Thụ thể hormon adrenalin, Protein G và các chất truyền tin thứ hai

67 Chương 6 Thụ thể hormon adrenalin, Protein G và các chất truyền tin thứ hai 6.1 Đại cương về thụ thể (Receptor) Thuật ngữ thụ thể hay thụ cảm (receptor) được dùng trong sinh học để chỉ khả năng của một phân tử tiếp nhận hay nói cách khác là gắn với một phân tử khác. Thông thường quá trình tiếp nhận như vậy giúp cho thông tin được đưa từ ngoài vào trong tế bào, từ tế bào này sang tế bào khác. Xét về bản chất cấu tạo, receptor là những protein có trọng lượng phân tử lớn. Những protein này có cấu trúc đặc biệt, có khả năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số phân tử khác gọi là cấu tử gắn (ligand). Các ligand có thể có nguồn gốc nội sinh hoặc ngoại sinh và thường có kích thước rất nhỏ so với receptor. Cấu tử gắn với receptor có thể làm cho receptor được kích thích hoặc hoạt hóa gọi là các (agonist) (chất đồng vận) và ngược lại chúng gây kìm hãm được gọi là chất đối kháng (antagonist). Ngày nay khái niệm về receptor được mở rộng hơn để giải thích nhiều quá trình sinh lý như sự đáp ứng nghe, nhìn, áp lực, sự thay đổi về nhiệt độ vv Từ đây xuất hiện một loạt các thuật ngữ: Mecanoreceptor: thụ thể cơ học, có tác dụng nhận biết các kích thích cơ học Baroreceptor: thụ cảm áp suất, có tác dụng nhận biết sự thay đổi về áp lực bên ngoài. Thermoreceptor: thụ cảm nhiệt độ, đóng vai trò nhận biết sự biến đổi của nhiệt độ Photoreceptor: quang thụ thể, thụ thể ánh sáng, giúp nhận biết ánh sáng. Chemoreceptor: thụ cảm hoá học (hoá thụ thể) có chức năng tiếp nhận các kích thích từ những hợp chất hoá học. Osmoreceptor: thụ cảm với áp suất thẩm thấu. Voloreceptor: thụ cảm với thể tích. Trong số các receptor kể trên thì chemoreceptor được nghiên cứu kỹ hơn cả do nó liên quan nhiều đến quá trình trao đổi chất quan trọng và liên quan đến tác dụng của rất nhiều hợp chất hoá học trị liệu. Bình thường receptor không có hoạt tính sinh học, không tự tạo ra hoạt tính mà chỉ làm nhiệm vụ tiếp nhận tín hiệu từ ligand đặc hiệu đưa tới. Như vậy receptor chỉ trở thành dạng hoạt động, có hoạt tính sinh học sau khi được gắn với ligand. So với quá trình gắn giữa enzym với cơ chất thì việc gắn receptor – ligand có điểm khác biệt cơ bản. Khi enzym 68 gắn với cơ chất thì nó thể hiện hoạt tính xúc tác làm biến đổi cơ chất. Còn khi receptor gắn với ligand thì nó không làm biến đổi ligand mà chỉ tiếp nhận tín hiệu từ ligand. Đáp ứng của mỗi tế bào không thể tách rời receptor. Tuy vậy, như trên đã trình bày, receptor chỉ đóng vai trò tiếp nhận tín hiệu. Sau đó cần có những cơ chế truyền tin tiếp theo để có được đáp ứng sinh học. Căn cứ vào vị trí khu trú, người ta phân chia receptor thành hai nhóm: Nhóm các receptor màng tế bào và nhóm các receptor nội bào. Những receptor gắn chặt trên màng tế bào, khó có khả năng di chuyển linh động. Bản chất của các receptor này là các protein xuyên màng, giữ vai trò tiếp nhận thông tin từ các ligand có bản chất ưa nước, những chất vốn không có khả năng qua màng tế bào. Do receptor màng không thể di chuyển vào trong tế bào nên những thông tin từ ligand sẽ được tiếp tục đưa đến đích tác dụng thông qua các chất truyền tin thứ hai hay còn gọi là các chất truyền tin nội bào như AMP vòng (AMPc), GMP vòng (GMPc) và một quá trình phosphoryl hoá của hàng loạt protein nội bào. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng receptor màng tế bào có vai trò sinh học trong hoạt động của tế bào, trong sự nhận diện, truyền tin, tác dụng tạo miễn dịch, tác dụng của thuốc. Người ta đã chứng minh trực tiếp về sự tồn tại các receptor được liên kết trên bề mặt tế bào tiếp nhận những chất truyền xung động thần kinh, các hormon, các kháng nguyên. Trước đó, người ta không giải thích được đầy đủ tại sao hormon, kháng nguyên hoạt động với nồng độ rất thấp nhưng gây ra thay đổi rất lớn trong chuyển hoá. Sở dĩ tạo được tác dụng như vậy chính là do sự nâng cao khả năng hoạt động của hệ thống enzym màng tế bào, bởi những tín hiệu mới để tạo tác dụng sinh học bằng quá trình phosphoryl hoá mãnh liệt hoặc kích thích cảm ứng ADN để tổng hợp protein mới. Đó là một quá trình khuếch đại tín hiệu thông tin trao đổi chất. Màng tế bào chứa nhiều loại receptor để liên kết đặc trưng với các ligand như hormon, chất dẫn truyền thần kinh vv…Những chất dẫn truyền (ligand) liên kết với nhóm điều hoà của receptor ở bề mặt tế bào, gây ảnh hưởng đến nhóm hiệu ứng của receptor, phần lớn là adenylate cyclase ở màng tế bào. Phần điều hoà của receptor sau khi được liên kết với ligand sẽ tự thay đổi cấu hình của mình, kết quả là receptor có thể di động tiếp cận với một protein hoạt hoá là protein G gắn với màng tế bào. Khi protein G được hoạt hoá sẽ chuyển thành trạng thái kích thích hoạt động của một dạng enzym màng tế bào là adenylate cyclase. Chính vai trò sinh học của lipid màng tế bào tạo thuận lợi cho việc hình thành yếu tố móc nối liên kết hai nhóm của receptor hoặc một nhóm điều hoà với một nhóm hiệu ứng. Điều này đã giải thích hiệu quả gây ra qua sự kết hợp của một loại ligand. Sự hoạt hoá adenylate cyclase làm tăng nhiều AMP vòng (AMPc) dẫn đến hoạt hoá các enzym nhóm kinase để phosphoryl hoá protein đặc hiệu thường là các enzym điều hoà của tế bào. 69 6.2 Th th hormon - Adrenergic, protein G v cỏc cht truyn tin 6.2.1 c im chung v cu trỳc v chc nng õy l th th gm by chui xon xuyờn mng cú chc nng tip nhn hormon tham gia hot hoỏ adenylate cyclase thụng qua c ch kt hp vi protein G. Epinephrine (adrenalin) khi ng quỏ trỡnh hot hoỏ adenylate cyclase bng cỏch gn vo th th - adrenergic, l mt protein cú kớch thc 64 kDa nm xuyờn by ln ngang qua mng sinh cht ca cỏc t bo ớch (hỡnh 6.1). Hỡnh 6.1 Mụ hỡnh th th -adrenergic (theo Gross J. v cng s. 1996 ) Vựng u N ca th th -adrenergic, ging nh rhodopsin, cú cha cỏc oligosacarid liờn kt vo v trớ N v nm phớa ngoi ca mng t bo. Vựng u C cú cha Serine v Threonine c phosphoryl hoỏ thun nghch, nh v trong vựng ni bo. Ging nh ỏnh sỏng tỏc ng lờn quang th th cha retinal, khi epinephrine liờn kt vi th th nm trong hc gn kt vi hormon