(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu phát hiện bệnh nhân và người mang gen hemophilia A dựa trên phân tích phả hệ
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI MANG GEN BỆNH HEMOPHILIA A DỰA TRÊN PHÂN TÍCH PHẢ HỆ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI MANG GEN BỆNH HEMOPHILIA A DỰA TRÊN PHÂN TÍCH PHẢ HỆ Chuyên ngành: Huyết học Truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS Nguyễn Anh Trí PGS.TS Nguyễn Thị Nữ HÀ NỘI - 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Mai, nghiên cứu sinh khóa 30 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học Truyền máu, xin cam đoan: Đây luận án trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Nguyễn Anh Trí – Nguyên Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Ngun Phó Chủ nhiệm Bộ mơn Huyết học Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội PGS.TS Nguyễn Thị Nữ - Nguyên Trưởng khoa Đông máu - Viện Huyết học Truyền máu Trung ương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2018 ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập thực luận án này, nhận đƣợc hƣớng dẫn, bảo, giúp đỡ tận tình thầy cơ, anh chị bạn đồng nghiệp Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc nhất, xin đƣợc bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tiến sĩ - Đảng ủy, Ban Lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Hội đồng khoa học, khoa/phòng Viện ủng hộ tạo điều kiện cho q trình cơng tác thực đề tài nghiên cứu Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - GS.TS Nguyễn Anh Trí - Nguyên Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, người thầy tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho tơi kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô quý giá; động viên tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình thực luận án - GS.TS Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu, người thầy dành nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn động viên giúp đỡ để tơi có kiến thức giá trị, ý kiến quý báu suốt thời gian học tập thực nghiên cứu - PGS.TS Nguyễn Thị Nữ - Nguyên Trưởng khoa Đông máu - Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, người thầy tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô quý giá; giúp đỡ động viên tơi suốt q trình thực luận án - TS Bạch Quốc Khánh - Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu iii Trung ương, người thầy truyền đạt cho kiến thức chuyên môn quý báu, động viên tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình cơng tác thực luận án - Tập thể cán trung tâm Hemophilia, khoa Đông máu, khoa Di truyền sinh học phân tử, khoa Tế bào tổ chức học đồng nghiệp Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương dành cho tơi tình cảm quý mến, động viên kịp thời, hỗ trợ, chia sẻ công việc trình học tập Các anh chị bạn góp phần khơng nhỏ vào thành cơng luận án Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Trần Vân Khánh Trung tâm Nghiên cứu Gen – Protein trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ thời gian thực nghiên cứu Xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô hội đồng chấm luận án cấp sở, cấp nhà trường cho em đóng góp quý báu để luận án hoàn thiện Xin trân trọng cảm ơn GS.TSKH Đỗ Trung Phấn – Nguyên viện trưởng viện Huyết học – Truyền máu, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu, người thầy định hướng động viên em theo đường chăm sóc người bệnh hemophilia Tơi xin chân thành cảm ơn bệnh nhân hemophilia người nhà bệnh nhân tin tưởng ủng hộ, hợp tác với tơi suốt q trình tơi làm việc nghiên cứu trung tâm Hemophilia, Viện Huyết học – Truyềđể tơi hồn thành luận án Con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố Mẹ, Anh Chị Em người thân gia đình nội ngoại hai bên thường xuyên động viên, khích lệ, giúp chuyên tâm học tập, nghiên