Khảo sát nồng độ tối thiểu ức chế của thuốc isoniazid trên bệnh nhân lao phổi tại ba bệnh viện

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC -  ĐẶNG THỊ TƯỜNG VI KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TỐI THIỂU ỨC CHẾ CỦA THUỐC ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI TẠI BA BỆNH VIỆN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC -  Người thực hiện: ĐẶNG THỊ TƯỜNG VI KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TỐI THIỂU ỨC CHẾ CỦA THUỐC ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI TẠI BA BỆNH VIỆN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QHY.2014 Người hướng dẫn: TS Vũ Thị Thơm ThS Lê Anh Tuấn Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành tới TS Vũ Thị Thơm - giảng viên, chủ nhiệm môn Y Dược học sở, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Cơ ln tận tình hướng dẫn kỹ năng, chuyên môn; động viên quan tâm sát tới tơi suốt q trình thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy Lê Anh Tuấ n - giảng viên môn Dược lý - Dược lâm sàng, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho thực đề tài Tơi xin tỏ lịng biết ơn tới Lê Thị Luyến chủ nhiệm đề tài mã số đề tài HNQT/SPĐP/01.06 chương trình Newton Fund Vietnam hỗ trợ, tạo điều kiện để thực nghiên cứu Tôi xin cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa, thầy cô mơn Y Dược học sở tồn thể thầy cô, cán khoa Y Dược ln nhiệt tình giảng dạy, giúp đỡ h ỗ trợ tơi suốt khóa học Tơi xin gửi l i cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè tôi, người bên cạnh ủng hộ, tạo điều kiện mặt để tơi học tập, nghiên cứu Khoa Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Sinh viên Đặng Thị Tường Vi DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu AFB ALT AST BCG CTCLQG DOTS E HIV/AIDS INH hay H LJ LPM LPTT MIC NAT2 PD PK R SPSS S TCYTTG Z DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Giới tính nhóm bệnh nhân Bảng 3.2: Độ tuổi nhóm bệnh nhân Bảng 3.3: Cân nặng (kg) số khối thể (BMI) (kg/m2) nhóm bệnh nhân Bảng 3.4: Liều điều trị theo cân nặng nhóm bệnh Bảng 3.5: Các số men gan nhóm bệnh nhân Bảng 3.6: Khảo sát đáp ứng INH nhóm bệnh nhân Bảng 3.7: Phân bố giá trị MIC hai nhóm bệnh nhân Bảng 3.8: MIC isoniazid hai nhóm b ệ nh nhân DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Isoniazid Hình 3.1: Biểu đồ BMI hai nhóm bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị Hình 3.2: Biểu đồ liều dùng hai nhóm bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Bệnh lao 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Đặc điểm bệnh lao 1.1.3 Điều trị, dự phòng 1.1.4 Vấn đề kháng thuốc 1.1.5 Bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị 1.2 Isoniazid .7 1.2.1 Đặc điểm 1.2.2 Tác dụng chế tác dụng isoniazid 1.2.3 Dược động học .8 1.2.4 Sử dụng INH điều trị lao phổi 1.3 MIC isoniazid 10 1.3.1 MIC isoniazid .10 1.3.2 Các phương pháp xác định MIC .11 1.3.3 Tình hình nghiên cứu MIC isoniazid 13 CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Thời gian, địa điểm, đối tượng nghiên cứu .15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Chọn mẫu cho nghiên cứu 15 2.2.2 Thu thập thông tin 15 2.2.3 Quy trình xác định MIC .15 2.2.4 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 16 2.3 Đạo đức nghiên cứu 16 CHƯƠNG - KẾT QUẢ 17 3.1 Nhân chủng học 17 3.1.1 Thông tin chung 17 3.1.2 Liều điều trị 20 3.1.3 Các số hóa sinh 21 3.2 Khảo sát đáp ứng thuốc INH 22 3.3 Khảo sát MIC INH .23 CHƯƠNG - BÀN LUẬN 26 4.1 Nhân chủng học 26 4.1.1 Thông tin chung 26 4.1.2 Liều điều trị 28 4.1.3 Các số hóa sinh 28 4.2 Khảo sát đáp ứng thuốc INH 29 4.3 Khảo sát MIC INH .29 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao vấn nạn lớn toàn xã hội, nguyên nhân tử vong hàng đầu từ tác nhân truyền nhiễm giới (ở HIV/AIDS) Năm 2017, bệnh lao gây ước tính 1,6 triệu ca tử vong tồn cầu có thêm khoảng 10 triệu trường hợp mắc lao mới, tỉ lệ điều trị thành cơng cịn thấp với mức trung bình 55% Dù với cố gắng không ngừng tổ chức, cá nhân thơng qua chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) nhằm chấm dứt bệnh lao tình hình bệnh Việt Nam giới đạt số kết đáng khích lệ Trong giai đoạn 2013 - 2017 gánh nặng bệnh lao cao quốc gia giảm trung bình 6%/1 năm Việt Nam 8%/1 năm Đặc biệt tỉ lệ điều trị thành công lao lao tái phát Việt Nam năm 2016 đạt tới 92% năm 2016 [40] Tuy nhiên từ năm 1997 đến năm 2017 số trường hợp mắc lao đa kháng thuốc số bệnh nhân lao nước ta ngày gia tăng với mức tăng trung bình 4%/1 năm/100.000 dân [40] Sử dụng thuốc chưa hiệu nguyên nhân gia tăng tỉ lệ Theo phác đồ đưa CTCLQG thuốc kháng lao hàng sử dụng Isoniazid (INH hay H), Rifampicin (R), Streptomycin (S), Pyrazinamid (Z), Ethambutol (E) Trong đó, Isoniazid thuốc định sử dụng hàng ngày với hai nhóm bệnh nhân lao phổi (LPM) lao phổi tái trị (LPTT) Việc nghiên cứu loại thuốc để thay thuốc dùng tốn cần nhiều thời gian nghiên cứu, thử nghiệm lâu dài Vậy nên xu hướng điều trị tối ưu hóa thơng qua cá nhân hóa điều trị Trong nghiên c ứu dược động học, dược lực học, MIC isoniazid để tối ưu hóa liều điề u trị, kiểm sốt kháng thuốc cịn hạn chế Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ tối thiểu ức chế thuốc isoniazid bệnh nhân lao phổi ba bệnh viện từ năm 2017 đến năm 2018” nhằm: Khảo sát nhân chủng học 81 bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị Khảo sát so sánh MIC isoniazid 81 bệnh nhân lao phổi lao tái trị dụng….tác dụng phụ nhiều đến gan đặc biệt trẻ em [28, 31] Có thể thấy từ kết đưa nghiên cứu nhóm LPTT có độ tuổi trung bình cao LPM sử dụng thuốc chống lao trước nên nguy mắc viêm gan nhóm cao hơn, đặc biệt với bệnh nhân nam giới hút thuốc bia rượu nguy cịn cao 4.2 Khảo sát đáp ứng thuốc INH Từ kết có tỉ lệ bệnh nhân kháng thuốc INH nhóm nghiên cứu 23 79 người (chiếm tỉ lệ 29,1%) kháng thuốc 56 bệnh nhân cịn lại nhạy cảm với thuốc Nhóm LPTT tỉ lệ kháng thuốc 42,3%, gần tỉ lệ 43,5% CTCLQG Việt Nam năm 2011 - 2012 thấp nghiên cứu Đặng Văn Khoa (2010) 47,1% [8, 15] Dù với P>0,05, khơng có ý nghĩa thố ng kê với chênh lệch hai nhóm số lượng tỉ lệ bệnh nhân kháng thuốc INH, ta thấy nhóm LPM có xu hướng kháng thấp nhóm LPTT Nhóm