trờn mng t bo s to ra kh nng dch chuyn ca receptor tip cn vi protein G hot hoỏ protein ny. Khi protein G c hot hoỏ s tip cn vi enzym adenylate cyclase nm trong mng t bo to ra phn ng bin i ATP thnh AMP vũng. Quỏ trỡnh ny c minh ho s hỡnh 6.2. Vị trí liên kết chất truyền tin Vùng dịch ngoại bào màng tế bào Mảnh tơng tác với protein G Vù h ng dịc nội bào Protein G iu khin adenylate cyclase c gi l protein kớch thớch (Gs). Gs ó kớch thớch adenylate cyclase nh th no? Alfred Gilman ó tinh sch Gs v thy rng nú cú cha cỏc tiu n v (45kDa), (35kDa) v (97kDa). Trong ú tiu phn cú hot tớnh GTPase (cú th liờn kt v thu phõn GTP); cũn v s to phc gi cho protein G bỏm trờn b mt t bo phớa t bo cht. Ging nh transducin mt protein truyn v khuch i tớn hiu ỏnh sỏng trong c ch nhỡn, Gs cú s chuyn hoỏ gia dng GTP hot hoỏ adenylate cyclase v dng liờn kt G vi GDP (G - GDP) thỡ khụng hot hoỏ adenylate cyclase. Khi khụng cú mt ca hormon thỡ gn nh ton b Gs u dng G - GDP bt hot. S liờn kt ca cỏc hormon vo th th s khi ng cho s liờn kt ca GTP vo protein G thay th cho GDP: phc hp th th-hormon liờn kt vo protein G, cm ng s gii phúng GDP ó c liờn kt v cho phộp GTP th chõn liờn kt vo tiu n v . Tiu phn cú mang GTP (Gs-GTP) c tỏch ra t tiu n v (G) s hot hoỏ adenylate cyclase. Do vy dũng thụng tin xut phỏt t phc hp th th-hormon ti Gs ri ti adenylate cyclase (hỡnh 6.2). Hỡnh 6.2 S hot hoỏ adenylate cyclase nh tớn hiu hormon liờn kt vi th th (theo Horton v CS. 1994). Khi mt hormon c gn vo th th s lm cho nhiu Gs c to thnh, to ra s tr li kớch thớch c khuch i. S hot hoỏ adenylate cyclase nh epinephrine v s hot hoỏ cGMP phosphodiesterase nh rhodopsin ó c quang hot hoỏ l hai quỏ trỡnh cú c ch ging nhau. Gs v transducin l cỏc thnh viờn ca mt h cỏc protein mang hai chc nng tớn hiu. ngoi bo ni bo 70 Sự hoạt hoá adenylate cyclase dừng lại như thế nào? Transducin có cơ chế dựa trên sự khử hoạt tính. Tương tự như vậy, Gs có hoạt tính GTPase. GTP khi đã liên kết vào tiểu đơn vị α của Gs sẽ bị thuỷ phân trong một khoảng thời gian rất ngắn thành GDP. Tuy nhiên sự thuỷ phân của GTP được gắn vào Gs là cần thiết nhưng không đầy đủ cho việc khử hoạt tính của adenylate cyclase. Sơ đồ các vùng hoạt động chức năng của Gs được trình bày ở hình 6.3. Hình 6.3 Sơ đồ vùng hoạt động chức năng của G s (theo Strosberg và CS. 1996) Phức hệ thụ thể-hormon cũng cần được làm mất hoạt tính nhờ quá trình phosphoryl hoá để trở về trạng thái không bị kích thích. Cũng giống như Rhodopsin kinase, β- adrenergic receptor kinase sẽ tạo ra phosphoryl hoá vùng đầu C của phức hệ thụ thể- hormon chứ không tác động vào thụ thể khi thụ thể không được kết hợp với hormon. Cuối cùng, sự liên kết của β-arrestin, một đồng phân của arresin võng mạc, sẽ bao phủ lên thụ thể đã bị phosphoryl hoá, làm giảm khả năng kích thích cho sự hoạt hoá Gs của nó. Tóm lại tín hiệu thông tin thứ nhất (hormon) sau khi được nhận biết bởi các thụ thể bảy chuỗi xoắn xuyên màng sẽ được truyền đến protein G theo các con đường khác nhau và sẽ được tế bào trả lời khác nhau. Hầu hết các thụ thể hormon nối protein G hoạt hoá cho một chuỗi các phản ứng làm thay đổi nồng độ của các chất phân tử nhỏ đóng vai trò là chất truyền tin thứ hai trong tế bào, thường gặp nhất là cAMP và ion Ca++. 