation of Acetyl Salicylic acid within enteric polymer nanoparticles” Rev.Adv.Mater.Sci.17(2008) 71-75 [12].Hosseinali Tabandeh etal, “Preparation of Sustained-Release Matrix Tablets of Aspirin with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and Eudragit S100 and Studying the Release Profiles and their Sensitivity to Tablet Hardness ” Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2003) 201-206 [13] Vikas Jain etal, “ Development and characterization of Eudragit RS100 loaded microsponges and its colonic delivery using natural polysaccharides” Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol 67 No pp 407ñ415, 2010 [14] V Ambrogi etal, “Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for diclofenac colonic delivery” Microporous and Mesoporous Materials 115 (2008) 405–415 [15] Angela Lopedota etal, “The use of Eudragit-RS 100/cyclodextrin nanoparticles for the transmucosal administration of glutathione” European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72 (2009) 509–520 [16] Dan Li, “ Microencapsulation of protein with EUDRAGIT S 100 Polyme” School of Chemical Engineering The University of Adelaide 59 [17] Anroop B Nair.” Formulation and evaluation of enteric coated tablets of proton pump inhibitor” Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2010 [18] SK Basu, “ Preparation and Characterization of Nitrendipineloaded Eudragit RL 100 Microspheres Prepared by anEmulsion-Solvent Evaporation Method ” Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; (3): 1033-1041 [19] Đào Minh Duy, “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài47,5 mg” Y Hoc TP Ho Chi Minh, Vol 14 - Supplement of No - 2010: 23- 29 [20] Võ Thùy Ngân, “Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg” Bộ môn Công Nghiệp Dược – Khoa Dược Đại học Y Dược Tp.HCM [21] Nguyễn Tài Chí, Hồng Minh Châu, Lê Quan Nghiêm “ Bước đầu nghiên cứu dính cho dạng thuốc dán (PATCH)” Y học TP Ho Chi Minh, Vol – No – 2002: 155-158] [22]http://eshop.chothuoc24h.com/cong-ty-nha thuoc/58/product/551/1/glutamine-b6-danapha.htm [23].http://www.vppharma.com.vn/default.aspx?web4vn=chitietsanpham&id=28 &lang=0 [24] Trần Vĩnh Diệu, Trần Quang Hân (1976), Các phản ứng điều chế polyme tổng hợp, Nhà xuất Khoa học kỹ thuật [25] Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội (1982), Hoá học Polyme - 60 [26] Alfrey-Bohrer- Mark (1952), “Copolymerization of high polymer”, Interscience, vol [27] Dietrich B., Harald C., Verner K (1971), “Techniquea of polymer syntheses and characterization”, Wily-Interscience, New york [28] Dietrich Braun, Harald Cherdonron and werner Kern (1984), “Practical Macromolecular Organic Chem”, Vol 2, Harwood Academic Publisher [29] Fred W Billmeyer (1984), Textbook Polym Sic, 3’ –Ed., John Wiley&Sons [30] Plied polymer syntheses and characterization (1971), Wiley- Interscience, New york [31] Harwood H J (1987), Makromol Chem Macromol Symp, vol 10, pp 11-331 [32] Kratochvilp, Strakova D., Stejskal J., Tuzar Z (1983), “Polymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate induced by azo compounds: Solvent effects”, Macromolecules, pp 16-1136 [33] Olaj OF, Schnoll-Bitai I (1999), “ Sovent effects on the rate constant of chain propagation in free radical polymerization”, Monatschfte fur Chmie, pp 130-731 [34] Semchikov Y.D (1996), Macromol Symp, pp 38-55 [35] Polowilqski, “Copolymerization of methacrylic acid with methyl methacrylateonapolyethyleneglycol matrix”.Eur.Polym.J.Vol.19.No.8.pp.679-681,1983 61 [36].Navolokina, Zuberman and Kirina, “ Influence of medium on the copolymerization of methacrylic acid and methylmethacrylate to high conversions” Polymer Science U.S.S.R.Vol.29.No.6.pp.1243-1248, 1987 [37] Rufino ES, Monteiro EEC.Polymer 2000;41:4213 [38] Georciev and Dakova.” Study of radical methylmethacrylate – methacrylic acid copolymerization in isopropyl alcohol by dynamic laser scattering and 13 C-NMR spectroscopy” Eur.Polym.J.Vol.30.No.12.pp.1417-1424,1994 .[39] T Kelen and F Tudos., J Macromd (1975), “Analysis of the linear methods for determining copolymerization reactivity ratios”, SCL-Chem, A9(1), pp 1-27 62 ... 1.1.4 Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng tá dược 11 1.2 Trùng hợp gốc tự phương pháp trùng hợp đồng trùng hợp .19 1.2.1 Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp 19 1.2.2 Trùng hợp khối... đó, Chúng tơi lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘? ?Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat thử nghiệm ứng dụng? ?? CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng polyme dùng tá dƣợc Vật liệu polyme với... khoa học công nghệ Việt nam Vviện hóa học NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT- METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: