Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ VĂN THƯỞNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ VĂN THƯỞNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khoá: QH.2014.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải ThS Nguyễn Văn Khanh Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô Khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em suốt năm học Em xin gửi lời cảm ơn đế n thầy cô môn Bào chế Công nghệ dược phẩm tạo điều kiện để em thực đề tài nghiên cứu Em xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thanh Hải, thầy người trực tiếp giao đề tài, định hướng truyền đạt kinh nghiệm quý báu giúp em hoàn thành nghiên cứu Em xin cảm ơn Ths Nguyễn Văn Khanh ln nhiệt tình bảo, hướ ng dẫn giúp đỡ em nhiều suốt trình thực đề tài Qua đây, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè quan tâm, ủng hộ hỗ trợ em q trình thực khóa luận Mặc dù cố gắng suốt trình thực hiện, kiến thức kinh nghiệm em cịn hạn chế nên khơng thể tránh thiếu sót Kính mong nhận lời nhận xét, góp ý thầy để khóa luận em hoàn thiện Hà Nội, ngày 06, tháng 05, năm 2019 Sinh viên Vũ Văn Thưởng DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT 10 11 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 2.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 M ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Công nghệ nano 1.2 Vài nét tinh thể nano 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Ưu điểm tinh thể nano 1.2.3 Nhược điểm tinh thể nano 1.2.4 Phương pháp bào chế nano tin 1.3 Tổng quan Aspirin 1.3.1 Cơng thức cấu tạo 1.3.2 Tính chất lý hóa 1.3.3 Định tính 1.3.4 Định lượng 1.3.5 Tác dụng dược lý 1.3.6 Chỉ định 1.3.7 Chống định 1.3.8 Dược động học 1.3.9 Tương tác thuốc 1.3.10 Các dạng bào chế có mặt thị trường 1.4 Một số nghiên cứu nước quốc tế nano aspirin, phương pháp bào chế tinh thể aspirin phương pháp kết tủa CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1Nguyên liệu 2.2Thi ết bị, dụng cụ 2.3Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp định lượng aspirin 2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan aspirin nano aspirin 2.3.3 Phương pháp bào chế nano aspirin 18 2.3.4 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin 18 2.3.5 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 19 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Định lượng aspirin phương pháp đo quang 22 3.2 Bào chế tiểu phân nano aspirin phương pháp kết tủa dung môi .23 3.2.1 Khảo sát dung mơi hịa tan dược chất 23 3.2.2 Ảnh hưởng tỷ lệ dung mơi hịa tan mơi trường kết tủa đến KTTP nano aspirin 25 3.2.3 Ảnh hưởng nồng độ dược chất đến KTTP nano aspirin 26 3.2.4 Ảnh hưởng thiết bị khuấy đến KTTP nano aspirin 27 3.2.5 Ảnh hưởng tốc độ đồng hóa đến KTTP nano aspirin 28 3.2.6 Ảnh hưởng thời gian đồng hóa sau kết tủa đến KTTP nano aspirin 29 3.2.7 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin 30 3.2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin .31 3.3 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 32 3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC 32 3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan tiểu phân nano aspirin 34 3.3.3 Độ ẩm 35 3.3.4 KTTP, DPI zeta mẫu bột nano aspirin bào chế 35 3.4 Bàn luận 36 3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu 36 3.4.2 Về kết đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin 36 3.4.3 Về đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế 37 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, với phát triển nhanh chóng khơng ngừng, cơng nghệ nano nghiên