Bào chế và đánh giá một số tác dụng của gel mật ong trong hỗ trợ chăm sóc vết thương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN BÁ LỰC BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÁC DỤNG CỦA GEL MẬT ONG TRONG HỖ TRỢ CHĂM SÓC VẾT THƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: NGUYỄN BÁ LỰC BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ TÁC DỤNG CỦA GEL MẬT ONG TRONG HỖ TRỢ CHĂM SÓC VẾT THƯƠNG KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Người hướng dẫn: ThS Trịnh Ngọc Dương PGS.TS.Nguyễn Thanh Hải HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới ThS.Trịnh Ngọc Dương – môn Bào chế Công nghiệp Dược phẩm, khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt thời gian vừa qua Em xin tỏ lịng biết ơn tới PGS.TS.Nguyễn Thanh Hải – Phó chủ nhiệm phụ trách khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, Chủ nhiệm môn Bào chế Công nghiệp Dược phẩm định hướng cho nghiên cứu Đặc biệt, em xin gửi lời chân thành cảm ơn tới anh Nguyễn Xuân Tùng, chị Bùi Thị Thương, thầy anh chị môn Bào chế Công nghiệp Dược, Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội trực tiếp bảo, tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành khoá luận Cuối cùng, em xin cảm ơn người thân gia đình, bạn bè ln bên em, động viên em hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 27/04/2018 Tác giả Nguyễn Bá Lực DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CMC cPs DĐVN DPPH HEC KSC MeOH MGO Na CMC Na EDTA TEA USP UV VSV STT Bảng 1.1 Tác dụng mật ong trình hời phục vết thương Bảng 1.2 Ứng dụng hydrogel vi dụ polyme Bảng 2.1 Nguyên liệu bào chế gel mật ong Bảng 2.2 Nguyên liệu thử tác dụng oxy hoá gel mật ong Bảng 3.1 Trạng thái thể chất gel mật ong bào chế với số p Bảng 3.2 Độ nhớt polyme ở tuần Bảng 3.3 Công thức bào chế 100 g gel mật ong 60% (kl/kl) (tá dược car Bảng 3.4 Công thức bào chế 100 g gel mật ong 60% (kl/kl) (tá dược chi Bảng 3.5 Bảng thay đổi độ nhớt gel mật ong 60% (tá dược carbopol Bảng 3.6 Bảng thay đổi độ nhớt gel mật ong 60% (tá dược chitosan) Bảng 3.7 Kết thử nghiệm hoạt tinh kháng khuẩn Bảng 3.8 Kết gel mật o STT Hình 1.1 Mơ hìn q Hình 1.2 Thuốc điều trị vết thương hở Medihoney® Gel Hình 2.1 Quy trình bào chế gel chứa mật ong Hình 3.1 Sơ đờ quy trình bào chế gel mật ong 60% với tá dược ca Hình 3.2 Sơ đờ quy trình bào chế gel mật ong 60% với tá dược ch Hình 3.3 (A) Gel mật ong Hình 3.4 Hoạt ti kháng s Gram â vàmộts (D) B.s Hình 3.5 Đờ thị gel mật Hình 3.6 Đờ thị gel mật Hình 3.7 Đờ thị axit asc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .3 1.1 Thuốc điều trị vết thương hở 1.1.1 Giới thiệu chung vết thương 1.1.2 Các thuốc sử dụng điều trị vết thương hở 1.2 Tổng quan mật ong tác dụng mật ong điều trị vết thương hở 1.2.1 Giới thiệu chung mật ong 1.2.2 Tác dụng sinh học mật ong 1.2.3 Tinh chất, chế tác dụng mật ong q trình hời phục vết thương 1.2.4 Thuốc hỗ trợ điều trị vết thương từ mật ong 13 1.3 Khái niệm, phân loại, phương pháp tạo gel 14 1.3.1 Khái niệm gel 14 1.3.2 Phân loại gel 15 1.3.3 Hydrogel 15 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .19 2.1.1 Nguyên vật liệu 19 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 21 2.2 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.2 Xây dựng quy trình bào chế gel mật ong 60% 21 2.3.3 Đánh giá số đặc tinh sản phẩm bào chế 22 2.3.4 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel mật ong 23 2.3.5 Đánh giá tác dụng chống oxy hoá gel mật ong .25 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Khảo sát khả tạo gel số polyme với mật ong 27 3.2 Xây dựng quy trình bào chế gel mật ong 60% 28 3.3 Đánh giá số đặc tinh gel mật ong 60% 31 3.3 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel mật ong 60% 33 3.4 Đánh giá tác dụng chống oxy hoá gel mật ong 60% 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Mật ong hỗn hợp tự nhiên nhiều chất, có tác dụng chữa lành vết thương sẵn có tự nhiên Từ xa xưa, người biết dùng đến mật ong việc chữa lành vết thương Người Trung Quốc cổ đại, Ai Cập, Hy Lạp người La Mã sử dụng loại mật ong khác để chữa lành vết thương bệnh đường tiêu hóa Cho đến đầu kỉ 20, người ta sử dụng mật ong việc chăm sóc vết thương ngày [16] Về mặt bệnh lý, vết thương hở chấn thương liên quan đến phá vỡ bên ngồi bên mơ thể, thường liên quan đến da Các tai nạn với đồ vật dụng cụ sắc nhọn, tai nạn xe nguyên nhân phổ biến gây nên vết thương hở [18] Tại tổn thương, vi sinh vật xâm nhập, gây nhiễm trùng, hoại tử, làm chậm trình hờ i phục vết thương Do đó, việc sử dụng thuốc kháng khuẩn chỗ nhằm h ạn chế loại bỏ yếu tố bệnh lý này, tạo điều kiện cho sửa chữa hồi phục mô Sau 80 năm kể từ khoa học phát penicillin, hàng trăm loại thuốc kháng sinh thuốc tương tự phát minh đưa vào sử dụng Sự đời kháng sinh đánh dấu kỷ nguyên phát triển y học việc điều trị bệnh nhiễm khuẩn Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh rộng rãi, kéo dài, lạm dụng kháng sinh tạo điều kiện cho nhiều loại vi sinh vật trở nên kháng thuốc Do đó, quan tâm người với hợp chất tự nhiên, kháng khuẩn không độc mật ong tăng lên Gần đây, việc sử dụng mật ong điều trị vết thương quan tâm đặc biệt thông qua nghiên cứu báo cáo lâm sàng [3, 5] Tuy nhiên, có sản phẩm hỗ trợ điều trị vết thương từ mật ong thương mại hố (Medihoney® Gel) [13] Đa số nghiên cứu ở giai đoạn đánh giá tinh chất, chế tác dụng mật ong, it công trình nghiên cứu mặt bào chế Hướng đến việc bào chế thuốc hỗ trợ chăm sóc vết thương hở từ mật ong có hiệu lực cao, phổ rộng nhằm tăng q trình hời phục, ngăn ngừa nhiễm khuẩn hạn chế để lại sẹo, tiến hành đề tài: “Bào chế đánh giá số tác dụng gel mật ong hỗ trợ chăm sóc vết thương”, với mục tiêu cụ thể sau: Gel mật ong 60% (tá dược chitosan) Cảm quan: • Trạng thái: Đặc sánh, đồng nhất, không tách lớp, phân tầng khơng kết tủa • Màu sắc: Gel bào chế có màu vàng nâu Xác định pH: Tiến hành đo pH mẫu gel mật ong 60% (tá dược chitosan) theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.3 Kết pH thu 4,3 Độ nhớt, độ ổn định: Đánh giá độ ổn định gel mật ong 60% (tá dược chitosan) theo phương pháp trình bày ở mục 2.3.3 Kết độ nhớt theo thời gian sản phẩm trình bày ở bảng 3.6 Bảng 3.6 Bảng thay đổi độ nhớt gel mậ t ong 60% (tá dược chitosan) Từ bảng 3.6, thấy gel mật ong 60% (tá dược chitosan) sau bào chế có độ nhớt khoảng 14200 cPs Gel bào chế có độ ổn định cao, độ nhớt gel it thay đổi sau tháng (khoảng 13600 cPs) 32 A B Hình 3.3 (A) Gel mật ong 60% carbopol 940, (B) Gel mật ong 60% chitosan 3.3 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel mật ong 60% Các kết thử nghiệm hoạt tinh kháng khuẩn trình bày bảng 3.7 hình 3.2 Bảng 3.7 Kết thử nghiệm hoạt tinh kháng khuẩn Bắt Vi khuẩn màu E coli Gram (-) P mirabilis S flexneri B subtilis Gram (+) S lutea S aureus ( (mm): đường kinh trung bình vịng vơ khuẩn, s: độ lệch thực nghiệm chuẩn có hiệu chỉnh), Mẫu 1: Mật ong, Mẫu 2: Gel mật ong 40% (tá dược carbopol), Mẫu 3: Gel mật ong 60% (tá dược carbopol), Mẫu 4: Gel mật ong 40% (tá dược chitosan), Mẫu 5: Gel mật ong 60% (tá dược chitosan), Mẫu 6: Kháng sinh chứng (KSC)) 33 Hình Hoạt tinh kháng khuẩn gel mật ong so với kháng sinh chứng mật ong số vi khuẩn Gram âm: (A) E coli, (B) P mirabilis, (C) S flexneri số vi khuẩn Gram dương: (D) B subtilis, (E) S lutea, (F) S aureus 34 Từ bảng 3.7 hình 3.4 cho thấy: Nhìn chung mẫu thử có hoạt tinh kháng khuẩn tương đối yếu vi khuẩn thử Tuy nhiên khả ức chế vi khuẩn tất mẫu thử tương