Nghiên cứu xây dựng mô hình in silico dự đoán tác dụng ức chế bace 1 và ache trong sàng lọc tìm kiếm ứng viên thành thuốc chữa bệnh alzheimer

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG ỨC CHẾ BACE-1 VÀ ACHE TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM ỨNG VIÊN THÀNH THUỐC CHỮA BỆNH ALZHEIMER KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG 1501208 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG ỨC CHẾ BACE-1 VÀ ACHE TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM ỨNG VIÊN THÀNH THUỐC CHỮA BỆNH ALZHEIMER KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy - TS Phạm Thế Hải, giảng viên Bộ mơn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội – người thầy tận tâm hướng dẫn, bảo từ bước chập chững đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian tơi thực khóa luận Thầy khơng người truyền cảm hứng khoa học cho tôi, mà thấy cịn dạy cho tơi kiến thức sâu rộng phương pháp làm việc đầy hiệu quả, đưa lời khun hữu ích với tơi định hướng phát triển thân làm nghiên cứu khoa học Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy Bộ mơn Hóa dược tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu, học tập hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè, người ủng hộ đường chọn, người sát cánh cho tơi góp ý chân thành q trình hồn thiện khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ tạo điều kiện giúp tơi hồn thành q trình học tập hồn thiện q trình bảo vệ khóa luận Trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Hương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh Alzheimer 1.1.1 Bệnh Alzheimer 1.1.2 Thuốc điều trị Alzheimer 1.1.3 Tổng quan Enzym acetylcholinsterase 1.1.4 Tổng quan Enzym beta-secretase 1.2 Mơ hình in silico 11 1.2.1 Thuật ngữ in silico 11 1.2.2 Mơ hình QSAR 11 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Xây dựng mơ hình QSAR 17 2.3.2 Ứng dụng mơ hình xây dựng sàng lọc phân tử có khả ức chế đích AChE BACE-1 19 CHƯƠNG KẾT QUẢ 22 3.1 Xây dựng mơ hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế AChE 22 3.1.1 Q trình tối ưu hóa mơ hình 22 3.1.2 Đánh giá mơ hình 23 3.2 Xây dựng mơ hình QSAR dự đốn tác dụng ức chế BACE-1 26 3.2.1 Quá trình tối ưu hóa mơ hình 26 3.2.2 Đánh giá mơ hình 28 3.3 Kết sàng lọc 31 3.3.1 Sàng lọc chất có tác dụng ức chế AChE 32 3.3.2 Sàng lọc chất có tác dụng ức chế BACE-1 33 3.3.3 Sàng lọc hợp chất có khả ức chế đồng thời đích 34 CHƯƠNG BÀN LUẬN 38 4.1 Về kết xây dựng mô hình QSAR 38 4.2 Về kết sàng lọc 38 4.3 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu 39 4.4 Hạn chế phương pháp nghiên cứu 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT AD Alzheimer’s Disease (Bệnh Alzheimer) Ach Acetylcholine AChE Acetylcholinesterase AchEI Acetylcholinsterase inhibitor (Chất ức chế acetylcholinsterase) Ala Alanine APP Amyloid precursor protein (protein tiền chất amyloid) Asp Acid aspartic Aβ Amyloid- β BACE-1 β-site amyloid cleavage enzyme hay β -secretase CSDL Cơ sở liệu GA Genetic Algorithm (Thuật giải di truyền) Glu Glutamic acid Gly Glycin His Histidin IC50 The half inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%, thường dùng chất ức chế enzym, chất đối vận receptor, …) LDA Linear discriminant analysis (Phân tích khác biệt tuyến tính) MAO-B Monoamine oxidase B MLR Multiple Linear Regression (Hồi quy tuyến tính đa biến) NMDA N-methyl-D-aspartate PAF Platelet-activating factor (Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu) PAS Vùng ngoại biên enzyme acetylcholine esterase Phe Phenylalanin PS Prediction set (Tập dự đoán) QSAR Quantitative structure-activity relationships (Quan hệ định lượng cấu trúc tác dụng sinh học) Ser Serine TcAChE Enzym Acetylcholinsterase loài cá đuối điện Trp Tryptophan TS Training set (Tập huấn luyện) TSPT Tham số phân tử Tyr Tyrosin DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các phần mềm tính tham số phân tử thơng dụng Bảng 3.1 Các mơ hình tốt thu sau q trình tối ưu hóa sử dụng thuật giải di truyền (AChE) Bảng 3.2 Các TSPT mơ hình (M1) ý nghĩa Bảng 3.3 Các mơ hình tốt thu sau q trình tối ưu