Chỉ báo dự trữ buồng trứng Anti-Muellerian hormone - từ lý thuyết đến thực hành

Anti-Muellerian hormone (AMH) huyết thanh người phụ nữ được tạo ra từ các nang noãn tiền hốc và nang có hốc nhỏ ở buồng trứng. Trong thực hành lâm sàng, AMH được đề nghị dùng để dự đoán đáp ứng với kích thích buồng trứng, nguy cơ quá kích buồng trứng, thời gian mãn kinh, tổn thương buồng trứng do can thiệp y khoa.

TỔNG QUAN Lê Minh Tâm CHỈ BÁO DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG ANTI-MUELLERIAN HORMONE - TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN THỰC HÀNH Lê Minh Tâm Trường Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Anti-Muellerian hormone (AMH) huyết người phụ nữ tạo từ nang noãn tiền hốc nang có hốc nhỏ buồng trứng Trong thực hành lâm sàng, AMH đề nghị dùng để dự đoán đáp ứng với kích thích buồng trứng, nguy kích buồng trứng, thời gian mãn kinh, tổn thương buồng trứng can thiệp y khoa AMH xem đại diện cho AFC chẩn đoán HCBTĐN Về mặt sinh lý học, nghiên cứu gần khẳng định AMH hormone “gác cổng” giúp giới hạn số nang noãn chiêu mộ Biến đổi nồng độ AMH đời người phụ nữ chia thành hai pha với đỉnh cao rơi vào khoảng tuổi 25 giảm dần mãn kinh, tương quan thuận chặt với số nang nỗn cịn lại buồng trứng Sự gia tăng AMH giai đoạn trẻ em trẻ dậy phức tạp liên quan đến giai đoạn phát triển khác nang nỗn AMH bị biến đổi chu kỳ kinh nguyệt, chủ yếu sử dụng thuốc tránh thai uống dài ngày Dữ liệu có cho thấy mối liên hệ AMH tuổi mãn kinh AMH hữu ích đánh giá nhu cầu bảo tồn khả sinh sản phát ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng sau hóa-xạ trị hay phẫu thuật buồng trứng Có mối liên quan chặt AMH số noãn thu sau kích thích buồng trứng hay nguy gây kích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm AMH giúp phát trường hợp đáp ứng với kích thích buồng trứng việc định từ chối thực TTTON cho người có AMH thấp cần cân nhắc Những phụ nữ có HCBTĐN biểu nồng độ AMH cao tăng số lượng nang nỗn có hốc nhỏ đặc tính tế bào hạt nang gây không phóng nỗn Giá trị AMH chẩn đốn HCBTĐN chưa thống thay AFC AMH báo sinh học chức buồng trứng có giá trị thực hành lâm sàng, áp dụng cho lứa tuổi trẻ em người lớn nhiều tình khác nhiều hứa hẹn tương lai Abstract MARKER OF OVARIAN RESERVE ANTI-MUELLERIAN HORMONE - FROM THE PHYSIOLOGY TO CLINICAL PRACTICE Tạp chí Phụ Sản 10 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Plasma Anti-Muellerian hormone (AMH) in women is produced from antral and pre-antral follicles present in the ovaries In clinical practice, AMH has been suggested to predict the ovarian response to controlled hyperstimulation of the ovaries, risk of OHSS, the timing of menopause, and iatrogenic damage to the ovarian follicle reserve AMH has also been proposed as a surrogate for antral follicle count (AFC) in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS) Physiologically, recent data confirm that AMH is a gatekeeper limiting follicle growth recruitment The change of circulating AMH levels throughout life can be split into two phases, with a peak around 25 year-old and then decline to the menopause, with a strong and positive correlation with remaining non-growing follicle recruitment AMH changes significantly during childhood and adolescence complexly, due to different stages of follicle development AMH shows not much variation during menstrual cycle, but can be influenced because of prolonged oral contraceptive use There are available data on relationships between AMH and age at menopause AMH may be useful in assessing the need for fertility preservation strategies and detecting damage of ovarian reserve in post-chemotherapy or surgical patients There is a strong relationship between AMH and oocyte obtained after ovarian stimulation or risk of ovarian hyperstimulation AMH can also be a contributor in identifying “poor responders”, but it seems inappropriate to withhold IVF base only on this factor Women with PCOS show markedly high AMH levels, due to both the increased number of small antral follicles and characteristics of those granulosa cells and this may contribute to anovulation The value of AMH in the diagnosis of PCOS remains controversial, but it may replace AFC in the future AMH is a valuable biomarker of ovarian function in clinical practice, can be applied in childhood and adulthood in different situation and is really a very promising factor in future Tác giả liên hệ (Corresponding author): Lê Minh Tâm, email: leminhtam@huemed-univ.edu.vn Ngày nhận (received): 20/6/2014 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 30/06/2014 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 04/07/2014 Tạp chí phụ sản - 12(3), 10-19, 2014 Giới thiệu Khi xã hội phát triển, vai trò người phụ nữ rõ nét lĩnh vực khác Sự đóng góp mặt xã hội làm trì hỗn việc sinh làm tăng tỷ lệ muộn phụ nữ tuổi lớn Đây nói nguyên nhân đáng kể khiến nhu cầu điều trị vô sinh tăng lên giảm dự trữ buồng trứng Mặc dù năm vừa qua, lĩnh vực nội tiết sinh sản kỹ thuật hỗ trợ có bước tiến đáng kể, giúp đạt nhiều thành công điều trị vô sinh, trường hợp đáp ứng với kích thích buồng trứng ln thách thức lớn cho nhà lâm sàng Nhận biết nguy cơ, phát sớm đáp ứng có tầm quan trọng cấp thiết mặt lâm sàng Theo thời gian, nhiều số sinh học (như FSH, estradiol bản, inhibin B), test thử nghiệm động (với clomiphene citrate, với FSH ngoại sinh hay GnRHa), siêu âm (thể tích buồng trứng, số nang thứ cấp AFC, tưới máu buồng trứng) ứng dụng ngoại trừ AFC, số lại tỏ nhiều giới hạn Hormone kháng ống Mueller (anti-Muellerian hormone - AMH) nang noãn tiền hốc nang có hốc nhỏ tiết Mặc dù sinh lý học chưa hoàn toàn hiểu rõ ứng dụng lâm sàng nhiều điều chưa đồng thuận, vài năm gần đây, với nhiều liệu y văn thu thập qua nghiên cứu đem lại hiểu biết định vai trò AMH sức khỏe phụ nữ khả sinh sản AMH glycoprotein chuỗi đôi thành viên gia đình TGF-b (transforming growth factor b) gồm yếu tố tăng trưởng biệt hóa (Cate RL., 1986) AMH biết đến yếu tố giúp biệt hóa sinh dục nam Sự biệt hóa tinh hồn từ testosterone chịu trách nhiệm cho thoái triển ống Mueller để biệt hóa sinh dục nữ yếu tố tế bào Sertoli tinh hoàn tiết Mối quan tâm đến AMH tăng lên kết nghiên cứu ghi nhận chuột vô sinh thiếu hụt AMH (Behringer RR, 1994) Nghiên cứu chi tiết cho thấy AMH gây ức chế chiêu mộ nang sơ cấp đồng thời AMH cịn đóng vai trị quan trọng chọn lọc nang trội pha nang noãn (Visser JA., 2005) Nhiều phương pháp xét nghiệm phát triển để định lượng AMH huyết (Hudson PL., 1990; Josso N., 1990) Tế bào hạt nang noãn tiết AMH vào huyết nồng độ thể số lượng nang phát triển buồng trứng Vì vậy, AMH xem báo “tuổi buồng trứng” (Kevenaar ME., 2006) Đến nay, AMH yếu tố ứng dụng rộng rãi lâm sàng, chủ yếu dựa vào khả đại diện cho số nang tiền hốc nang có hốc buồng trứng (Hansen KR., 2011) Dự báo đáp ứng với kích thích buồng trứng hỗ trợ sinh sản theo trường hợp bệnh cụ thể giúp tự vấn, tiên lượng phù hợp Đánh giá tổn thương buồng trứng sau can thiệp xạ trị, hóa trị, tắc động mạch tử cung phẫu thuật buồng trứng, số AMH giúp chọn lựa chiến lược điều trị dự phòng tổn thương Các kết AMH theo tuổi giúp xác định thời gian mãn kinh theo cá nhân hóa cảnh báo khả sinh sản cho trường hợp suy buồng trứng sớm Trong hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN), tồn nhiều nang thứ cấp, AMH tiêu chuẩn góp phần vào chẩn đốn tiên lượng suy buồng trứng sớm Sinh lý học amh 2.1 Sinh lý buồng trứng vai trò AMH AMH chế tiết từ tế bào hạt nang noãn nhỏ phát triển, kể từ nang noãn nguyên thủy chiêu mộ đạt đỉnh cao nang tiền hốc nang có hốc nhỏ Khi nang nỗn chuyển sang giai đoạn phụ thuộc FSH, nang thối triển, tế bào hạt khơng cịn chế tiết AMH (Weenen C., 2004; Grondahl ML., 2011) Chức AMH sinh noãn buồng trứng phân tích qua nghiên cứu thực nghiệm Nếu thiếu AMH, nang nguyên thủy chiêu mộ với tốc độ nhanh hơn, gây suy kiệt nang noãn sớm (Durlinger AL., 1999) Tác động AMH gây ức chế chuyển nang nguyên thủy thành nang sơ cấp (Carlsson IB., 2006) Ở chuột, AMH ức chế số yếu tố phát triển cần thiết kích thích chiêu mộ nang nguyên thủy KitL yếu tố phát triển nguyên bào xơ (Nilsson E., 2007) AMH giảm nhạy cảm nang noãn với FSH thực nghiệm AMH ức chế phát triển nang tiền hốc (Durlinger AL., 2001) Như vậy, chứng rõ ràng AMH liên quan đến điều hịa phát triển nang nỗn ngưỡng nhạy cảm với FSH AMH xem có tác động sinh lý nang có hốc người trải qua trình chọn lọc nang Có cân chế tiết estradiol (E2) inhibin từ nang tiền phóng nỗn chế tiết gonadotrophin tuyến yên để đảm bảo phóng noãn xảy sinh lý (Baird DT., 1993) Người ta nhận thấy AMH tác động điều hịa giảm khả thơm hóa tế bào hạt thời điểm chọn lọc nang với diện cao AMH nang đạt đến kích thước 8mm (Jeppesen JV., 2013) Nồng độ AMH nang có hốc bình thường giảm dần đường kính nang noãn lớn lên giảm nhanh vượt 8mm (Andersen CY., 2010) Sự giảm nhanh AMH tương ứng với chọn lọc nang noãn vượt trội, tức sản xuất nồng độ estradiol tăng Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 11 TỔNG QUAN nhanh Estradiol tác nhân giảm nhờ thụ thể E2 tương tác với AMH (Grynberg M., 2012) Một số chứng gợi ý AMH kiểm soát hoạt động sản xuất estrogen nang noãn: (i) AMH ức chế hoạt động thơm hóa (Vigier B., 1989); (ii) tế bào hạt hoàng thể bệnh nhân TTTON, AMH tạo CYP19a1 (men thơm hóa) mức độ gen protein sản xuất E2 FSH giảm đáng kể có diện AMH (Grossman MP., 2008); (iii) nang thứ cấp người, có tương quan nghịch nồng độ AMH E2 (Andersen CY., 2008; Nielsen ME., 2011) Như vậy, AMH hoạt động “người gác cổng” nang nỗn đảm bảo nang có hốc nhỏ tạo E2 trước chọn lọc (nang 8mm) giúp cân trực tiếp tuyến yên - buồng trứng phát triển nang nỗn trước phóng nỗn (Jeppesen JV., 2013) 2.2 Xét nghiệm nồng độ AMH huyết AMH tạo dạng protein tiền chất chuỗi đơn liên kết disulphide 70 kDa (Picard JY., 1984) Quá trình phân giải protein tạo chuỗi đầu tận N chưa trưởng thành 55 kDa chuỗi đầu tận C trưởng thành 12.5 kDa (Pepinsky RB., 1988) Chuỗi đơi đồng dạng cịn liên kết với tuần hoàn dạng phức hợp 140 kDa (Lee MM., 1993) Vùng trưởng thành AMH giữ chức sinh học protein này, khác với thành viên khác gia đình TGF-b cần đầu tận N để đảm bảo hoạt động đầy đủ (Wilson CA., 1993) Vùng đầu tận N đảm nhận tính ổn định protein (Belville C., 2004) Định lượng AMH huyết báo cáo lần đầu vào năm 1990 kỹ thuật hấp phụ miễn dịch liên kết men (ELISAs; Baker ML., 1990) Xét nghiệm AMH ELISA ban đầu ứng dụng định lượng AMH đánh giá chức tinh hoàn giai đoạn trẻ trai có nồng độ cao nhiều so với trẻ gái Sử dụng kháng thể đơn dòng đa dòng giúp phát vùng N AMH, đạt mức nhạy 0.5 ng/ml (Hudson PL., 1990) Xét nghiệm Josso cộng sử dụng kháng thể đơn dòng kháng AMH tinh khiết bò theo chuẩn (Josso N., 1990) Trong xét nghiệm này, liều tối thiểu phát AMH 0.02 ng Xét nghiệm sau cải tiến thành sandwich ELISA sử dụng kháng thể đơn dòng đa dòng kháng AMH tái tổ hợp người Các kháng thể nhận biết epitopes vùng tiền- trưởng thành AMH, tăng độ nhạy xét nghiệm đến ng/ml (Carre-Eusebe D., 1992) Cải tiến với độ nhạy 0.1 ng/ml cách dùng kháng thể đơn dòng (xét nghiệm IOT - Beckman-Coulter) (Long WQ., 2000) Do có tầm quan trọng đáng kể biểu dự trữ buồng trứng, việc định lượng nồng độ Tạp chí Phụ Sản 12 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Lê Minh Tâm AMH huyết người nữ tiếp tục phát triển với phương pháp xét nghiệm nhạy cảm Kháng thể đơn dòng đặc hiệu cao với vùng tiền trưởng thành AMH điều hòa miễn dịch chuột thiếu hụt AMH AMH tái tổ hợp Các kháng thể đặc hiệu epitope khác giúp phát đến giới hạn 0.078 ng/ml (Al-Qahtani A., 2005) Xét nghiệm sau cải tiến với cặp kháng thể đơn dòng đặc hiệu khác, giúp nhận biết epitope hai vùng tiền trưởng thành (F2B/7A) vùng trưởng thành (F2B/12H), xem định lượng tồn AMH, có thị trường qua Diagnostic Systems Lab (DSL), với khả phát 6.3 pg/ml (Kevenaar ME., 2006) Như với hai xét nghiệm có, việc định lượng AMH lâm sàng nghiên cứu thuận lợi Tuy nhiên, xét nghiệm sử dụng cặp kháng thể khác nhau, giá trị AMH huyết khác phương pháp (Freour T., 2007) Dựa kết DSL BeckmanCoulter, phương pháp ELISA đời thay hai phương pháp cũ, gọi Beckman-Coulter AMH Gen II, đạt độ nhạy 0.08 ng/ml (Kumar A., 2010) 2.3 Biến đổi AMH huyết phụ nữ khỏe mạnh điều kiện khác Sự biến đổi AMH cá nhân khác độ tuổi cao, chủ yếu khác biệt số lượng nang thứ cấp (Almog B., 2011) Có thể có khác biệt theo chủng tộc, với nồng độ AMH thấp phụ nữ Phi - Mỹ (Schuh-Huerta SM., 2012) Tây Ban Nha (Seifer DB., 2009) Một số nghiên cứu nhận thấy mối liên hệ trái ngược AMH BMI (Steiner AZ., 2010) AMH với tuổi (LaMarca A., 2012) Hút thuốc xem nguyên nhân gây giảm AMH (Freour T., 2012) Phân tích thay đổi AMH cá thể thay đổi nồng độ sinh học thật AMH tuần hoàn Hai nghiên cứu tiến cứu đánh giá nồng độ AMH chu kỳ kinh nguyệt (Fanchin R., 2005; van Disseldorp J., 2010) kết