cứu Xin chân thành cám ơn Chồng Con thân yêu, người hi sinh nhiều cho iv nghiệp tôi, nguồn động lực để không ngừng phấn đấu Xin cảm ơn bạn bè chia sẻ, giúp đỡ mặt trình học tập hồn thành luận án tốt nghiệp Hà Nội, tháng 01 năm 2018 Nguyễn Thị Mai v MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC v DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH xi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT xivv ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Bệnh hemophilia 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Đặc điểm di truyền 1.1.3 Chẩn đoán 1.2 Cơ sở di truyền yếu tố VIII 1.2.1 Đặc điểm sinh học yếu tố VIII 1.2.2 Vị trí cấu trúc gen mã hóa yếu tố VIII 1.2.3 Các dạng đột biến gen yếu tố VIII gây bệnh hemophilia A 1.3 Các phương pháp chẩn đoán người mang gen 1.3.1 Phân tích phả hệ 10 1.3.2 Phân tích yếu tố đơng máu 16 1.3.3 Phân tích tổn thương di truyền 18 1.4 Chẩn đoán trước sinh 22 1.4.1 Sinh thiết gai rau 22 1.4.2 Chọc ối 23 1.4.3 Định lượng nồng độ yếu tố đông máu thai nhi 23 vi 1.4.4 Chẩn đốn giới tính thai nhi 23 1.5 Điều trị 24 1.5.1 Kiểm soát chảy máu 24 1.5.2 Dự phòng chảy máu 24 1.6 Phát hemophilia người mang gen 24 1.6.1 Phát bệnh nhân hemophilia 25 1.6.2 Phát người mang gen hemophilia 27 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 34 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34 2.2.2 Các số nghiên cứu 34 2.2.3 Phương pháp chọn mẫu, bước tiến hành 36 2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá, kĩ thuật sử dụng 40 2.3.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán 40 2.3.2 Các kĩ thuật sử dụng nghiên cứu 43 2.4 Phương pháp xử lí phân tích số liệu 52 2.4.1 Mô tả kết 52 2.4.2 Đánh giá khác biệt 52 2.4.3 Tính giá trị chẩn đốn tình trạng mang gen tỉ số VIII/vWF:Ag cách phân tích đường cong ROC 52 2.5 Đạo đức nghiên cứu 55 2.6 Thời gian nghiên cứu 55 2.7 Địa điểm nghiên cứu 55 Chƣơng KẾT QUẢ 56 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân gốc 56 vii 3.1.1 Số lượng, giới, tuổi 56 3.1.2 Phân bố bệnh nhân gốc theo tiền sử chảy máu gia đình 56 3.1.3 Mức độ bệnh tổn thương di truyề M 47 Thái Bình 234 73 Nguyễn Thị C 45 Thái Bình 235 73 Nguyễn Thị X 42 Thái Bình 236 73 Nguyễn Thị H 36 Thái Bình 237 73 Nguyễn Thị H 33 Thái Bình 238 73 Nguyễn Thị H 27 Thái Bình 239 73 Nguyễn Thị L 25 Thái Bình 240 73 Nguyễn Thị H 22 Thái Bình 241 73 Nguyễn Thị B 37 Thái Bình 242 73 Nguyễn Thị V 35 Thái Bình 243 73 Nguyễn Thị Nh 35 Thái Bình 244 73 Nguyễn Thị B 33 Thái Bình 245 73 Lưu Ngọc A Thái Bình 246 73 Nguyễn Thị L 38 Thái Bình 247 75 Nguyễn Thị Ph 31 Hà Nội Stt 248 Phả hệ Họ tên số 75 Trần Thị M Tuổi Địa 42 Hà Nội 249 77 Nguyễn Thị H 12 Hưng Yên 250 77 Nguyễn Thị D 55 Hưng Yên 251 77 Vũ Thị L 31 Hưng Yên 252 78 Nguyễn Thị H 54 Hưng Yên 253 78 Nguyễn Thị H 52 Hưng Yên 254 78 Nguyễn Thị Tố Nh 29 Hưng Yên 255 78 Vũ Thị Th 27 Hưng Yên 256 78 Nguyễn Thị Kh 76 Hưng Yên 257 78 Nguyễn Thị H 68 Hưng Yên 258 80 Phùng Thị C 66 Hà Nội 259 80 Phùng Thị Hong Gi 28 Hà Nội 260 80 Phùng Thị Tr Hà Nội 261 82 Hà Thị P 36 Nam Định 262 82 Hà Thị Kim H 25 Nam Định 263 82 Hà Thị Thu H 23 Nam Định 264 82 Hà Thị D 39 Nam Định 265 83 Nguyễn Thị Th 45 Vĩnh Phúc 266 85 Phan Thị T 27 Hưng Yên 267 85 Trần Thị T 52 Hưng Yên 268 86 Lê Thị Gi 28 Thanh Hóa 269 86 Lê Thị X 70 Thanh Hóa 270 86 Lê Thị Đ 26 Thanh Hóa 271 86 Lê Thị Ng Thanh Hóa 272 88 Phạm Thị H 54 Ninh Bình ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI MANG GEN BỆNH HEMOPHILIA A D? ?A TRÊN PHÂN TÍCH PHẢ HỆ Chuyên ngành: Huyết... trúc gen mã h? ?a yếu tố VIII 1.2.3 Các dạng đột biến gen yếu tố VIII gây bệnh hemophilia A 1.3 Các phương pháp chẩn đoán người mang gen 1.3.1 Phân tích phả hệ 10 1.3.2 Phân tích. .. 1.6.2 Phát người mang gen hemophilia 27 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.2 Tiêu chuẩn l? ?a chọn