đối lớn Đối với vi khuẩn Gram âm (E coli, P mirabilis, S flexneri) 4/5 mẫu thử có tác dụng, khả tác dụng khác Trong số vi khuẩn Gram dương B subtilis, S aureus có mẫu thử có tác dụng, S lutea tất mẫu thử có tác dụng 3.4 Đánh giá tác dụng chống oxy hoá gel mậ t ong 60% Hợp chất 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) chất có khả tạo gốc tự bền vững, tạo dung d ịch màu tim (hấp thụ ở bước sóng 517 nm) Khi gốc tự bị quét bởi chất có khả chống oxy hóa, DPPH tạo dung dịch màu vàng Chúng sử dụng phương pháp thử nghiệm để đánh giá khả quét gốc tự mẫu gel mật ong 60% bào chế theo công thức mô tả ở mục 3.2 theo phương pháp mô tả ở mục 2.3.5 Kết thử nghi ệ m trình bày bảng 3.8 35 Bảng 3.8 Kết đánh giá khả chống oxy hoá gel mật ong 60 % Nồng độ Gel mật ong 60% (tá dược carbopol 940) (mg/ml) 50 100 150 200 250 300 Gel mật ong 60% (tá dược chitosan) (mg/ml) 50 100 150 200 250 300 Axit ascorbic (mg/l) 0,5 (IC50: nờng độ mẫu có khả quét 50% gốc tự do DPPH tạo ra) 36 Hình 3.5 Đờ thị biểu diễn khả chống oxy hoá gel mật ong 60% (tá dược carbopol 940) Hình 3.6 Đờ thị biểu diễn khả chống oxy hoá gel mật ong 60% (tá dược chitosan) 37 Hình 3.7 Đờ thị biểu diễn khả chống oxy hoá axit ascorbic Từ kết thu được, thấ y tác dụng chống oxy hóa mẫu thử tương đối thấp Gel mật ong 60% (tá dược carbopol 940) có khả chống oxy hóa cao gel mật ong 60% (tá dược chitosan) So với tác dụng chống oxy hoá axit ascorbic (IC50 2,565 mg/l), hàm lượng axit ascorbic có khả chống oxy hoá tương đương với 100 g mẫu gel mật ong 60% (tá dược carbopol 940) 1,277 mg So với tác dụng chống oxy hoá axit ascorbic (IC50 2,565 mg/l), hàm lượng axit ascorbic có khả chống oxy hố tương đương với 100 g mẫu gel mật ong 60% (tá dược chitosan) 0,866 mg 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ nghiên cứu, ảnh hưởng số tá dược tạo gel NaCMC, HEC, Carbopol 940, Chitosan đến thể chất độ nhớt gel mật ong đánh giá, từ lựa chọn tá dược tạo gel để xây dựng cơng thức quy trình bào chế phù hợp Gel mật ong 60% với tá dược tạo gel carbopol chitosan có độ ổn định cao sau tháng kể từ bào chế Với tá dược tạo gel carbopol, pH có giá trị 6,2, độ nhớt khoảng 23000 cPs Với tá dược tạo gel chitosan, pH có giá trị 4,3, độ nhớt khoảng 13600 cPs Sản phẩm bào chế có tinh kháng khuẩn tương đối yếu vi khuẩn thử, nhiên khả ức chế vi khuẩn tương đối lớn Gel mật ong có tác dụng chống oxy hóa thấp, hàm lượng axit ascorbic có khả chống oxy tương đương với 100 g mẫu xấp xỉ khoảng 0,886 - 1,277 mg KIẾN NGHỊ Về lâu dài, công thức gel mật ong cần tiếp tục hoàn thiện theo dõi độ ổn định sản phẩm thời gian dài Bên cạnh đó, độc tinh sản phẩm tế bào lành, khả chống viêm, tác dụng in vivo vết thương, nồng độ tối thi ểu ức chế vi khuẩn sản phẩm cần khảo sát đánh giá 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2009), "Dược điển Việt Nam tái lần thứ 4", Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Xuân Tùng (2017), Bào chế đánh giá tác dụng kháng khuẩn thuốc mỡ thân nước bạc clorid, H.: ĐHQGHN, Khoa Y-Dược Tiếng Anh Acton, Claire (2008), "Medihoney™: a complete wound bed preparation product", British Journal of Nursing 17(Sup5), pp S44S48 Ahmad, Rabia Shabir, et al (2017), "Phytochemistry, metabolism, and ethnomedical scenario of honey: A concurrent review", International Journal of Food Properties 20(sup1), pp S254S269 Al-Waili, Noori S, et al (2011), "Honey and microbial infections: a review supporting the use of honey for microbial control", Journal of medicinal food 14(10), pp 1079-1096 Al-Waili, Noori, Salom, Khelod, and Al-Ghamdi, Ahmad A (2011), "Honey for wound healing, ulcers, and burns; data supporting its use in clinical practice", The scientific world journal 11, pp 766787 Alqarni, Abdulaziz