luận AMH ổn định chu kỳ kinh nguyệt nang nỗn trội hay nang hồng thể khơng chế tiết AMH (Hehenkamp WJ., 2006; Tsepelidis S., 2007) Tuy nhiên, nghiên cứu nhỏ nhận thấy AMH tuần hoàn giảm pha hoàng thể (Hadlow N., 2013) Một nghiên cứu tiến cứu 20 phụ nữ mô tả hai dạng biến đổi AMH chu kỳ kinh nguyệt (Sowers M., 2010) Dạng “buồng trứng trẻ” có nồng độ AMH cao biến đổi đáng kể chu kỳ kinh Ngược lại, “buồng trứng lớn tuổi” có biến đổi nồng độ AMH thấp, chu kỳ kinh ngắn, gợi ý giảm dự trữ buồng Tạp chí phụ sản - 12(3), 10-19, 2014 trứng Dữ liệu y văn trọng nhiều ảnh hưởng biến đổi AMH huyết thuốc ức chế gonadotrophin viên tránh thai uống thai kỳ Nghiên cứu tập 863 phụ nữ (228 người dùng viên tránh thai 504 người không dùng) ghi nhận nồng độ AMH huyết thấp 29.8% người dùng viên tránh thai (Bentzen JG., 2012) Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ 42 phụ nữ dùng nội tiết tránh thai uống, dán da hay vòng âm đạo tuần, nồng độ AMH giảm khoảng 50% tất nhóm (Kallio S.,2013) Ngược lại, nồng độ AMH tăng lên chu kỳ tự nhiên sau ngưng thuốc tránh thai (van den Berg MH., 2010) Tương tự, thai kỳ, nghiên cứu dọc nhận thấy giảm đáng kể nồng độ AMH quý hai quý ba thai kỳ so với quý đến cuối thai kỳ giảm khoảng 50% (Nelson SM., 2010) Sự giảm nồng độ AMH thai kỳ xác nhận nghiên cứu mô tả cắt ngang (Koeninger A., 2013) Như vậy, nồng độ AMH huyết biến đổi số điều kiện cần xem xét thực hành lâm sàng để diễn giải xác Sự dao động AMH chu kỳ kinh nguyệt nhỏ cho phép định lượng thời điểm Tuy nhiên số tình trạng sinh lý hay dùng thuốc, đặc biệt thuốc tránh thai thời gian dài làm giảm AMH 2.4 Diễn biến AMH từ phôi thai đến lúc mãn kinh Đánh giá giá trị AMH cần phải hiểu diễn biến suốt đời người phụ nữ Số liệu kết hợp (n = 3260) thể mẫu diễn biến AMH cộng đồng phụ nữ khỏe mạnh làm sở để biểu diễn biến đổi AMH theo tuổi (Kelsey TW., 2011) Phân tích đường biểu diễn AMH tuần hồn đời người phụ nữ nhận thấy số giai đoạn khác Đỉnh cao xuất sau sinh giai đoạn sơ sinh, sau tiếp tục trì cao Hình: Đường biểu diễn AMH chiêu mộ nang noãn đời người phụ nữ (Kelsey TW, 2012) đến tuổi Có giảm nhẹ sau tạo thành đường cong độ tuổi dậy (9–15 tuổi), pha tăng trưởng thứ hai, đạt đỉnh độ tuổi 25 Sau đó, có giảm định đến mức phát độ tuổi 50–51, tương ứng với thời kỳ mãn kinh Quá trình chiêu mộ nang noãn tương ứng với diễn biến nồng độ AMH có tương quan thuận mạnh (r = 0.96) giảm AMH giảm số nang noãn chiêu mộ sau tuổi 25 (độ tuổi AMH đạt đỉnh) (Fleming R., 2012) Quan sát làm sở cho việc sử dụng AMH huyết điểm gián tiếp dự trữ buồng trứng Ứng dụng amh thực hành lâm sàng 3.1 Khảo sát dự trữ buồng trứng người bình thường AMH có giá trị ưu việt theo tuổi người phụ nữ đánh giá dư trữ buồng trứng khả tiên lượng hội mang thai diễn tiến có phần hạn chế (Hendriks DJ., 2008; Broer SL., 2013) Nghiên cứu vai trị AMH dự đốn khả sinh sản tự nhiên phụ nữ quanh tuổi 30, người có AMH thấp giảm khả sinh sản đáng kể (Steiner AZ., 2010) Tuy nhiên, khả sinh sản bị giảm người có nồng độ AMH cao, gợi ý tình trạng thể tình trạng khơng phóng nỗn Giá trị dự báo tuổi mãn kinh hướng đến nhiều đích khác Trước hết, khả đánh giá tình trạng dự trữ buồng trứng tức khoảng thời gian sinh sản người nữ Với việc ước đoán thời gian mãn kinh, tuổi sinh đẻ người phụ nữ báo trước thời gian kết thúc Tiên lượng có với đủ độ xác giúp người phụ nữ định thời điểm sinh con, tránh tình trạng vô sinh buồng trứng suy kiệt Là báo số lượng, giá trị thật AMH xem dự báo “tuổi buồng trứng” Do mãn kinh có thời gian cố định với biểu trước rối loạn chu kỳ kinh nguyệt giảm mạnh khả sinh sản, dự đoán giai đoạn sinh sản người nữ từ kết định tuổi buồng trứng Dữ liệu nay, nồng độ AMH theo tuổi thấp dẫn đến mãn kinh sớm (Tehrani FR., 2009; Broer SL., 2011; Tehrani FR., 2013) Tuy nhiên kết có khoảng tin cậy rộng giá trị dự báo AMH đơn Yếu tố di truyền chứng minh có vai trị quan trọng xác định tuổi mãn kinh Tiếp theo yếu tố môi trường lối sống hút thuốc lá, BMI, uống rượu sinh đẻ ảnh hưởng đến tuổi mãn kinh Nghiên cứu tổng quan nhận thấy rõ ràng số Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 13 TỔNG QUAN gen biến thể liên quan đến tuổi mãn kinh (Voorhuis M., 2010) Liên quan đến vai trị AMH thụ thể điều hịa tốc độ chiêu mộ nang nỗn ngun thủy, hai nghiên cứu riêng biệt chứng minh biến thể gen AMHR2 thay đổi tuổi mãn kinh tự nhiên (Kevenaar ME., 2007; Voorhuis M., 2010) Hơn nữa, mối tương tác biến thể AMH thụ thể II gen AMH ảnh hưởng đến mãn kinh có vai trị khởi phát chiêu mộ nang nỗn (Braem MG., 2013) 3.2 Đánh giá tổn thương buồng trứng hóa trị, xạ trị phẫu thuật Mối liên hệ AMH số nang noãn nguyên thủy chiêu mộ phương tiện để khảo sát độc tính lên đường sinh dục điều trị ung thư giảm dự trữ buồng trứng sau phẫu thuật AMH giúp đánh giá xác hơn, bộc lộ tình trạng giảm dự trữ hay suy buồng trứng Đây cách đánh giá áp dụng cho trẻ em FSH inhibin B chưa sản xuất, đánh giá cá nhân mức độ ảnh hưởng tiến hành cách theo dõi dọc nồng độ AMH Những phụ nữ có điều trị ung thư tuổi thiếu nhi sau có kinh nguyệt nồng độ AMH huyết ghi nhận giảm so với người bình thường lứa tuổi (Bath LE., 2003) Ngược lại, nồng độ FSH inhibin B hai nhóm khơng có khác biệt Kết tương tự ghi nhận người bị ung thư vú (Partridge AH., 2010) AMH giảm người trẻ sau điều trị Hodgkin lymphoma giai đoạn trẻ em liên quan rõ số lần hóa trị nồng độ AMH (van Beek RD., 2007) FSH có tăng lên mức độ điều trị tăng AMH nhạy phát tổn thương buồng trứng với liều hóa trị thấp Nhiễm độc buồng trứng với phác đồ có sử dụng alkylate thường thấy điều trị bệnh lý ác tính trẻ em người lớn (Gracia CR., 2012): nồng độ AMH tụt giảm nhanh sau điều trị nhóm sử dụng tác nhân non-alkylate phục hồi nhanh trở lại bình thường trước điều trị nhóm dùng tác nhân alkylate không thấy dấu hiệu phục hồi Xạ trị ghi nhận rộng rãi gây tổn thương buồng trứng chí với liều thấp phụ nữ có xạ trị vùng chậu nói chung có nồng độ AMH giảm thấp (Lie Fong S., 2009; Gracia CR., 2012) Ngồi phản ánh tổn thương buồng trứng sau hóa trị hay xạ trị, AMH thể hoạt động buồng trứng sau can thiệp tốt FSH hay inhibin B (Dillon KE., 2013) AMH định lượng cho phụ nữ tất lứa tuổi nghĩa đánh giá chức buồng trứng trẻ gái trước dậy Nghiên cứu tiến cứu trẻ gái có bệnh lý ác tính, AMH giảm sau chu kỳ hóa trị lặp lại Tạp chí Phụ Sản 14 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Lê Minh Tâm (Brougham MF., 2012) Đặc biệt trẻ nguy