Nghiên cứu định lượng một số hoạt chất trong thuốc kháng sinh bằng phương pháp phổ hồng ngoại kết hợp với thuật toán hồi quy đa biến

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Đoàn Thị Huyền NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ HOẠT CHẤT TRONG THUỐC KHÁNG SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HỒNG NGOẠI KẾT HỢP VỚI THUẬT TOÁN HỒI QUY ĐA BIẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Đoàn Thị Huyền NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ HOẠT CHẤT TRONG THUỐC KHÁNG SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HỒNG NGOẠI KẾT HỢP VỚI THUẬT TOÁN HỒI QUY ĐA BIẾN Chuyên ngành: Mã Số: Hóa phân tích 62440118 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Tạ Thị Thảo TS Bùi Xuân Thành XÁC NHẬN NCS ĐÃ CHỈNH SỬA THEO QUYẾT NGHỊ CỦA HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN ÁN Người hướng dẫn khoa học Chủ tịch hội đồng đánh giá Luận án Tiến sĩ PGS.TS Tạ Thị Thảo PGS.TS Trần Chương Huyến Hà Nội - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan Luận án công trình nghiên cứu riêng tơi dƣới hƣớng dẫn PGS.TS Tạ Thị Thảo TS Bùi Xuân Thành Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác Tác giả ĐỒN THỊ HUYỀN i LỜI CẢM ƠN Luận án đƣợc hoàn thành với hỗ trợ, giúp đỡ, động viên Thầy Cơ, gia đình bạn bè, đồng nghiệp Với tình cảm chân thành, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Tạ Thị Thảo TS Bùi Xuân Thành ngƣời thầy tận tâm hƣớng dẫn, giúp đỡ động viên suốt q trình làm luận án Tơi xin chân thành cảm ơn tới q Thầy, Cơ Bộ mơn Hóa Phân tích, khoa Hóa Học, trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội tâm huyết truyền dạy kiến thức tạo điều kiện tốt để đƣợc học tập, nghiên cứu Tôi xin đƣợc cảm ơn hỗ trợ kinh phí thiết bị máy móc từ đề tài nghị định thƣ với Cộng hòa Pháp Lotus 2014 - 2016, mã số 39/2014/HD- NĐT Cảm ơn bạn nhóm nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp phổ hấp thụ hồng ngoại Bộ mơn Hóa Phân tích, khoa Hóa Học, trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội phối hợp, hỗ trợ tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn Trung tâm kiểm nghiệm dƣợc phẩm - mỹ phẩm Nghệ An giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi trình làm luận án Lời sau cùng, xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ngƣời thân gia đình, tới ngƣời bạn, tới lãnh đạo đồng nghiệp khoa Tự nhiên, trƣờng Cao đẳng Sƣ phạm Hà Tây, học viên, sinh viên Bộ mơn Hóa Phân tích, khoa Hóa Học, trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội kịp thời động viên, ủng hộ tạo điều kiện thuận lợi suốt thời gian học tập hoàn thành luận án Tác giả Đoàn Thị Huyền ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN I LỜI CẢM ƠN II MỤC LỤC III DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT VI DANH MỤC CÁC BẢNG IX DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ XI MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ CÁC NHÓM THUỐC KHÁNG SINH NGHIÊN CỨU 1.1.1 Nhóm thuốc kháng sinh Sulfamid .4 1.1.1.1 Cấu tạo chất kháng sinh nhóm Sulfamid 1.1.1.2 Tính chất vật lí hóa học Sulfamid 1.1.1.3 Độc tính Sulfamid .6 1.1.2 Nhóm thuốc kháng sinh họ β- lactam 1.1.2.1 Cấu tạo hóa học kháng sinh nhóm β-lactam (nhóm penicilin cephalossporin) 1.1.2.2 Tính chất vật lí hóa học β- lactam 1.1.2.3 Độc tính tai biến β- lactam 12 1.2 CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ĐỊNH TÍNH CÁC HOẠT CHẤT KHÁNG SINH TRONG THUỐC 12 1.3 CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ĐỊNH LƢỢNG CÁC HOẠT CHẤT KHÁNG SINH TRONG THUỐC 14 1.3.1 Phƣơng pháp điện hóa 14 1.3.2 Phƣơng pháp điện di mao quản 14 1.3.3 Phƣơng pháp sắc kí lỏng hiệu cao 15 1.3.4 Phƣơng pháp phổ tử ngoại khả kiến 16 1.3.5 Phƣơng pháp phổ Raman 17 1.4 PHƢƠNG PHÁP PHỔ HỒNG NGOẠI KẾT HỢP VỚI THUẬT TOÁN HỒI QUY ĐA BIẾN PHÂN TÍCH CÁC HOẠT CHẤT KHÁNG SINH TRONG THUỐC 19 1.4.1 Nguyên tắc phƣơng pháp đo phổ hồng ngoại 19 1.4.1.1 Sự xuất phổ hồng ngoại 19 1.4.1.2 Nguyên tắc phép đo phổ hồng ngoại 20 1.4.