6.2.2 AMP vòng - chất truyền tin thứ hai trong hoạt động của nhiều hormon Những nghiên cứu đầu tiên của Earl Sutherland trong thập niên 1950 đã đưa đến một tiến bộ lớn trong nhận thức của chúng ta về việc các hormon hoạt động như thế nào ở mức độ phân tử. Mục đích trước tiên là xác định epinephrine (một catechol-amin bắt nguồn từ Tyrosine) và glucagon (một peptit có 29 acid amin) đóng vai trò là những tín hiệu phân giải glycogen, một dạng dự trữ của glucose ở cơ thể động vật xảy ra như thế nào. Ông đã phát hiện ra rằng các hormon này liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào, khởi đầu cho sự hình thành của AMP vòng (cAMP) – một nucleotit nhỏ bắt nguồn từ ATP. Bản thân các hormon không xâm nhập vào tế bào sống mà tất cả các ảnh hưởng của chúng đến tế bào đều được thực hiện thông qua cAMP. Như vậy, hormon đóng vai trò là chất truyền tin thứ nhất (từ tế bào này đến tế bào khác) còn cAMP đóng vai trò là chất truyền tin thứ hai (bên trong một tế bào). 71 CAMP được tổng hợp nhờ chu trình biến đổi ATP: trong đó có vai trò của adenylate cyclase (hình 6.4). Hình 6.4 Sự tổng hợp và phân giải cAMP nhờ các enzym Nhóm 3’OH của đường ribose gắn vào nhóm α-phosphoryl của AMP để tạo ra một liên kết 3’, 5’ phosphodieste, cùng với việc giải phóng của pyrophosphate. Adenylate cyclase là một protein màng có kích thước 120 kDa với nhiều đoạn chuyển màng, xúc tác cho phản ứng nội phân tử đó. Quá trình tổng hợp cAMP, cũng giống như cGMP, là phản ứng thu nhiệt nhẹ (ΔG0’= +1,6 kcal/mol). Năng lượng được sinh ra là do sự thuỷ phân tiếp theo của pyrophosphate dưới sự xúc tác của pyrophosphatase. Sự thuỷ phân của cả cAMP và cGMP đều là những phản ứng toả nhiệt lớn (ΔG0’= −12 kcal/mol). Người ta đã sử dụng nhiều tiêu chuẩn thí nghiệm để xác định xem cAMP có đóng vai trò như một chất truyền tin thứ hai trong hoạt động của một loại hormon cụ thể hay không. 1. Adenylate cyclase trong một tế bào đích sẽ được kích thích bởi các hormon tác động lên thụ thể tế bào đó. Hoạt tính cyclase củacác tế bào không đáp ứng sẽ không được kích thích khi không bổ sung hormon. 2. Sự thay đổi nồng độ cAMP trong tế bào đích sẽ xảy ra trước hoặc cùng thời điểm cuối cùng của sự kích thích hormon. Sự thay đổi về lượng hormon sẽ dẫn tới sự thay đổi về nồng độ cAMP. 3. Các chất ức chế phosphodiesterase có thể hoạt động cùng với các hormon làm cho cAMP như một chất truyền tin thứ hai. 4. Sự bổ sung cAMP hoặc một chất tương tự vào các tế bào đích cũng có hiệu quả sinh học tương tự như của hormon. Thực tế cAMP không được sử dụng theo cách này vì lượng cAMP xâm nhập vào tế bào là rất ít. Tuy nhiên các dẫn xuất ít phân cực của cAMP như dibutyryl cAMP lại có khả năng thấm vào tế bào, thuỷ phân các liên kết este và giải phóng cAMP. Các thí nghiệm dựa trên các tiêu chuẩn đó đã cho thấy cAMP