cao, AMH huyết sau điều trị thấp phát Cần theo dõi thời gian dài để xác định giá trị AMH dự đoán chức buồng trứng sau điều trị ung thư trẻ em, khởi phát dậy tự nhiên hay chức sinh sản sau Đánh giá dự trữ buồng trứng nhờ AMH trường hợp có phẫu thuật nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp trường hợp phẫu thuật u lạc nội mạc tử cung buồng trứng nhận thấy giảm nồng độ AMH sau phẫu thuật tức có ảnh hưởng đến phần dự trữ buồng trứng (Raffi F., 2012; Somigliana E., 2012) Một nghiên cứu hồi cứu lớn khác khẳng định tác động phẫu thuật u lạc nội mạc buồng trứng giảm dự trữ buồng trứng dựa vào kết AMH huyết (Streuli I., 2012) 3.3 Khảo sát dự trữ buồng trứng trường hợp vô sinh Tuổi dự trữ buồng trứng yếu tố quan trọng để tiên lượng thành cơng sinh sản hỗ trợ, AMH xem báo đáng tin cậy dự trữ buồng trứng (Almog B., 2011; Nelson SM., 2011) nhờ mối tương quan thuận AMH số noãn lại (La Marca A., 2010) Kết AMH giúp dự đốn xác đáp ứng buồng trứng với kích thích (Broer SL., 2009) giúp nhà lâm sàng chọn phác đồ kích thích phù hợp tránh biến chứng điều trị Các thông tin sở cho việc tư vấn bệnh nhân trước điều trị hỗ trợ sinh sản AMH giúp nhận biết trường hợp đáp ứng mức dẫn đến hội chứng kích buồng trứng (Al-Inany HG.,2011; Broer SL., 2011) Đối với trường hợp có AMH cao, chọn phác đồ GnRH antagonist điều chỉnh liều FSH phù hợp chưa có đồng thuận toàn cầu giá trị ngưỡng AMH (Broer SL., 2011) Ngược lại, dự đoán đáp ứng cần có chiến lược để tăng tối đa số nang nỗn chiêu mộ Căn dự đốn đáp ứng số trường hợp, nhiều trung tâm từ chối điều trị chu kỳ AMH thấp nhằm đảm bảo tỷ lệ thành công chung trung tâm đồng thời tránh tốn cho bệnh nhân (Yates AP., 2011) Tuy nhiên, trường hợp phụ nữ có AMH thấp ngưỡng xét nghiệm cịn hội có thai đáng kể sau điều trị TTTON, cách xử trí cần xem xét lại (Anderson RA., 2012) Chắc chắn điều hội cho người thấp phụ nữ khác độ tuổi có dự trữ buồng trứng bình thường (La Marca A., 2010) việc từ chối điều trị dự đoán đáp ứng đơn dựa AMH Tạp chí phụ sản - 12(3), 10-19, 2014 chưa phù hợp (Nelson SM., 2011; Lawlor DA., 2012) Những thông tin dự đốn đáp ứng buồng trứng có ích lợi mặt tâm lý cho cặp vợ chồng qua giảm tỷ lệ chu kỳ bỏ điều trị (La Marca A., 2011) Rất tương lai với chuẩn hóa định lượng AMH phác đồ kích thích buồng trứng tạo mơ hình phân tích đa biến đáng tin cậy theo hướng cá nhân hóa (La Marca A., 2012) 3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến vai trò AMH AFC Nhóm nang nỗn ảnh hưởng đến nồng độ AMH thường nang 1–2 mm (Jeppesen JV., 2013) Khái niệm hàm ý tầm quan trọng đặc biệt không phân tích độ mạnh mối liên hệ số nang thứ cấp (AFC) qua siêu âm AMH huyết mà so sánh khả dự đốn hai thơng số Mặc dù mối liên hệ AFC AMH nhận biết lâu, thực tế gặp số trường hợp trái ngược (Schipper I., 2012) Trong thực hành lâm sàng, AFC số nang thứ cấp qua siêu âm có đường kính từ 2-10mm (Broekmans FJ., 2010) Tuy nhiên, kỹ thuật khảo sát qua siêu âm khơng thể phân biệt nang nỗn nhìn thấy nang phát triển hay nang thối triển Vì vậy, mối liên hệ hai thông số AFC AMH bị ảnh hưởng Thứ kích thước nang nỗn Rất phụ nữ có AFC tồn nang nhỏ (1–2 mm) biểu nồng độ AMH cao người có nang thứ cấp lớn (>6 mm) Yếu tố thứ hai “chức nang” tế bào hạt thối triển giảm sản xuất AMH Cả hai yếu tố AMH AFC tỏ báo có giá trị đáp ứng với kích thích buồng trứng thực hành lâm sàng Tuy nhiên, vào đầu chu kỳ kinh, nang thứ cấp lớn bắt đầu đáp ứng với nồng độ FSH tăng khơng cịn sản xuất AMH, thế, lý giải AFC có giá trị đánh giá khả đáp ứng với kích thích buồng trứng vào thời điểm chu kỳ (Mutlu MF., 2013) Ngược lại, thừa nhận nang thứ cấp thối triển khơng cịn đáp ứng với FSH ngoại sinh, lúc AMH báo đáng tin cậy nang thối triển dù khơng cịn chức tính vào AFC Điều cần nhắc lại khác với AFC, AMH yếu tố điều hòa quan trọng chức buồng trứng, AMH đóng vai trị ức chế chiêu mộ phát triển nhiều nang noãn, khả nhạy cảm tế bào hạt với FSH (Genro VK., 2011) Vì vậy, góc độ lâm sàng, hai yếu tố AMH AFC giúp thầy thuốc thông tin liên quan đến tình trạng nang nỗn khả đáp ứng với kích thích buồng trứng AMH cung cấp thông tin nhạy số lượng nang nỗn nhỏ nang khơng bị thối triển, cịn AFC giúp đánh giá số nang thứ cấp dựa kích thước khác nang 3.5 AMH Hội chứng buồng trứng đa nang HCBTĐN rối loạn nội tiết thường gặp phụ nữ, ảnh hưởng khoảng 5–10% cộng đồng (Franks S., 2008) Những phụ nữ bị HCBTĐN biểu nhiều triệu chứng khác mụn trứng cá, rậm lông và/hoặc rối loạn kinh nguyệt tăng nguy đái tháo đường thể II (Azziz R., 2005) HCBTĐN đặc trưng với tăng số nang noãn phát triển nhiều giai đoạn khác (Webber LJ., 2003) HCBTĐN chứng minh rối loạn liên quan đến di truyền (Kosova G., 2013), nguyên nhân thay đổi chức buồng trứng gây khơng phóng nỗn số trường hợp HCBTĐN chưa rõ Khả AMH làm thay đổi phát triển nang noãn sớm chứng minh thử nghiệm AMH knock-out chuột (Durlinger AL., 1999) làm tăng khởi phát chiêu mộ nang noãn nguyên thủy vào giai đoạn phát triển Thử nghiệm tương tự HCBTĐN nghiên cứu tập trung vào vai trò AMH HCBTĐN Stubbs cộng nhận thấy giảm AMH phụ nữ HCBTĐN khơng phóng nỗn tăng biến đổi nang nỗn sang pha tăng trưởng (Stubbs SA., 2005) Nồng độ AMH huyết phụ nữ HCBTĐN cao gấp 2–4 lần so với phụ nữ bình thường (Lie Fong S., 2011) Sự gia tăng phản ánh tăng số lượng nang thứ cấp nhỏ nang sản xuất AMH cao Tuy nhiên, so sánh sản xuất AMH tế bào hạt buồng trứng bình thường, HCBTĐN có phóng nỗn khơng phóng nỗn, kết ghi nhận sản xuất AMH trung bình cao 75 lần HCBTĐN khơng phóng nỗn cao 20 lần HCBTĐN có phóng nỗn so với tế bào hạt phụ nữ bình thường (Pellatt L., 2007) Điều gia tăng AMH chất tế bào hạt buồng trứng đa nang đặc tính tồn sau kích thích buồng trứng (Catteau-Jonard S., 2008) Sự gia tăng nồng độ AMH nhận thấy dịch nang nỗn (Das M., 2008) Có chứng ủng hộ vai trò androgen tương quan thuận với AMH huyết (Eldar-Geva T., 2005; Carlsen SM., 2009) sản xuất mức androgen chất tế bào vỏ buồng trứng đa nang Tuy nhiên, người chuyển giới từ nữ sang nam dùng testosterone, nồng độ AMH huyết giảm (Caanen M., 2013) Các nghiên cứu khác chứng minh Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 15 TỔNG QUAN hormone hướng sinh dục, cụ thể FSH gây ức chế sản xuất AMH (Panidis D., 2011) tác dụng diện tế bào hạt buồng trứng đa nang khơng buồng trứng bình thường (Pellatt et al., 2007) Ngược lại AMH làm giảm đáng kể hoạt động thơm hóa tế bào hạt FSH LH tác động, làm giảm đáng kể sản