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tín hiệu đo phổ hồng ngoại 23 1.4.2 Định lƣợng chất phƣơng pháp phổ hồng ngoại kết hợp với thuật toán hồi quy đa biến 24 1.4.2.1 Cơ sở lí thuyết phương pháp hồi quy đa biến 24 1.4.2.2 Các nguyên cứu định lượng hoạt chất kháng sinh phương pháp phổ hồng ngoại công bố 33 iii CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 37 2.1 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 37 2.1.1 Hóa chất 37 2.1.2 Thiết bị 39 2.2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 39 2.2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 41 2.2.2.1 Phương pháp phân tích định lượng phổ hồng ngoại kết hợp với thuật toán hồi quy đa biến 41 2.2.2.2 Các phương pháp phân tích đối chứng xác định hàm lượng hoạt chất kháng sinh thuốc 50 2.2.2.3 Quy trình phân tích 51 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 53 3.1 NGHIÊN CỨU TÌM ĐIỀU KIỆN TỐI ƢU PHÉP ĐO HỒNG NGOẠI 53 3.1.1 Lựa chọn vùng đo phổ hấp thụ hồng ngoại hoạt chất 53 3.1.2 Khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc 58 3.1.3 Khảo sát tỉ lệ khối lƣợng mẫu /KBr 61 3.1.4 Khảo sát khối lƣợng mẫu đem ép viên độ lặp lại trình ép viên 62 3.1.5 Nghiên cứu đánh giá ảnh hƣởng độ ẩm mẫu 64 3.2 NGHIÊN CỨU LỰA CHỌN MƠ HÌNH HỒI QUY ĐA BIẾN XÁC ĐỊNH MỘT HOẠT CHẤT KHÁNG SINH TRONG THUỐC 65 3.2.1 Ma trận mẫu chuẩn ma trận mẫu kiểm tra xác định hoạt chất cefixim có mặt tá dƣợc 67 3.2.2 Nghiên cứu xác định cefixim có tá dƣợc phƣơng pháp CLS ILS 69 3.2.3 Nghiên cứu xác định cefixim có lẫn tá dƣợc theo phƣơng pháp PCR 71 3.2.4 Xác định cefixim có lẫn tá dƣợc theo phƣơng pháp pháp PLS 78 3.2.5 Nghiên cứu lựa chọn mơ hình hồi quy đa biến xác định hoạt chất kháng sinh sulfaguanidin thuốc 84 3.3 NGHIÊN CỨU LỰA CHỌN MƠ HÌNH HỒI QUY ĐA BIẾN XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI CÁC HOẠT CHẤT KHÁNG SINH TRONG CÙNG NHÓM THUỐC .85 3.3.1 Nghiên cứu xác định đồng thời cefaclor, cephalexin, cefadroxil có tá dƣợc 86 3.3.1.1 Chế tạo mẫu chuẩn mẫu kiểm tra chứa hoạt chất cefaclor, cephalexin, cefadroxil tá dược 86 3.3.1.2 Xác định đồng thời cefaclor, cephalexin, cefadroxil có lẫn tá dược theo mơ hình PCR 88 3.3.1.3 Đánh giá lựa chọn mô hình chuẩn xác định đồng thời cefaclor, cephalexin, cefadroxil có lẫn tá dược theo phương pháp pháp PLS 91 iv 3.3.2 Xây dựng mơ hình định lƣợng đồng thời hoạt chất kháng sinh thuốc theo mơ hình PLS PCR 95 3.3.2.1 Xây dựng mô hình định lượng đồng thời hoạt chất kháng sinh nhóm penicilin thuốc theo mơ hình PLS PCR 95 3.3.2.2 Xây dựng mô hình định lượng đồng thời hoạt chất kháng sinh ceftriaxon cefotaxim thuốc theo mơ hình PLS PCR 97 3.3.2.3 Xây dựng mơ hình định lượng đồng thời hoạt chất kháng sinh cefixim cefadroxil thuốc theo mơ hình PLS PCR 101 3.3.2.4 Xây dựng mơ hình định lượng đồng thời hoạt chất kháng sinh penicilin cephalexin thuốc theo mơ hình PLS PCR 104 3.3.2.5 Xây dựng mơ hình định lượng đồng thời hoạt chất kháng sinh nhóm sulfamid thuốc theo mơ hình PLS PCR 108 3.4 ẢNH HƢỞNG CỦA ĐỘ ẨM KHÔNG KHÍ ĐẾN KẾT QUẢ HÀM LƢỢNG TÍNH TỐN THEO MƠ HÌNH 112 3.5 PHÂN TÍCH MẪU THỰC TẾ 114 3.5.1 Định tính mẫu thực tế 114 3.5.2 Định lƣợng kháng sinh mẫu thuốc 118 3.5.2.1 Định lượng kháng sinh nhóm sulfamid 118 3.5.2.2 Định lượng kháng sinh nhóm penicilin 121 3.5.2.3 Định lượng kháng sinh nhóm Cephalosporin 122 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO 130 PHỤ LỤC v DANH M Kí hiệu Th AM Am AX Am CE cap CFC Ce CFD Ce CFX Ce CLS Cla CPL Ce CTR Ce CTX Ce CZE DĐVN FT FT- IR HL HPLC HPLC/UV cap ele ph vie Fo Fo spe Co Hi Ch Th (U per chr ILS inv IR KLTB LC/MS LC-MS/MS LC-UV/DAD Malt MEKC NIR PC PCA PCR PLS PN PP RMSE RMSES RMSET RP-HPLC vii ... Phƣơng pháp phổ hồng ngoại kết hợp với thuật toán hồi quy đa biến phân tích hoạt chất kháng sinh thuốc 1.4.1 Nguyên tắc phương pháp đo phổ hồng ngoại 1.4.1.1 Sự xuất phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại phổ. .. - Đoàn Thị Huyền NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ HOẠT CHẤT TRONG THUỐC KHÁNG SINH BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HỒNG NGOẠI KẾT HỢP VỚI THUẬT TOÁN HỒI QUY ĐA BIẾN Chuyên ngành: Mã Số: Hóa phân tích 62440118... phƣơng pháp phổ hồng ngoại kết hợp với thuật toán hồi quy đa biến 24 1.4.2.1 Cơ sở lí thuyết phương pháp hồi quy đa biến 24 1.4.2.2 Các nguyên cứu định lượng hoạt chất kháng sinh phương