cứu ứng dụng rộng rãi lĩnh vực, làm thay đổi diện mạo ngành khoa học mà cịn góp phần nâng cao chất lượng đời sống người Trong y học, nhiều thành công nghệ nano ứng dụng, ví dụ việc điều trị bệnh ung thư, bào chế nanobot, sản xuất y cụ kính thước siêu nhỏ… Bên cạnh đó, cơng nghệ cịn mở cách mạng ngành cơng nghệ dược phẩm Việc phát triển dạng thuốc nano có nhiều ưu điểm trội, giúp cải thiện độ hịa tan, tăng sinh khả dụng nhờ hiệu điều trị nâng cao Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm khơng steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Ngồi aspirin cịn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, ngăn chặn hình thành cục máu đông [2] Là thuốc quen thuộc, phổ biến thị trường sử dụng nhiều điều trị, việc nghiên cứu phát triển aspirin để bảo đảm độ an toàn tăng hiệu điều trị hồn tồn cần thiết Chính u cầu thực tiễn quan trọng đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính ti ểu phân nano aspirin” tiến hành thực với mục tiêu sau: Bào chế nano aspirin đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Công nghệ nano Công nghệ nano (nanotechnology) khoa học thiết kế, phân tích, bào chế ứng dụng cấu trúc, thiết bị hệ thống hữu ích nhờ thao tác, xếp mức nguyên tử, phân tử, siêu phân tử, đồng thời khai thác đặc tính hi ện tượng vật chất kích thước nano [5,17,21] Cơng nghệ nano có ba thuộc tính [11]: - Các thao tác thực mức nano - Kích thước vật liệu mức nano - Tạo vật liệu, thiết bị hệ thống hữu ích 1.2Vài nét tinh thể nano 1.2.1 Định nghĩa Tinh thể nano (nanocrystal) tiểu phân r ắn tinh khiết với kích thước trung bình 1000 nm, khơng a vật liệu mang [23, 27], mang đặc tính tiểu phân nano tinh thể [23, 7, 22] Tinh thể nano có chiều nhỏ 100 nm, dựa chấm lượng tử, bao gồm nguyên tử xếp kiểu đơn đa tinh thể, tùy theo kỹ thuật sản xuất, tạo thành dạng tinh thể dạng vơ định hình [23, 4] 1.2.2 Ưu điểm tinh thể nano 1.2.2.1 Tăng độ tan Độ tan DC thường phụ thuộc vào yếu tố đặc tính lý hóa DC, mơi trường hòa tan nhi ệt độ Tuy nhiên, tiểu phân DC với kích thước nhỏ 1-2 µm, độ tan phụ thuộc vào KTTP Độ tan tăng lên KTTP giảm xuống 1000 nm [24] Điều giải thích theo phương trình Kelvin Ostwald-Freundlich: Trong đó: ρr áp suất hịa tan tiểu phân bán kính r, ρ∞ áp suất hịa tan tiểu phân lớn ban đầu, γ sức căng bề mặt, R số khí, T nhiệt độ tuyệt đối, r bán kính tiểu phân, Mr khối lượng phân tử, ρ tỷ trọng tiểu phân Bảng 3.8 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin Hình 3.9 Ảnh hưởng tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin Nhận xét: Theo kết bảng 3.8 hình 3.9, nhận thấy tác động thêm yếu tố siêu âm không làm giảm KTTP so với dùng đơn lẻ máy đồng hóa 3.2.8 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin o Tiến hành thí nghiệm kiểm soát nhiệt độ khác nhau: 0-5 C; 5o o o o 10 C; 10-15 C; 15-20 C; 20 C Theo dõi thay đổi kích thước tiểu phân để lựa chọn điều kiện tối ưu bào chế nano aspirin 31 Kết thực nghiệm thể bảng 3.9 hình 3.10 Bảng 3.9 Ảnh hưởng nhiệt độ đến KTTP nano aspirin Nhiệ trườ 15 – 20 10 – 15 0–5 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ môi trường đến KTTP nano aspiirn Nhận xét: Theo kết bảng 3.8 hình 3.11, khoảng nhiệt độ o o từ 5- 20 C, nhiệt độ giảm KTTP giảm Nhưng nhiệt độ thấp C, KTTP lại tăng, điều giải thích nhiệt độ xuống thấp, q trình kết tinh xảy nhanh hơn, tiểu phân nano aspirin kết tụ lại làm tăng KTTP o Kế t luận: điều kiện nhiệt độ tối ưu để bào chế nano aspirin - 10 C 3.3 Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin 3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC Phân tích nhiệt vi sai nguyên