là một chất truyền tin thứ hai cho rất nhiều loại hormon như epinephrine và glucagon và nhiều loại khác (bảng 6.1). Bảng 6.1 Các hormon sử dụng cAMP như một chất truyền tin thứ hai STT Các hormon sử dụng cAMP như một chất truyền tin thứ hai 1Canx itonin 2 Chorionic gonadotropin 3 Corticotropin 4Epin ephri ne(a 72 dren aline) 5Các horm on kích thích bao noãn 6Gluc agon 7 Lipotropin 8Các hor mon tạo thể vàn g 9Các horm on kích thích các tế bào tạo sắc tố đen 10 Norepinephrine (noradrenaline) 11Các horm on tuyến cận giáp 12 Các hormon kích thích tuyến giáp 13 Vasopressin Như vậy cAMP có ảnh hưởng rất lớn đến nhiều quá trình diễn ra trong tế bào. Ví dụ: nó phân giải các nhiên liệu dự trữ, tăng sự bài tiết của các acid ở màng dạ dày, dẫn đến sự 73 phân tán của các hạt sắc tố đen, làm giảm sự ngưng kết tiểu cầu, gây ra sự mở của các kênh ion Cl-. 6.2.3 CAMP kích thích sự phosphoryl hoá của nhiều protein đích bởi protein kinase cAMP ảnh hưởng như thế nào đến các quá trình diễn ra trong tế bào? Hầu hết sự ảnh hưởng của cAMP tới tế bào sinh vật nhân chuẩn được thực hiện thông qua sự hoạt hoá của một protein kinase duy nhất là protein kinase A (PKA). PKA có 2 chuỗi điều hoà (R) và 2 chuỗi xúc tác (C). Khi không có mặt cAMP thì phức hệ R2C2 ở trạng thái bất hoạt. Sự liên kết của cAMP vào chuỗi R sẽ làm giải phóng chuỗi C, phần có hoạt tính enzym lên chính nó. PKA được hoạt hoá sau đó sẽ phosphoryl hoá gốc Serine và Threonine đặc hiệu nhiều protein ở tế bào đích để làm thay đổi hoạt tính của chúng. Một vài ví dụ minh hoạ cho điều này là: 1. Trong quá trình trao đổi glycogen: sự phosphoryl hoá của hai enzyme nhờ PKA đã dẫn đến sự phân giải của glycogen và ức chế sự tổng hợp của glycogen. 2. Các tế bào biểu mô có chứa kênh ion Cl- gọi là CFTR. Kênh này được mở nhờ sự phosphoryl hoá một nhân tố đã được hoạt hoá dưới sự xúc tác của PKA ở vùng điều hoà CFTR. 3. PKA kích thích sự biểu hiện gen đặc hiệu bằng cách phosphoryl hoá một nhân tố hoạt hoá quá trình phiên mã được gọi là protein liên kết với nhân tố đáp ứng của cAMP (CREB). 4. Sự truyền qua synap giữa hai nơron thần kinh ở ốc sên biển Aplysia được tăng cường bởi serotonin - một chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng bởi các tế bào bên cạnh. Serotonin liên kết vào thụ thể để khởi động cho quá trình hoạt hoá adenylate cyclase. Nồng độ cAMP tăng lên sẽ hoạt hoá PKA, khi PKA được hoạt hoá sẽ phosphoryl hoá kênh K + và làm cho chúng đóng lại. Việc đóng các kênh K + sẽ làm tăng sự kích thích của các tế bào đích. 6.2.4 Protein G, tác nhân điều khiển quan trọng cho các tín hiệu qua màng Bề mặt tế bào được bao bọc bởi hàng trăm các tín hiệu hoá - lý hoạt hoá cho các thụ thể liên kết với màng. Các thụ thể đã được hoạt hoá sẽ khởi động một dòng thông tin truyền qua vị trí của các protein cặp đôi. Đó chính là protein G. Nó được gọi như vậy vì nó liên kết với các nucleotit Guanine là GDP và GTP. Chúng có dạng heterotrime (vì chúng được cấu tạo từ ba loại tiểu đơn vị khác nhau) và liên kết với: • Bề mặt bên