S, et al (2014), "Mineral content and physical properties of local and imported honeys in Saudi Arabia", Journal of Saudi Chemical Society 18(5), pp 618-625 Anderson, Irene (2003), "Should potassium permanganate be used in wound care?", Nursing times 99(31), pp 61-61 Anderson, James M and Langone, John J (1999), "Issues and perspectives on the biocompatibility and immunotoxicity evaluation of implanted controlled release systems1", Journal of controlled release 57(2), pp 107-113 10 Anklam, Elke (1998), "A review of the analytical methods to determine the geographical and botanical origin of honey", Food chemistry 63(4), pp 549-562 11 Ball, David W (2007), "The chemical composition of honey", Journal of chemical education 84(10), p 1643 12 Bigliardi, Paul Lorenz, et al (2017), "Povidone iodine in wound healing: A review of current concepts and practices", International Journal of Surgery 44, pp 260-268 13 Bittmann, Stefan, et al (2010), "Does honey have a role in paediatric wound management?", British Journal of Nursing 19(15), pp S19-S24 14 De la Fuente, E, et al (2007), "Volatile and carbohydrate composition of rare unifloral honeys from Spain", Food Chemistry 105(1), pp 84-93 15 Eming, Sabine A, Martin, Paul, and Tomic-Canic, Marjana (2014), "Wound repair and regeneration: mechanisms, signaling, and translation", Science translational medicine 6(265), pp 265sr6-265sr6 16 Eteraf-Oskouei, Tahereh and Najafi, Moslem (2013), "Traditional and modern uses of natural honey in human diseases: a review", Iranian journal of basic medical sciences 16(6), p 731 17 Garraud, Olivier, Hozzein, Wael N, and Badr, Gamal (2017), "Wound healing: time to look for intelligent,‘natural’immunological approaches?", BMC immunology 18(1), p 23 18 Gonzalez, Ana Cristina de Oliveira, et al (2016), "Wound healing-A literature review", Anais brasileiros de dermatologia 91(5), pp 614-620 19 Gulrez, Syed KH, Al-Assaf, Saphwan, and Phillips, Glyn O (2011), "Hydrogels: methods of preparation, characterisation and applications", Progress in molecular and environmental bioengineering-from analysis and modeling to technology applications, InTech 20 Hennink, Wim E and van Nostrum, Cornelus F (2012), "Novel crosslinking methods to design hydrogels", Advanced drug delivery reviews 64, pp 223 -236 21 Hoare, Todd R and Kohane, Daniel S (2008), "Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges", Polyme 49(8), pp 1993-2007 22 Husain, Asif (2008), "Chemotherapy: Antiseptics and Disinfectants" 23 Jaspers, Loes, et al (2015), "The global impact of noncommunicable diseases on households and impoverishment: a systematic review", European Journal of Epidemiology 30(3), pp 163188 24 Karabagias, Ioannis K, et al (2014), "Characterisation and classification of Greek pine honeys according to their geographical origin based on volatiles, physicochemical parameters and chemometrics", Food chemistry 146, pp 548-557 25 LeBert, Danny C and Huttenlocher, Anna (2014), Inflammation and wound repair, Seminars in immunology, Elsevier, pp 315-320 26 Majtan, Juraj (2014), "Honey: an immunomodulator in wound healing", Wound Repair and Regeneration 22(2), pp 187-192 27 Mandal, Manisha Deb and Mandal, Shyamapada (2011), "Honey: its medicinal property and antibacterial activity", Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 1(2), pp 154-160 28 Manyi-Loh, Christy E, Clarke, Anna M, and Ndip, N (2011), "An overview of honey: therapeutic properties and contribution in nutrition and human health", African Journal of Microbiology Research 5(8), pp 844-852 29 Nishinari, Katsuyoshi (2009), "Some thoughts on the definition of a gel", Gels: Structures, Properties, and Functions, Springer, pp 