liệu mẫu nano aspirin thu kết sau: 32 Hình 3.11 Phổ phân tích nhiệt vi sai ngun liệu Hình 3.12 Phổ phân tích nhiệt vi sai mẫu nano aspirin Từ kết thể hình 3.12 hình 3.13 cho thấy aspirin nguyên liệu có o o điểm chảy 127,3 C, cịn điểm chảy nano aspirin bào chế 124,9 C Điểm chảy nano aspirin giảm so với nguyên liệu khơng đáng kể, chứng tỏ q trình bào chế không làm thay đổi trạng thái kết tinh aspirin 33 3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan tiểu phân nano aspirin Cân 0,4 g Aspirin nguyên liệu 0,4 g bột nano aspirin bào chế phân tán 900 ml mơi trường hịa tan Tiến hành xác định tốc độ hòa tan thiết bị đo độ hòa tan với điều kiện ghi mục 2.3.2 Sau khoảng thời gian phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút, 60 phút tiến hành hút 10 ml dịch, lọc dung dịch qua màng lọc cellulose acetate 0,45 µm Bù dịch: thêm 10 ml nước sau lần hút mẫu thử Pha loãng dịch thử lần, sau đem đo độ hấp thụ quang bước sóng cực đại Dựa vào độ hấp thụ quang, phương trình tuyến tính: y = 0,0125x + 0,0141 cơng thức trình bày mục 2.3.2, tính tốn phần trăm dược chất giải phóng sau khoảng thời gian Bảng 3.10 So sánh phần trăm hòa tan c nguyên liệu mẫu nano aspirin bào chế sau khoảng thời gian khác Thời gian (phút) 10 15 30 60 34 Hình 3.13 Tốc độ hịa tan aspirin nguyên liệu nano aspirin bào chế Nhận xét: Aspirin sau bào chế dạng nano tinh thể có tốc độ hịa tan cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu Tốc độ hòa tan nano aspirin tăng gấp -3 lần so với aspirin nguyên liệu 3.3.3 Độ ẩm Độ ẩm mẫu nano aspirin bào chế xác định theo phương pháp ghi mục 2.3.5.3 thu kết độ ẩm trung bình 2,09% Độ ẩm đạt yêu cầu cho phép mẫu bột bảo quản thời gian lâu dài điều kiện khác 3.3.4 KTTP, DPI zeta mẫu bột nano aspirin bào chế Kết qu ả đo KTTP, PDI, zeta mẫu bột nano aspirin sau bào chế thể b ảng 3.11 Bảng 3.11 KTTP, PDI zeta bột nano aspirin bào chế (n=4) Kết bảng 3.11 cho thấy bột nano aspirin sau bào chế có kích thước nhỏ, khoảng phân bố hẹp độ ổn định cao 35 3.4 Bàn luận 3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu Trong nghiên cứu này, phương pháp kết tủa dung môi lựa chọn để bào chế nano tinh thể aspirin Phương pháp có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, triển khai quy mơ lớn, khơng đòi hỏi thiết bị phức tạp phương pháp “từ xuống”, việc tạo tiểu phân nano tiến hành thời gian ngắn, dễ đạt kích thước mong muốn [19, 15, 12] Số lượng nguyên liệu, hóa chất dùng nghiên cứu khơng nhiều, dễ mua, đảm bảo an tồn kinh tế Các thiết bị, dụng cụ sử dụng phổ biến thông dụng 3.4.2 Về kết đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin - Lựa chọn glycerin làm dung mơi hịa tan aspirin hợp lý Với ưu điểm an tồn, hịa tan tốt dược chất, dễ lo i bỏ (lọc, rửa nước cất), kinh tế Nghiên cứu trước Affonso A Naik V R (1971) sử dụng glycerin để hòa tan dược chất bào chế thành công vi tinh thể aspirin - Tỷ lệ glycerin : nước = 1:3 sử dụng bào chế nano aspirin có KTTP PDI nhỏ Điều giải thích tỷ lệ dung môi môi trường kết tủa lớn (Tỷ lệ glycerin/ nước lớn), tiểu phân nano phân tán không dễ bị kết tụ lạ i với nhau, cịn tỷ lệ q nhỏ, lượng dược chất khơng đủ để phân tán môi trường, PDI tăng, khoảng phân bố tiểu phân nano rộng - Tương tự tỷ lệ dung môi môi trường kết tủa, nồng độ aspirin không nên cao thấp q Thơng qua q trình khảo sát thực nghiệm chọn nồng độ phù hợp để bào chế nano aspirin 25 mg/ml - Thiế t b ị khuấy quan trọng việc bào chế nano tinh thể Việc kết hợp phương pháp bào chế với hỗ trợ thiết bị đại xem giải pháp hữu hiệu ứng dụng thành công nhiều nghiên cứu trước Trong nghiên cứu với thiết