trong của màng plasma. • Các thụ thể nhận biết xuyên màng của các hormon, được gọi là các thụ thể liên kết với protein G (GPCRs). • Ba tiểu đơn vị tạo ra protein G là: Gα mang vị trí gắn nucleotit, có ít nhất 20 loại Gα khác nhau được tìm thấy trong các tế bào động vật có vú. Tiểu đơn vị Gβ và Gγ. 74 6.2.4.1 Cơ chế hoạt động của protein G Protein G tồn tại ở dạng hoạt động sẽ gắn với GTP và dạng không hoạt động thì gắn với GDP. Các tiểu đơn vị α liên kết với GTP và thuỷ phân GTP thành GDP. Tất cả các dạng đồng phân của tiểu đơn vị α đều là GTPase, mặc dù tỷ lệ thực của quá trình thuỷ phân GTP là khác nhau từ dạng này sang dạng khác (Carty et al., 1990; Linder et al., 1990). Khi GDP liên kết với tiểu đơn vị α, chúng sẽ kết hợp với βγ để tạo thành dạng heterotrimer không hoạt động. Phân tử protein G dạng này cũng có khả năng liên hợp với một thụ thể không hoạt động. Khi có mặt của các chất kích thích, thụ thể sẽ bị hoạt hoá và thay đổi cấu trúc rồi được vận chuyển tới tiểu đơn vị α, làm cho ái lực của tiểu đơn vị α đối với GDP giảm xuống, GDP rời khỏi vị trí hoạt động. Nhờ đó mà GTP mới gắn vào được tiểu đơn vị α. Sự liên kết của GTP đối với tiểu đơn vị α là rất cao vì trong tế bào, nồng độ GTP cao hơn GDP và ái lực của tiểu đơn vị α đối với GTP cũng cao hơn rất nhiều so với GDP. Sau khi GTP đã liên kết vào tiểu đơn vị α, nó sẽ tách khỏi các tiểu đơn vị βγ và thụ thể. Lúc này protein G là các dimer có hoạt động chức năng vì các tiểu đơn vị β và γ sẽ không bao giờ tách rời khỏi protein G ở dạng bất hoạt trừ khi chúng bị biến tính. Khi các tiểu đơn vị α, β, γ tách rời nhau ra thì chúng sẽ tương tác với các cơ quan cảm ứng (Clapham và Neer, 1993). Một khi GTP bị phân cắt thành GDP do chính hoạt động của tiểu đơn vị α thì các tiểu đơn vị α, β, γ sẽ liên kết trở lại, trở về trạng thái bất hoạt và quay trở về thụ thể. Sự tái hợp này sẽ khoá lại các tiểu đơn vị. Vì vậy, mặc dù tiểu đơn vị βγ không liên kết với GTP nhưng sự hoạt hoá của nó lại phụ thuộc vào sự hoạt hoá của tiểu đơn vị α. Hoạt tính GTPase của tiểu đơn vị α được tăng cường nhờ hai enzym cảm ứng, là phospholipase C (Bertein et al., 1992) và cGMP phosphodiesterase (Arshavzky và Bownds, 1992). Trước đây chúng ta vẫn nghĩ rằng chỉ có các chất phân tử lượng thấp, các protein liên kết với GTP dạng monomer như ras là được điều hoà bởi các protein hoạt hoá GTPase (GAPs) (Trahey và Mc Cormick, 1987; Gibbs et al., 1988). Việc tìm ra một yếu tố cảm ứng có thể điều chỉnh hoạt tính GTPase của tiểu đơn vị α có ý nghĩa rằng với mỗi một Thô thÓ g¾n víi ligand ho¹t hãa Hình 6.5 Chu kỳ điều hoà của các protein G (theo Strosberg và CS. 1996) 75 yếu tố cảm ứng có thể ảnh hưởng tới thời gian hoạt hoá của chính nó. Về mặt nguyên lý thì các yếu tố cảm ứng khác nhau có thể làm như thế với các mức độ khác nhau. Trước đây các nhà khoa học vẫn cho rằng chỉ có tiểu đơn vị α mới làm nhiệm vụ điều hoà các yếu tố cảm ứng, trong khi vai trò của βγ chỉ là để bất hoạt tiểu đơn vị α, kiềm chế tín hiệu và ngăn cản sự nhiễu khi không