LPM có độ tuổi trung bình thấp LPTT nên sức đề kháng, chống chọi tốt hơn, số BMI trung bình mức bình thường, số men gan bình thường đặc biệt chưa dùng thuốc chống lao nên khả điều trị độ nhạy với thuốc cao nhóm LPTT 4.3 Khảo sát MIC INH Giá trị MIC trung bình hai nhóm khảo sát so sánh với số liệu đưa Hội đồng dược thư 0,02 - 0,2 µg/mL [1] Nhóm LPM có giá trị MIC trung bình 3,1±5,19 (µg/mL) cao nhóm LPTT 2,96±4,52 (µg/mL) cao nhiều so với khuyến cáo, P>0,05 Tuy khơng có ý nghĩa thống kê thấy MIC trung bình nhóm LPM cao nhóm LPTT, điều lý gi ả i có khoảng chênh lệch lớn MIC chủng khuẩn lao khác dẫn tới ảnh hưởng lớn giá trị trung bình MIC Vậy nên việc xác định giá trị trung bình cịn cho thấy ảnh hưởng khoảng giao động lớn MIC chủng vi khuẩn đột biến Khơng có ý nghĩa thống kê qua việc so sánh với khoảng khuyến cáo MIC 0,02 - 0,2 µg/mL với điểm dừng nhạy cảm khuyến cáo 0,2 µg/mL phân loại sơ tính nhạy kháng với thuốc INH hay hiệu điều trị 29 thuốc [1] Cả hai nhóm bệnh nhân có giá trị MIC ngồi khoảng chiếm t ỉ lệ cao, 60%, nhóm LPTT có tỉ lệ cao 77,8% nên có th ể dự đốn tỉ lệ kháng thuốc cao Nhóm LPM có số bệnh nhân MIC khoảng khuyến cáo 38,9% cao 22,2% nhóm LPTT nên khả nhóm LPM đáp ứng thuốc tốt LPTT Tuy nhiên dựa kết khảo sát, so sánh tính nhạy, kháng thuốc INH thấy tỉ lệ MIC nằm khoảng khuyến cáo tới 60% tỉ lệ kháng thuốc trung bình nghiên cứu có 29,1% Sự chênh lệch thể đáp ứng thể với thuốc khác với cá thể thể khác Vậy nên cần kết hợp khảo sát MIC dược động học, dược lực học góp phần tối ưu hóa liều điều trị Trên mơi trường M7H11 nghiên cứu thấy nhóm bệnh nhân có MIC>1 µg/mL 32 bệnh nhân tỉ lệ b ệnh nhân có MIC>8 µg/mL (mức kháng cao) 13/32 tức chiếm 40,6 % tỉ lệ nhóm LPM 50% nhóm LPTT 25% cao nhiều so với tỉ lệ tương ứng hai nhóm nghiên cứu hai môi trường LJ (7,7%) M7H10 (16,7%) Đức năm 2012 [33] Cũng theo nghiên cứu ta có hai mức phân loại kháng thuốc mức kháng thấp (MIC>1µg/mL) mức kháng cao (MIC>8 µg/mL) [33] Kế t phân tích thấy khơng có ý nghĩa thống kê nhóm LPTT có xu hướng tỷ lệ kháng lao mức độ thấp cao nhóm LPM chủng lao có MIC µg/mL có xu hướng nhiễm nhiều LPTT với 22,2% nhóm LPM (3,7%) Kết cho thấy chủng vi khuẩn có đột biến hai gen katG inhA (MIC 10 [20]) gặp nhóm LPTT nhóm LPM Phép so sánh cho thấy nhóm bệnh nhân LPM LPTT nhiễm nhiều chủng vi khuẩn lao khác bao gồm chủng lao kháng thuốc Đặc biệt xuất chủng kháng thuốc nhóm LPM chưa dùng thuốc chống lao vấn đề điều chỉnh liều quan trọng để đạt hiệu điều trị Chiến thuật chỉnh liều theo số PK/PD với mục đích trì nồng độ thuốc vị trí nhiễm khuẩn khoảng thời gian thích hợp có khả tối ưu hóa tác dụng diệt khuẩn hiệu điều trị kháng sinh 30 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Nghiên cứu thực thông tin 81 bệnh nhân chia làm hai nhóm theo tiền sử điều trị LPM LPTT Dưới kết luận đưa sau trình thu thập, xử lí, phân tích so sánh: Nhân chủng học Nghiên cứu khảo sát so sánh thơng tin chung giới tính, độ tuổi, cân nặng, số khối thể thông tin điều trị liều điều trị, kết số hóa sinh, kháng sinh đồ hai nhóm bệnh nhân, có ý nghĩa thống kê P