bị điều kiện khảo sát, lựa chọn thiết bị phù hợp để bào chế nano aspirin máy đồng hóa tốc độ 2700 rpm - Thời gian đồng hóa sau thay đổi dung môi khảo sát Kết cho thấy, tăng thời gian đồng hóa sau kết tinh khơng làm giảm KTTP nano 36 aspirin, để thời gian lâu, tiểu phân nano kết tụ lại làm tăng kích thước, đặc biệt mơi trường kiểm soát nhiệt độ thấp - Nhiệt độ có ảnh hưởng lớn đến q trình kết tinh Nhiều nghiên cứu rằng: nhiệt độ thấp trình kết tinh diễn nhanh KTTP nhỏ Trong nghiên cứu này, kết thực nghiệm kho ả ng khảo sát o - 20 C, nhiệt độ giảm KTTP tiểu phân nano aspirin nhỏ Nhưng o nhiệt độ xuống thấp C KTTP lại tăng, điều giải thích nhiệt độ thấp trình kết tinh nhanh, với điều kiện tiến hành khác, tinh thể nano aspirin bị kết tụ lại tăng kích thước 3.4.3 Về đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế - Nano aspirin bào chế có KTTP nhỏ, có khoảng phân bố hẹp, độ ổn định cao Mẫu nano aspirin nhỏ bào chế đượ c có KTTP 203,6 nm, PDI = 0,282, zeta = - 40,4 mV So sánh với nghiên cứu Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski Leonard R MacGillivray (2018) mẫu nano aspirin bào chế nghiên cứu có KTTP lớn chút Có thể kỹ thuật bào chế khác nhau, sử dụng dung môi môi trường kết tủa khác nhau, máy móc thiết bị sử dụng điều kiện kiểm soát khác dẫn đến KTTP nano aspirin bào chế có KTTP khác - Nano aspirin bào chế trạng thái tinh thể - Tốc độ hòa tan nước nano aspirin bào chế tăng từ – lần so với nguyên liệu Đây coi đặc tính nano aspirin, khẳng định việc ứng dụng công nghệ nano vào để bào chế nano tinh thể aspirin có ý nghĩa hữu ích 37 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Trong suốt trình thực đề tài, tiến hành loạt thực nghiệm bám sát theo mục tiêu nghiên cứu đạt số kết sau: Bào chế nano aspirin phương pháp kết tủa đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến KTTP nano aspirin - Mẫu nano aspirin nhỏ bào chế có KTTP 203,6 nm - Điều kiện bào chế: + Hòa tan aspirin Glycerin + Nồng độ aspirin 25 mg/ml tốt cho trình bào chế + Tỷ lệ glycerin/nước = 1/3 phù hợp + Khuấy trộn liên tục thiết bị đồng hóa, với tốc độ 2700 rpm o + Nhiệt độ mơi trường kiểm sốt - 10 C Đánh giá số đặc tính ti ểu phân nano aspirin như: trạng thái tinh thể nano aspirin, độ hòa tan, độ ẩm + Nano aspirin bào chế đa phần trạng thái tinh thể + Tốc độ hòa tan nước nano aspirin tăng từ – lần so với nguyên liệu ban đầu + Độ ẩm bột kết tinh: 2,09% Độ ẩm đạt yêu cầu mẫu bảo quản lâu dài điều ki ện môi trường khác KIẾN NGHỊ + Tiếp tục khảo sát yếu tố ảnh hưởng để tối ưu quy trình bào chế nano aspirin + Tiếp tục đánh giá đặc tính khác tiểu phân nano aspirin để phát ưu điểm, đặc tính hữu ích nano aspirin để đưa vào ứng dụng + Nghiên cứu tác dụng sinh học nano aspirin Nghiên cứu phát triển số ng thuốc từ nano aspirin bào chế được, ví dụ: thuốc tiêm,… 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt [1] Dương Thị Hồng Ánh (2017), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường u ống”, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội [2] Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, nhà xuất Y học [3] Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, nhà xuất Y học [4] Phạm Văn Giang (2013), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội [5] Trần Thị Huệ (2011), “Nghiên cứu bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa”, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội [6] Từ Minh Kng, Nguyễn Thanh Hải (2007), “Cơng nghệ nano sản xuất dược phẩm”, Tạp chí dược học, số 369, tr 2-4 [7] [8] Võ Xuân Minh, Ph m Thị Minh Huệ (2013), “Kĩ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm mỹ phẩm”, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr -45 Vũ Thị Phương (2012), “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1 phương pháp đồng hóa nhờ lực phân cắt lớn sóng siêu âm”, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu Tiếng Anh [9] Affonso A & Naik V R (1971), “Microcrystallization Methods for Aspirin, Mebutamate, and Quinine Sulfate”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(10), pp 1572–1574 [10] Alvarez – Roma R et al (2004), “Skin penetration and distribution of polymeric nano particles”, J Control Rel., 99 (1), pp.53-62 [11] Barbara Karn (2006), “Nanotechnology, where are use, what should we think about”, Knowledge in the public service, pp.2-4 [12] [13] Basal S., Basal M., Kumria R (2012), “Nanocrystal: Current strategies and trends”, International Journal of research in pharmaceutical and biomedical sciences, 3(1), pp 406 – 419 Bharat Bhusan, “Spinger hand book of nanotechnology”, pp.10-36 [14] Bhowmik D., Harish G., Duraivel S., et al (2012), "Nanosuspension-A novel approaches in drug delivery system", The pharma innovation - Journal 1, pp 50-63 [15] Catarina Pinto Reis et al (2006), “Nanoencapsulation I methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles”, Nanomed., 2, pp 8-21 [16] Chaurasia T., Singh D., Nimisha D S (2012), "A review on nanosuspensions promising drug delivery strategy", Current pharma research, 3(1), pp 764-776 [17] Gabriel A.Silva et al (2004), “Introduction to nanotechnology anhd its application to medicine”, Surg Neurol , 61, pp 216 [18] Gao L., Zhang D., Chen M (2008), "Drug nanocrystals for the formulation of poorly soluble drugs and its application as a potential drug delivery system", Journal of Nanoparticle Research, 10(5), pp 845-862 [19] GÜLSÜN T., GÜRSOY R N., ÖNER L (2009), "Nanocrystal technology for oral delivery of poorly water-soluble drugs", FABAD journal of pharmceutical sciences , 34, pp 55-65 [20] Haririshna Devalapally (2007), “Role of nanotechnology in pharmaceutical product development”, J Pharm Sci., 96, pp 2547 – 2565 [21] James Swarbrick (2006), “Nanoparticle technology for drug delivery”, Taylor & Fancis Group 270 Madison Avenue New York, 10016, pp 1-197 [22] Jorg Kreuter (2007), “Nanoparticles – a historical perspective”, Int J Pharm , 331, pp 1-10 [23] Junghanns J A H., Muller R H (2008), "Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications", International Journal of Nanomedicine, 3(3), pp 295 - 309 [24] Junyaprasert V B., Morakul B (2015), "Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10, pp 13-23 [25] Kamble V A., Jagdale D M., Kadam V J (2010), "Nanosuspension a novel drug delivery system", International journal of pharma and bio sciences, 1(4), pp 352-360 [26] Karel Petrak (2006), “Nanotechnology and site – targeted drug delivery”, J.Biomater Sci Polymer Edn., 17 (11), pp 1209 – 1219 [27] Katteboinaa S., Chandrasekhar V., Balaji S (2009), "Drug nanocrystals: a novel formulation approach for poorly soluble drugs", International journal of pharmtech research, 1(3), pp 682-694 [28] Keck C M., Müller R H (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 62(1), pp 3-16 Kristin M Hutchins, Alexei V Tivanski, Leonard R MacGillivray (2018), [29] “Remarkable decrease in stiffness of aspirin crystalsupon reducing crystal size to nanoscaledimensions via sonochemistr y”, View Journal, Article in CrystEngComm · June 2018 [30] Lakshmi P., Ashwini K (2010), "Nanosuspension technology: A review", International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 