8794 30 Nho, Young-Chang and Lee, Joon-Ho (2005), "Reduction of postsurgical adhesion formation with hydrogels synthesized by radiation", Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms 236(1-4), pp 277-282 31 Oryan, Ahmad, Alemzadeh, Esmat, and Moshiri, Ali (2016), "Biological properties and therapeutic activities of honey in wound healing: a narrative review and meta-analysis", Journal of tissue viability 25(2), pp 98-118 32 Rao, Pasupuleti Visweswara, et al (2016), "Biological and therapeutic effects of honey produced by honey bees and stingless bees: a comparative review", Revista Brasileira de Farmacognosia 26(5), pp 657-664 33 Rosiak, Janusz M and Yoshii, Fumio (1999), "Hydrogels and their medical applications", Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms 151(1-4), pp 56-64 34 Rossiter, K, et al (2010), "Honey promotes angiogeneic activity in the rat aortic ring assay" , journal of wound care 19(10), pp 440-446 35 Sak-Bosnar, Milan and Sakač, Nikola (2012), "Direct potentiometric determination of diastase activity in honey", Food chemistry 135(2), pp 827-831 36 Sazegar, Ghasem, Reza, Attarzadeh Hosseini Seyed, and Behravan, Effat (2011), "The effects of supplemental zinc and honey on wound healing in rats", Iranian journal of basic medical sciences 14(4), p 391 37 Sen, Chandan K, et al (2009), "Human skin wounds: a major and snowballing threat to public health and the economy", Wound repair and regeneration 17(6), pp 763-771 38 SHARMA, MUKESH, SHARMA, DEEPAK, and KHAN¹, SHEEBA (2012), "Honey as complementary medicine:-a review", International Journal of Pharma and Bio Sciences 39 Stefan, Bogdanov (2012), "Honey in Medicine", Bee Product Science 40 Sukur, Salmi Mohamed, Halim, Ahmad Sukari, and Singh, Kirnpal Kaur Banga (2011), "Evaluations of bacterial contaminated full thickness burn wound healing in Sprague Dawley rats Treated with Tualang honey", Indian Journal of Plastic Surgery: Official Publication of the Association of Plastic Surgeons of India 44(1), p 112 41 van Koppen, Chris J and Hartmann, Rolf W (2015), "Advances in the treatment of chronic wounds: a patent review", Expert opinion on therapeutic patents 25(8), pp 931-937 42 Velazquez, E, et al (2003), "Antioxidant activity of Paraguayan plant extracts", Fitoterapia 74(1-2), pp 91-97 43 Vermeulen, H, Westerbos, SJ, and Ubbink, DT (2010), "Benefit and harm of iodine in wound care: a systematic review", Journal of hospital infection 76(3), pp 191-199 44 Yaghoobi, Reza and Kazerouni, Afshin (2013), "Evidence for clinical use of honey in wound healing as an anti-bacterial, antiinflammatory anti-oxidant and anti-viral agent: A review ", Jundishapur journal of natural pharmaceutical products 8(3), p 100 45 Yoo, Young Cheun and Yoo, Seog Keun (1998), "The effects of compound madecassol on the wound healing", Journal of the Korean Society of Plastic and Reconstructive Surgeons 25(8), pp 1451-1458 46 Zhu, Guanya, et al (2017), "Hydro peroxit: a potential wound therapeutic target", Medical Principles and Practice 26(4), pp 301308 ... trình bào chế gel mật ong 60% 21 2.3.3 Đánh giá số đặc tinh sản phẩm bào chế 22 2.3.4 Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel mật ong 23 2.3.5 Đánh giá tác dụng chống oxy hoá gel mật ong. .. chăm sóc vết thương? ??, với mục tiêu cụ thể sau: 1 Bào chế gel mật ong đánh giá số đặc tinh mẫu gel bào chế Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro số chủng vi sinh vật, tác dụng chống oxy hóa gel bào. .. công thức bào chế gel mật ong 60% Viết quy trình bào chế gel mật ong 60% Đánh giá tác dụng kháng khuẩn in vitro gel mật ong số chủng vi sinh vật Đánh giá khả chống oxy hoá gel bào chế 2.3 Phương