có sự kích thích hormon (Birnbaumer, 1987; Birnbaumer et al., 1990; Gilman, 1987). Nhưng thực tế thì các tiểu đơn vị βγ cũng có thể điều hoà các cơ quan cảm ứng (kênh muscarinic K+ ở tim) (Logothesis et al., 1987). Như vậy, các yếu tố cơ quan cảm ứng không chỉ được điều hoà bằng các tiểu đơn vị α, hoặc chỉ riêng βγ, mà cả hai yếu tố đều tham gia điều hoà theo các con đường phức tạp khác nhau. Khi một cơ quan cảm ứng được điều hoà bởi cả hai tiểu đơn vị thì hoạt động của βγ có thể phụ thuộc vào sự hoạt hoá của α, hoặc cũng có thể quá trình điều hoà của các tiểu đơn vị là hoàn toàn độc lập. Bản g 6.2 Các cơ qua n cảm ứng đượ c điều hoà bởi các tiểu đơn vị của prot einG Tiểu đơn vị α Tiểu đơn vị βγ Kênh K + (I Kach ) Kênh K + Kênh K + (I KATP ) - Adenylate cyclase i Adenylate cyclase i Adenylate cyclase II (IV) Adenylate cyclase II (IV) Aden ylate cycla se III - Phos pholi pase Cβ 1 Phos pholi pase Cβ 1 b Phospholipase Cβ 2 Phospholipase Cβ 2 76 Phospholipase Cβ 3 b Phospholipase Cβ 3 - Thụ thể kinas e (β- adren ergic, musc arinic ) CGMP phosphodiesterase - - Phos pholi pase A 2 Kênh Ca ++ Kênh Ca ++ (?) - Pheromon nấm men phản ứng trao đổi Tiểu đơn vị α Tiểu đơn vị βγ Kênh K + (I Kach ) Kênh K + Kên h K + (I ) KAT P - Ade nyla te cycl ase i Ade nyla te cycl ase i Adenylate cyclase II (IV) Adenylate cyclase II (IV) Adenylate cyclase III - Phospholipase Cβ 1 b Phospholipase Cβ 1 Phos pholi pase Cβ 3 b Phos pholi pase Cβ 2 Phos pholi pase Cβ 3 Phos pholi pase Cβ 2 - Thụ thể kinase (β-adrenergic, muscarinic) CGMP phosphodiesterase - Kênh Ca ++ Kênh Ca ++ (?) - Phos pholi pase A 2 [...]... kết vào các thụ thể đối với nhiều loại hormon như: adrenaline, glucagon, các hormon tạo thể vàng (LH), các hormon tuyến cận giáp (PTH), các hormon kích vỏ trên thận (ACTH)… 2 G q là loại hoạt hoá phospholipase C (PLC) – chất tạo ra chất truyền tin thứ hai là inositol trisphosphate (IP3) và diacylglycerol (DAG) Bao g m G q, G 11, G 16 3 G i là protein ức chế adenylate cyclase, qua đó làm giảm nồng độ... của GTP và một protein sẽ dẫn tới sự hoạt hoá của chúng Protein G sẽ tách ra thành các tiểu đơn vị G -GTP và G γ và thụ thể dạng hoạt hoá sẽ được giải phóng Tín hiệu kích thích thường được giữ lại trong phần G -GTP Trong một số trường hợp thì G γ có thể sẽ bật mở hoạt hoá các đích 7 Tiểu đơn vị α của protein G sẽ thuỷ phân GTP đã được liên kết để đưa protein G quay về dạng bất hoạt Tỷ lệ protein G ở... với các chất sinh mùi Điều đó đảm bảo cho chúng ta có thể ngửi được một số lượng lớn các hợp chất 3 Sự liên kết đặc hiệu của một cấu tử vào một thụ thể sẽ cảm ứng sự thay đổi hình dạng không gian của thụ thể, tín hiệu đó sẽ được chuyển vào phần cấu trúc vòng của thụ thể nằm phía bên trong của màng Vòng thứ ba phía nội bào có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc truyền tín hiệu tới protein G 4 Các thụ. .. không g n vào thụ thể của protein G nên nó ngăn chặn sự biến đổi GTP thành GDP trên tiểu đơn vị α, làm ngừng sự phân ly và hoạt hoá của cả α và βγ Tóm tắt