xuất estradiol (Pellatt L., 2011) Đồng thời, AMH gây ức chế giải mã mARH thụ thể FSH (Pellatt L., 2011) Thật AMH yếu tố ức chế tác nhân cần thiết cho nang noãn phát triển khiến nồng độ diện HCBTĐN cao đáng kể LH làm giảm giải mã thụ thể RII AMH tế bào hồng thể mơ buồng trứng phụ nữ bình thường phụ nữ có HCBTĐN có phóng nỗn khơng gặp buồng trứng bị đa nang khơng phóng nỗn (Pierre A., 2013) Điều hiểu AMH nang nỗn buồng trứng đủ để ức chế giải mã tạo từ FSH ngăn tác động ức chế estradiol lên sản xuất AMH Tác động khuếch đại lên điều hòa giảm LH giải mã thụ thể AMH RII phụ nữ HCBTĐN khơng phóng nỗn Như vậy, AMH góp phần vào tình trạng HCBTĐN khơng phóng nỗn Điều phù hợp với giả thuyết vượt trội nang noãn phụ nữ HCBTĐN khơng phóng nỗn tác động FSH thuận lợi nồng độ AMH huyết giảm (CatteauJonard S., 2007) Về vai trò AMH chẩn đoán HCBTĐN, liên quan chặt chẽ sinh bệnh học, nồng độ AMH huyết mối quan tâm đặc biệt nhà lâm sàng bệnh nhân có HCBTĐN Mặc dù cịn sớm để xác định dùng AMH vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN hay không, rõ ràng nồng độ AMH huyết cao đáng kể bệnh nhân HCBTĐN (Pigny P., 2003; Li HW., 2011) Hơn nữa, trình bày trên, sản xuất AMH tăng đáng kể tế bào hạt buồng trứng bị đa nang, trường hợp khơng phóng nỗn Như tương quan chặt chẽ nồng độ AMH huyết số nang thứ cấp, đặc biệt siêu âm kỹ thuật phát nang kích thước 1-2mm (Dewailly D., 2011) Các kết nghiên cứu chưa thống chủ yếu không đồng tiêu chuẩn mẫu nghiên cứu (Iliodromiti S., 2013) Theo tiêu chuẩn đồng thuận Rotterdam năm 2003, việc xác định buồng trứng đa nang hình thái 12 nang từ 2-9mm buồng trứng, với kỹ thuật siêu âm hệ mới, ngưỡng phát lên đến 19 - 25 (Dewailly D., 2011; Lujan ME., 2013) Hơn nữa, nghiên cứu trước AMH sử dụng Tạp chí Phụ Sản 16 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Lê Minh Tâm kỹ thuật khác DSL hay IOT hay gần Gen II kit Vì vậy, chưa thể đề xuất đồng thuận ngưỡng chẩn đoán AMH huyết HCBTĐN Điều hợp lý tăng AMH đại diện cho thuật ngữ “Hình thái buồng trứng đa nang” (PCOM) theo phân loại Rotterdam Hơn nữa, hai tiêu chuẩn khác nhau, hình thái (PCOM) sinh hóa (tăng AMH), thuật ngữ “bất thường giống đa nang buồng trứng” (PCO-L) dễ chấp nhận (Robin G., 2012) Hơn nữa, nồng độ AMH huyết tương quan với độ nặng HCBTĐN xác với độ nặng cường androgen (Piouka A., 2009) không phóng nỗn (Catteau-Jonard S.,2012) Nghiên cứu cho thấy nồng độ AMH xem báo cường androgen thay tiêu chuẩn cường androgen chẩn đoán Rotterdam (Dewailly D., 2010) Điều giúp hòa hợp phân loại khác chẩn đoán HCBTĐN Như vậy, để chẩn đoán HCBTĐN, sau loại trừ chẩn đoán phân biệt, rối loạn phóng nỗn cường androgen u cầu bắt buộc Nếu thiếu hai tiêu chuẩn này, dùng thuật ngữ “rối loạn giống buồng trứng đa nang - PCO-L” (AFC cao và/hoặc AMH huyết cao) dùng thay hai tiêu chuẩn Ngồi giá trị chẩn đốn, xác định AMH dùng để xác định phác đồ điều trị, đặc biệt kích thích buồng trứng phụ nữ vơ sinh HCBTĐN khơng phóng nỗn Đến chưa có nhiều nghiên cứu ngưỡng AMH để đánh giá khả đáp ứng với clomiphene citrate, với FSH tái tổ hợp hay với đốt điểm buồng trứng Kết luận Chức buồng trứng đóng vai trị quan trọng sinh lý sinh sản Trong năm gần đây, vai trị AMH quan tâm nhiều khơng lĩnh vực hỗ trợ sinh sản mà liên quan đến chức buồng trứng trẻ em, trẻ dậy phụ nữ độ tuổi sinh sản Mặc dù cần nhiều nghiên cứu sở lâm sàng để hiểu biết đầy đủ sinh lý buồng trứng vai trò AMH, rõ ràng AMH đóng vai trị quan trọng sinh nang noãn, hormone buồng trứng quan trọng điều hòa khả sinh sản người nữ Tác động AMH bên buồng trứng, bên nang noãn nang noãn, tương tác hai buồng trứng tác động lên trục hạ đồi tuyến yên - buồng trứng vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu thêm Tạp chí phụ sản - 12(3), 10-19, 2014 Tài liệu tham khảo Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, et al Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology Cochrane Database Syst Rev 2011 CD001750 Almog B, Shehata F, Suissa S, Holzer H, Shalom-Paz E, et al Age-related normograms of serum antimullerian hormone levels in a population of infertile women: a multicenter study Fertil Steril 2011;95:2359–2363 Al-Qahtani A, Muttukrishna S, Appasamy M, Johns J, Cranfield M, Visser JA, Themmen AP, Groome NP Development of a sensitive enzyme immunoassay for anti-Mullerian hormone and the evaluation of potential clinical applications in males and females Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:267–273 Andersen CY, Lossl K Increased intrafollicular androgen levels affect human granulosa cell secretion of anti-Mullerian hormone and inhibin-B Fertil Steril 2008; 89:1760–1765 Andersen CY, Schmidt KT, Kristensen SG, Rosendahl M, Byskov AG, Ernst E Concentrations of AMH and inhibin-B in relation to follicular diameter in normal human small antral follicles Hum Reprod 2010;25:1282–1287 Anderson RA, Nelson SM, Wallace WH Measuring antiMullerian hormone for the assessment of ovarian reserve: when and for whom is it indicated? Maturitas 2012; 71:28–33 Azziz R, Marin C, Hoq L, Badamgarav E, Song P Health carerelated economic burden of the polycystic ovary syndrome during the reproductive life span J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4650–4658 Baird DT, Smith KB Inhibin and related peptides in the regulation of reproduction Oxford Rev Reprod Biol 1993;15:191–232 Baker ML, Metcalfe SA, Hutson JM Serum levels of mullerian inhibiting substance in boys from birth to 18 years, as determined by enzyme immunoassay J Clin Endocrinol Metab 1990;70:11–15 10 Bath LE, Wallace WH, Shaw MP, Fitzpatrick C, Anderson RA Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Mullerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound Hum Reprod 2003; 18:2368–2374 11 Behringer RR, Finegold MJ, Cate RL Mullerian-inhibiting substance function during mammalian sexual development Cell 1994;79:415–425 12 Belville C, Van Vlijmen H, Ehrenfels C, Pepinsky B, et al Mutations of the anti-mullerian hormone gene in patients with persistent mullerian duct syndrome: biosynthesis, secretion, and processing of the abnormal proteins and analysis using a threedimensional model Mol Endocrinol 2004;18:708–721 13 Bentzen JG, Forman JL, Pinborg A, Lidegaard O, et al Ovarian reserve parameters: a comparison between users and non-users of hormonal contraception Reprod Biomed Online 2012;25:612–619 14 Braem MG, Voorhuis M, van der