2, pp 3540 [31] Mohanraj VJ and Y Chen (2006), “Nanoparticles – A review”, Trop J Pharm Res., (1), pp 561-573 [32] Mukesh D (2012), "Nanosuspension technology for solubilizing poorly soluble drugs", International journal of drug development & research, 4(4), pp 40-49 Nalwa H S (2004), “Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology” American Scientific , 4, pp 359-377 [33] [34] Patel M., Shah A., Patel N., et al (2011), " Nano suspension: A novel approach for drug delivery system ", Journal of pharmaceutical science and bioscientific research, 1(1), pp 1-10 [35] Patravale V B et al (2004), “Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy”, J Pharm Pharmacol., 56, pp 827-840 [36] Paun J., Tank H (2012), "Nanosuspension: An emerging trend for bioavailability enhancement of poorly soluble drugs", Asian journal of pharmacy and technology, 2(4), pp 157-168 [37] Peltonen L., Hirvonen J (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", Journal of pharmacy and pharmacology, 62(11), pp 1569-1579 [38] Pflucker F et al (2001), “The human stratum corneum layer: An effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied micronised titanium dioxide”, Skin Pharmacol Appl Skin Physiol., 14 (1), pp 92 - 97 [39] Pooria Gill, Tahereh Tohidi Moghadam, Bijan Ranjbar (2010), “Differential Scanning Calorimetry Techniques: Applications in Biology and Nanoscience”, J Biomol Tech 21, 167 [40] Sawant S V., Kadam D V J., Jadhav D K R., et al (2011), " Drug nanocrystals: Novel technique for delivery of poorly soluble drugs ", International journal of science innovations and discoveries, 1(3), pp 1-15 [41] Shegokar R., Müller R H (2010), "Nanocrystals: industrially feasible multifunctional formulation technology for poorly soluble actives", International journal of pharmaceutics, 399(1), pp 129-139 [42] Triplett M D (2004), “Enabling solid lipid nanoparticle drug delivery technology by investigating improved production techniques”, Presented in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Doctor of Philosophy Ohio State University, Columbus [43] Vrecer F and Meden A (2003), “Characterization of piroxicam crystal modifications”, Int J Pharm., 256, pp -15 [44] Wang G D., Mallet F P., Ricard F., et al (2012), "Pharmaceutical nanocrystals", Current opinion in chemical engineering, 1(2), pp 102-107 [45] Xin-Cai Xiao and Zong -Guo Hong (2010), “Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate”, Int J Nano., pp 483 – 486 [46] Yadav G V., Singh S R (2012), "Nanosuspension: apromising drug delivery system", An international research journal, 3(5), pp 217-243 PHỤ LỤC Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân số mẫu nano aspirin bào chế Hình PL.1 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân nano aspirin KTTP = 203,6 nm; PI = 0,282 Hình PL.2 Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước tiểu phân nano aspirin KTTP = 223,2 nm; PI = 0,303 ... sau: Bào chế nano aspirin đánh giá ảnh hưởng số yếu tố đến kích thước tiểu phân nano aspirin Đánh giá số đặc tính tiểu phân nano aspirin bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Công nghệ nano Công nghệ nano. .. trình bào chế nano aspirin + Tiếp tục đánh giá đặc tính khác tiểu phân nano aspirin để phát ưu điểm, đặc tính hữu ích nano aspirin để đưa vào ứng dụng + Nghiên cứu tác dụng sinh học nano aspirin Nghiên. .. 100 - Dựa vào thông số Z-Average PI đo đánh giá KTTP độ phân bố tiểu phân nano aspirin Z-Average (nm) nhỏ KTTP nano aspirin bào chế nhỏ, thông số PI nhỏ nano aspirin bào chế có độ phân bố hẹp,