chương 6 Chúng ta đã thấy rằng các thụ thể và protein G đóng vai trò chìa khoá trong nhiều quá trình truyền tín hiệu hormon và thần kinh, ví dụ như hoạt động nhìn, chuỗi hoạt hoá adenylate cyclase và chuỗi hoạt hoá phosphoinositol… Quả thực, chúng... quá trình truyền tín hiệu Các đặc điểm chung của quá trình truyền tín hiệu là: 1 Các thụ thể 7 chuỗi xoắn xuyên màng luôn tác động thông qua protein G Đồng thời protein G được hoạt hoá chỉ bởi thụ thể g m 7 chuỗi xoắn 2 Các thụ thể 7 chuỗi xoắn xuyên màng có chứa một hốc liên kết nằm g n trung tâm màng kép lipid Có nhiều loại cấu tử g n có thể được liên kết vào vị trí này Có hàng trăm loại thụ thể có... nồng độ cAMP trong tế bào G i bị hoạt hoá bởi thụ thể của somatostatin Bao g m G i-1, G i-2, G i-3, và G 0 (chiếm ưu thế là các tiểu đơn vị α thần kinh); G t, G t2 (các tiểu đơn vị α võng mạc) và G z Tất cả các thành viên của nhóm này, ngoại trừ αz có thể bị biến đổi bởi chất độc pertussis 4 Loại thứ 4 bao g m G 12, G 13 nhưng chưa biết rõ chức năng Một vài tiểu đơn vị α là đặc trưng cho nhiều tế bào... động Ví dụ ở thận và ruột nó làm thay đổi sự vận chuyển ion và tái hấp thụ nước ở cơ trơn và cơ tim, nó truyền tín hiệu thư giãn ở não, nó có thể tham gia vào cả chức năng phát triển và chức năng tạo trưởng thành của não Người ta đã xác định ít nhất có hai loại isozym guanylate cyclase tạo ra GMP vòng từ GTP theo phản ứng tương tự như tạo ra AMP vòng Một trong hai isozym là một dạng protein g n vào... tự các tiểu đơn vị α cũng tương tự như EFTu và ras được minh hoạ ở hình 6.6 vùng bật tín hiệu vùng bật tín hiệu số các acid amin 80 Hình 6.6 Một vài vùng hoạt động chức năng của α0 G1 -G5 là 5 vùng trình tự qui định vị trí liên kết của Guanine trên tiểu đơn vị α Vùng chuyển là vùng có nguồn g c giống ras có sự khác biệt về cấu trúc lớn nhất giữa dạng g n GDP và g n GTP Mũi tên chỉ ra 2 vị trí có thể. .. thụ thể (West et al., 1985) Quá trình đột biến ở vùng đầu C có thể bị khoá bởi sự tương tác của protein G với thụ thể mà không ảnh hưởng tới khả năng liên kết của chúng với GTPγS hay βγ (Sullivan et al., 1987) Một vài kháng thể điều khiển chống lại các peptit ở vùng đầu C cũng không ghép cặp với thụ thể từ protein G (Simon et al., 1989; Gutowski et al., 1991) Peptit photorhodopsin đại diện cho 11 g c... cùng nằm trên một mặt của phân tử và do đó chúng có thể đóng lại với nhau (Navon và Fung, 1988; Holbrrook và Kim, 1989) Tuy nhiên, vì vùng đầu N đóng vai trò quan trọng trong việc liên kết với các thụ thể nên điều này vẫn chưa rõ ràng Vùng quan trọng trong quá trình hoạt hoá thụ thể của tiểu đơn vị α là vùng G5 (xem hình 6.6) Vùng tương đương ở ras bao g m một vài acid amin mà chuỗi bên của nó tương . 67 Chương 6 Thụ thể hormon adrenalin, Protein G và các chất truyền tin thứ hai 6.1 Đại cương về thụ thể (Receptor) Thuật ngữ thụ thể hay thụ cảm (receptor). Bảng 6.1 Các hormon sử dụng cAMP như một chất truyền tin thứ hai STT Các hormon sử dụng cAMP như một chất truyền tin thứ hai 1Canx itonin 2 Chorionic gonadotropin