Schouw YT, Peeters PH, et al Interactions between genetic variants in AMH and AMHR2 may modify age at natural menopause PloS one 2013;8:e59819 15 Broekmans FJ, de Ziegler D, Howles CM, Gougeon A,Trew G, Olivennes F The antral follicle count: practical recommendations for better standardization Fertil Steril 2010;94:1044–1051 16 Broer SL, Eijkemans MJ, Scheffer GJ, van Rooij IA, de Vet A, et al Anti-Mullerian hormone predicts menopause: a longterm follow-up study in normoovulatory women J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2532–2539 17 Broer SL, Mol BW, Hendriks D, Broekmans FJ The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count Fertil Steril 2009;91:705–714 18 Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, Dolleman M, Opmeer BC, et al Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach.HumReprod Update 2013;19:26–36 19 Brougham MF, Crofton PM, Johnson EJ, Evans N, Anderson RA, Wallace WH Anti-Mullerian hormone is a marker of gonadotoxicity in pre- and postpubertal girls treated for cancer: a prospective study J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2059–2067 20 Caanen M, Soleman R, Kuijper E, Kreukels B, Hompes P, Trotsenburg M, Broekmans F, Lambalk C Anti-mullerian hormone serum levels decrease in female to male transsexual women using testosterone as cross-sex therapy Hum Reprod 2013; 28(Supplement 1):78 21 Carlsen SM, Vanky E, Fleming R Anti-Mullerian hormone concentrations in androgen-suppressed women with polycystic ovary syndrome Hum Reprod 2009; 24:1732–1738 22 Carlsson IB, Scott JE,Visser JA, Ritvos O,Themmen AP, Hovatta O Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian follicles in vitro Hum Reprod 2006;21:2223–2227 23 Carre-Eusebe D, Imbeaud S, Harbison M, New MI, Josso N, Picard JY Variants of the anti-Mullerian hormone gene in a compound heterozygote with the persistent Mullerian duct syndrome and his family Hum Genet 1992;90:389–394 24 Cate RL, Mattaliano RJ, Hession C, Tizard R, et al, Chow EP et al Isolation of the bovine and human genes for Mullerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells Cell 1986; 45:685–698 25 Catteau-Jonard S, Bancquart J, Poncelet E, LefebvreMaunoury C, Robin G,Dewailly D Polycystic ovaries at ultrasound: normal variant or silent polycystic ovary syndrome? Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:223–229 26 Catteau-Jonard S, Jamin SP, Leclerc A, Gonzales J, Dewailly D, di Clemente N Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4456–4461 27 Catteau-Jonard S, Pigny P, Reyss AC, Decanter C, Poncelet E, Dewailly D Changes in serum anti-mullerian hormone level during low-dose recombinant follicularstimulating hormone therapy for anovulation in polycystic ovary syndrome J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4138–4143 28 Das M, Gillott DJ, Saridogan E, Djahanbakhch O Anti-Mullerian hormone is increased in follicular fluid from unstimulated ovaries in women with polycystic ovary syndrome Hum Reprod 2008;23:2122–2126 29 Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, Robin G, Leroy M, Pigny P, Duhamel A, Catteau-Jonard S Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries Hum Reprod 2011;26:3123–3129 30 Dillon KE, SammelMD, Prewitt M, Ginsberg JP, et al Pretreatment antimullerian hormone levels determine rate of posttherapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy Fertil Steril 2013;99:477–483 31 Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, et al AntiMullerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary Endocrinology 2001; 142:4891–4899 32 Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA, Themmen AP Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary Endocrinology 1999;140:5789–5796 33 Eldar-Geva T, Margalioth EJ, Gal M, Ben-Chetrit A, Algur N, et al Serum anti-Mullerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovaries with and without hyperandrogenism Hum Reprod 2005;20:1814–1819 34 Fanchin R, Taieb J, Lozano DH, Ducot B, Frydman R, Bouyer J High reproducibility of serum anti-Mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status Hum Reprod 2005;20:923–927 Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 17 TỔNG QUAN 35 Franks S Polycystic ovary syndrome in adolescents Int J Obes (Lond) 2008; 32:1035–1041 36 FreourT, Masson D, Dessolle L, Allaoua D, DejoieT, Mirallie S, Jean M, Barriere P Ovarian reserve and in vitro fertilization cycles outcome according to women smoking status and stimulation regimen Arch Gynecol Obstet 2012;285:1177–1182 37 Freour T, Mirallie S, Bach-Ngohou K, Denis M, Barriere P, Masson D Measurement of serum anti-Mullerian hormone by Beckman Coulter ELISA and DSL ELISA: comparison and relevance in assisted reproduction technology (ART) Clin Chim Acta; Int J Clin Chem 2007;375:162–164 38 GenroVK, Grynberg M, Scheffer JB,Roux I, Frydman R, Fanchin R Serum anti-Mullerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women undergoing controlled ovarian hyperstimulation Hum Reprod 2011;26:671–677 39 Gracia CR, SammelMD,Freeman E, Prewitt M, Carlson C, Ray A,Vance A, Ginsberg JP Impact of cancer therapies on ovarian reserve Fertil Steril 2012;97:134–140 e131 40 Grondahl ML, Nielsen ME, Dal Canto MB, Fadini R, et al Anti-Mullerian hormone remains highly expressed in human cumulus cells during the final stages of folliculogenesis Reprod Biomed Online 2011;22:389–398 41 Grossman MP, Nakajima ST, Fallat ME, Siow Y Mullerianinhibiting substance inhibits cytochrome P450 aromatase activity in human granulosa lutein cell culture Fertil Steril 2008;89:1364–1370 42 Grynberg M, Pierre A, Rey R, Leclerc A, Arouche N, et al Differential regulation of ovarian anti-muăllerian hormone (AMH) by estradiol through a- and b-estrogen receptors J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E1649–1657 43 Hadlow N, Longhurst K, McClements A, Natalwala J, Brown SJ, Matson PL Variation in antimullerian hormone concentration during the menstrual cycle may change the clinical classification of the ovarian response Fertil Steril 2013; 99:1791–1797 44 Hansen KR, Hodnett GM, Knowlton N, Craig LB Correlation of ovarian reserve tests with histologically determined primordial follicle number Fertil Steril 2011; 95:170–175 45 Hehenkamp WJ, LoomanCW, Themmen AP, de Jong FH, Te Velde ER, Broekmans FJ Anti-Mullerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle not show substantial fluctuation J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4057–4063 46 Hendriks DJ, teVelde ER, Looman CW, Bancsi LF, Broekmans FJ Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates: a powerful tool Reprod Biomed Online 2008;17:727–736 47 Hudson PL, Dougas I, Donahoe PK, Cate RL, Epstein J, Pepinsky RB, MacLaughlin DT An immunoassay to detect human mullerian inhibiting substance in males and females during normal development J Clin Endocrinol Metab 1990;70:16–22 48 Iliodromiti S, Kelsey TW, Anderson RA, Nelson SM Can anti-mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3332–3340 49 Jeppesen JV, Anderson RA, KelseyTW, Christiansen SL, et al Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection Mol Hum Reprod 2013;19:519–527 50 Josso N, Legeai L, Forest MG, Chaussain JL, Brauner R An enzyme linked immunoassay for anti-mullerian hormone: a new tool for the evaluation of testicular function in infants and children J Clin Endocrinol Metab 1990;70:23–27 51 Kallio S, Puurunen J, Ruokonen A, Vaskivuo T, Piltonen T, Tapanainen JS Antimullerian hormone levels decrease in women using combined contraception independently of administration route Fertil Steril 2013;99:1305–1310 52 Kelsey TW, Anderson RA, Wright P, Nelson SM, Wallace WH Data-driven assessment of the human ovarian reserve Mol Hum Reprod 2012;18:79–87 Tạp chí Phụ Sản 18 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Lê Minh Tâm 53 Kelsey TW, Wright P, Nelson SM, Anderson RA, Wallace WH A validated model of serum anti-Muellerian hormone from conception to menopause PloS one 2011; 6:e22024 54 Kevenaar ME, Meerasahib MF, Kramer P, van de Lang-Born BM, de Jong FH, Groome NP, Themmen AP, Visser JA Serum antimullerian hormone levels reflect the size of the primordial follicle pool in mice Endocrinology 2006; 147:3228–3234 55 Kevenaar ME,Themmen AP, Laven JS, Sonntag B, et al AntiMullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women Hum Reprod 2007;22:1547–1554 56 Koeninger A, Kauth A, Schmidt B, Schmidt M, et al AntiMullerian-hormone levels during pregnancy and postpartum Reprod Biol Endocrinol 2013;11:60 57 Kosova G, Urbanek M Genetics of the polycystic ovary syndrome Mol Cell Endocrinol 2013;373:29–38 58 Kumar A, Kalra B, Patel A, McDavid L, Roudebush WE Development of a second generation anti-Mullerian hormone (AMH) ELISA J Immunol Methods 2010; 362:51–59 59 La Marca A, Nelson SM, Sighinolfi G, Manno M, et al AntiMullerian hormone-based prediction model for a live birth in assisted reproduction Reprod Biomed Online 2011; 22:341–349 60 La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, ArtenisioAC, Stabile G, Volpe A Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART) Hum Reprod Update 2010;16:113–130 61 LaMarca A, Spada E, GrisendiV, Argento C, Papaleo E,Milani S, Volpe A Normal serum anti-Mullerian hormone levels in the general female population and the relationship with reproductive history Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;163:180–184 62 Lawlor DA, Nelson SM Effect of age on decisions about the numbers of embryos to transfer in assisted conception: a prospective study Lancet 2012;379:521–527 63 Lee MM, Donahoe PK Mullerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions Endocrine Reviews 1993;14:152–164 64 Li HW, Anderson RA, Yeung WS, Ho PC, Ng EH Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea Fertil Steril 2011;96:774–779 65 Lie Fong S, Laven JS, Hakvoort-Cammel FG, Schipper I, et al Assessment of ovarian reserve in adult childhood cancer survivors using anti-Mullerian hormone Hum Reprod 2009; 24:982–990 66 Lie Fong S, Schipper I, de Jong FH, Themmen AP, Visser JA, Laven JS Serum anti-Mullerian hormone and inhibin B concentrations are not useful predictors of ovarian response during ovulation induction treatment with recombinant follicle-stimulating hormone in women with polycystic ovary syndrome Fertil Steril 2011;96:459–463 67 Long WQ, Ranchin V, Pautier P, Belville C, Denizot P, et al Detection of minimal levels of serum anti-Mullerian hormone during follow-up of patients with ovarian granulosa cell tumor by means of a highly sensitive enzyme-linked immunosorbent assay J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:540–544 68 Lujan ME, Jarrett BY, Brooks ED, Reines JK, Peppin AK, et al Updated ultrasound criteria for polycystic ovary syndrome: reliable thresholds for elevated follicle population and ovarian volume Hum Reprod 2013; 28:1361–1368 69 Mutlu MF, Erdem M, ErdemA,Yildiz S, Mutlu I,Arisoy O,OktemM Antral follicle count determines poor ovarian response better than anti-Mullerian hormone but age is the only predictor for live birth in in vitro fertilization cycles J Assist Reprod Genet 2013; 30:657–665 70 Nelson SM, Lawlor DA Predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilisation: a prospective study of 144,018 treatment cycles PLoS Med 2011;8:e1000386 71 Nelson SM, Messow MC, McConnachie A, Wallace H, et al External validation of nomogram for the decline in serum Tạp chí phụ sản - 12(3), 10-19, 2014 anti-Mullerian hormone in women: a population study of 15,834 infertility patients Reprod Biomed Online 2011;23:204–206 72 Nelson SM, Stewart F, Fleming R, Freeman DJ Longitudinal assessment of antimullerian hormone during pregnancyrelationship with maternal adiposity, insulin, and adiponectin Fertil Steril 2010;93:1356–1358 73 Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, et al Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception Hum Reprod 2009;24:867–875 74 Nielsen ME, Rasmussen IA, Kristensen SG, Christensen ST, et al In human granulosa cells from small antral follicles, androgen receptor mRNA and androgen levels in follicular fluid correlate with FSH receptor mRNA Mol Hum Reprod 2011;17:63–70 75 Nilsson E, Rogers N, Skinner MK Actions of anti-Mullerian hormone on the ovarian transcriptome to inhibit primordial to primary follicle transition Reproduction 2007;134:209–221 76 Panidis D, Katsikis I, Karkanaki A, Piouka A, Armeni AK, Georgopoulos NA Serum Anti-Mullerian hormone (AMH) levels are differentially modulated by both serum gonadotropins and not only by serum Follicle Stimulating Hormone (FSH) levels Med Hypotheses 2011;77:649–653 77 Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S, Schapira L, Abusief M, Meyer M, Ginsburg E Ovarian reserve in women who remain premenopausal after chemotherapy for early stage breast cancer Fertil Steril 2010;94:638–644 78 Pellatt L, Hanna L, Brincat M, Galea R, Brain H, Whitehead S, Mason H Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries J Clin Endocrinol Metab 2007;92:240–245 79 Pellatt L, Rice S, Mason HD Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction 2010;139:825–833 80 Pepinsky RB, Sinclair LK, ChowEP, Mattaliano RJ, Manganaro TF, Donahoe PK, Cate RL Proteolytic processing of mullerian inhibiting substance produces a transforming growth factor-beta-like fragment J Biol Chem1988;263:1896118964 81.PicardJY,JossoN.Purificationoftesticularanti-Muăllerianhormone allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of yield and purification factor Mol Cell Endocrinol 1984;34:23–29 82 Pierre A, Peigne M, Grynberg M, Arouche N, et al Loss of LH-induced down-regulation of anti-Mullerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome Hum Reprod 2013;28:762–769 83 Pigny P, Merlen E, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Decanter C, Jonard S, Dewailly D Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5957–5962 84 Piouka A, Farmakiotis D, Katsikis I, Macut D, Gerou S, Panidis D Anti-Mullerian hormone levels reflect severity of PCOS but are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296:E238–E243 85 Raffi F, Metwally M, Amer S The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3146–3154 86 Robin G, Gallo C, Catteau-Jonard S, Lefebvre-Maunoury C, Pigny P, Duhamel A, Dewailly D Polycystic Ovary-Like Abnormalities (PCO-L) in women with functional hypothalamic amenorrhea J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4236–4243 87 Schipper I, Visser JA, Themmen AP, Laven JS Limitations and pitfalls of antimullerian hormone measurements Fertil Steril 2012;98:823–824 88 Schuh-Huerta SM, Johnson NA, Rosen MP, Sternfeld B, Cedars MI, Reijo Pera RA Genetic variants and environmental factors associated with hormonal markers of ovarian reserve in Caucasian and African American women Hum Reprod 2012; 27:594–608 89 Seifer DB, Golub ET, Lambert-Messerlian G, Benning L, et al Variations in serum mullerian inhibiting substance between white, black, and Hispanic women Fertil Steril 2009; 92:1674–1678 90 Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, Vigano P, Vercellini P, Fedele L Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systematic review on serum antimullerian hormone level modifications Fertil Steril 2012;98:1531–1538 91 Sowers M, McConnell D, Gast K, Zheng H, Nan B, McCarthy JD, Randolph JF Anti-Mullerian hormone and inhibin B variability during normal menstrual cycles Fertil Steril 2010;94:1482–1486 92 Steiner AZ, Stanczyk FZ, Patel S, Edelman A Antimullerian hormone and obesity: insights in oral contraceptive users Contraception 2010;81:245–248 93 Streuli I, FraisseT, Chapron C, Bijaoui G, Bischof P, de Ziegler D Clinical uses of anti-Mullerian hormone assays: pitfalls and promises Fertil Steril 2009;91:226–230 94 Stubbs SA, Hardy K, Da Silva-Buttkus P, Stark J, Webber LJ, et al Anti-mullerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5536–5543 95 Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Azizi F A single test of anti-mullerian hormone in late reproductive-aged women is a good predictor of menopause Menopause 2009; 16:797–802 96 Tehrani FR, Solaymani-Dodaran M, Tohidi M, Gohari MR, Azizi F Modeling age at menopause using serum concentration of anti-mullerian hormone J Clin Endocrinol Metab 2013;98:729–735 97 Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahaut A, Gervy C, EnglertY Stable serum levels of anti-Mullerian hormone during the menstrual cycle: a prospective study in normo-ovulatory women Hum Reprod 2007;22:1837–1840 98 van Beek RD, van den Heuvel-Eibrink MM, Laven JS, de Jong FH, et al Anti-Mullerian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3869–3874 99 van den Berg MH, van Dulmen-den Broeder E, Overbeek A, et al Comparison of ovarian function markers in users of hormonal contraceptives during the hormone-free interval and subsequent natural early follicular phases Hum Reprod 2010;25:1520–1527 100 van Disseldorp J, Lambalk CB, Kwee J, Looman CW, et al Comparison of inter- and intra-cycle variability of anti-Mullerian hormone and antral follicle counts Hum Reprod 2010;25:221–227 101 Vigier B, Forest MG, Eychenne B, Bezard J, Garrigou O, Robel P, Josso N Anti-Mullerian hormone produces endocrine sex reversal of fetal ovaries Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 3684–3688 102 Visser JA, Themmen AP Anti-Mullerian hormone and folliculogenesis Mol Cell Endocrinol 2005;234:81–86 103 Voorhuis M, Onland-MoretNC, van der SchouwYT, Fauser BC, BroekmansFJ.Humanstudiesongeneticsoftheageatnaturalmenopause: a systematic review.HumReprod Update 2010;16:364–377 104 Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, Franks S Formation and early development of follicles in the polycystic ovary Lancet 2003;362:1017–1021 105 Weenen C, Laven JS, Von Bergh AR, Cranfield M, et al Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment Mol Hum Reprod 2004;10:77–83 106 Wilson CA, di Clemente N, Ehrenfels C, Pepinsky RB, Josso N, Vigier B, Cate RL Mullerian inhibiting substance requires its N-terminal domain for maintenance of biological activity, a novel finding within the transforming growth factor-beta superfamily Mol Endocrinol 1993;7:247–257 107.Yates AP, Rustamov O, Roberts SA, Lim HY, Pemberton PW, Smith A, Nardo LG Anti-Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF Hum Reprod 2011;26:2353–2362 Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 19 ... mạc buồng trứng giảm dự trữ buồng trứng dựa vào kết AMH huyết (Streuli I., 2012) 3.3 Khảo sát dự trữ buồng trứng trường hợp vô sinh Tuổi dự trữ buồng trứng yếu tố quan trọng để tiên lượng thành... điểm gián tiếp dự trữ buồng trứng Ứng dụng amh thực hành lâm sàng 3.1 Khảo sát dự trữ buồng trứng người bình thường AMH có giá trị ưu việt theo tuổi người phụ nữ đánh giá dư trữ buồng trứng khả tiên... người thấp phụ nữ khác độ tuổi có dự trữ buồng trứng bình thường (La Marca A., 2010) việc từ chối điều trị dự đoán đáp ứng đơn dựa AMH Tạp chí phụ sản - 12(3), 1 0-1 9, 2014 chưa phù hợp (Nelson SM.,