hóa sử dụng thuật giải di truyền (BACE-1) Bảng 3.4 Các TSPT mô hình (N1) ý nghĩa Bảng 3.5: Danh sách 15 hợp chất tốt dự đoán DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sự hình thành Amyloid beta mảng bám ngồi tế bào Hình 1.2 Trung tâm hoạt động acetylcholinesterase Hình 1.3 Cấu trúc bậc dạng nắp mở nắp đóng Hình 2.1 Sơ đồ quy trình sàng lọc Hình 2.2 Cấu trúc 2D hợp chất số 17 Hình 3.1 Miền ứng dụng mơ hình QSAR xác định hợp chất có khả ức chế AChE Hình 3.2 Sự tương quan tập dự đoán tập kiểm tra hợp chất có khả ức chế AChE Hình 3.3 Miền ứng dụng mơ hình QSAR xác định hợp chất có khả ức chế BACE-1 Hình 3.4 Sự tương quan tập dự đoán tập kiểm tra hợp chất có khả ức chế BACE-1 Hình 3.5 Kiểm tra chất nằm vùng xác định AChE Hình 3.6 Sắp xếp hoạt chất theo thứ tự giảm dần hoạt tính ức chế AChE Hình 3.7 Kiểm tra chất nằm vùng xác định BACE-1 Hình 3.8 Sắp xếp hoạt chất theo thứ tự giảm dần hoạt tính ức chế BACE-1 Hình 3.9 Xếp hạng hợp chất sàng lọc theo hệ số Y tăng dần Hình 3.10 Cấu trúc 2D 15 hợp chất tốt sàng lọc ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer (AD) bệnh thối hóa thần kinh tiến triển không hồi phục, nguyên nhân phổ biến chứng trí nhớ người cao tuổi Theo tổ chức quốc tế bệnh Azheimer, ước tính có khoảng 50 triệu người toàn giới mắc bệnh, số tăng gấp đôi sau 20 năm, đạt 75 triệu vào năm 2030 131,5 triệu vào năm 2050 Cũng theo đó, tổng chi phí y tế cho AD ước tính tồn giới năm 2018 nghìn tỷ la Mỹ Con số tăng lên nghìn tỷ la vào năm 2030 [25] Vì việc tìm hoạt chất điều trị quan trọng Cho đến chất ức chế acetylcholinsterase (AChEI) trở thành loại thuốc phổ biến để điều trị triệu chứng AD từ nhẹ đến trung bình Các thuốc có lợi việc cải thiện nhận thức hành vi, song chúng khơng trì hỗn ngăn ngừa thối hóa thần kinh Do vậy, mơ hình thuốc điều trị Alzheimer đơn mục tiêu truyền thống dần chuyển hướng sang thuốc hướng đa đích Trong đề tài chúng tơi lựa chọn hai đích phân tử enzym beta-secretase (BACE1) enzym acetylcholinesterase (AchE) Chất ức chế BACE-1 giúp ngăn ngừa sản xuất tích lũy amyloid- β protein, từ ngăn ngừa tiến triển bệnh [2] Bên cạnh đó, AChEI làm giảm thối giáng acetylcholine (ACh) giúp tăng nồng độ Ach não tăng dẫn truyền thần kinh [21] Với ưu điểm tiết kiệm thời gian, chi phí hiệu quả, mơ hình sàng lọc in silico (sàng lọc ảo) ứng dụng vào khâu khác trình nghiên cứu phát triển thuốc đại Trong số đó, mơ hình định lượng cấu trúc hoạt tính sinh học (QSAR - quantitive structure activity relationship) sử dụng phổ biến [20],[35] sàng lọc định hướng phát triển hợp chất có tiềm thành thuốc Vì thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng mơ hình in silico dự đốn tác dụng ức chế BACE-1 AChE sàng lọc tìm kiếm ứng viên thành thuốc chữa bệnh Alzheimer” với mục tiêu sau: C-029 CATS2D_03_AA 10 CATS2D_03_AL R - CX – X thuộc nhóm mảnh trung tâm nguyên tử CATS2D chất tiếp nhận – chất tiếp nhận độ trễ lag 03 CATS2D chất tiếp nhận thân dầu độ trễ lag 03 Hệ số mang dấu (-) Hệ số mang dấu (-) Hệ số mang dấu (-) Sự diện/vắng mặt 11 B03[N-O] liên kết N - O khoảng cách Hệ số mang dấu (-) tơpơ 3, có hai giá trị 0/1 Sự diện/vắng mặt 12 B08[N-O] liên kết N - O khoảng cách Hệ số mang dấu (-) tôpô 8, có hai giá trị 0/1 Sự diện/vắng mặt 13 B08[O-F] liên kết O-F khoảng cách Hệ số mang dấu (-) tơpơ 8, có hai giá trị 0/1 14 F07[C-F] 15 F07[N-N] 3.3 Tần số xuất liên kết C - F khoảng cách tôpô Tần số liên kết N-N khoảng cách tôpô Hệ số mang dấu (-) Hệ số mang dấu (-) Kết sàng lọc Từ 1000 chất có 778 hợp chất tính TSPT Trước sàng lọc, hợp chất đưa vào tập xác định 2mơ hình M1, N1 nhằm kiểm tra loại bỏ hợp chất outlier hợp chất khơng sử dụng để dự đốn hoạt tính 31 3.3.1 Sàng lọc chất có tác dụng ức chế AChE Trước sàng lọc, hợp chất đưa vào tập xác định mơ hình M1 nhằm kiểm tra loại bỏ hợp chất outlier Kết thu có 57 chất nằm ngồi tập xác định khơng sử dụng để dự đốn hoạt tính 15.0000 Standerized Residuals 10.0000 5.0000 0.0000 0.00 0.20 0.40 0.60 -5.0000 0.80 1.00 1.20 Training Set Test Set -10.0000 Screening Set -15.0000 -20.0000 -25.0000 -30.0000 Leverage Hình 3.5 Kiểm tra chất nằm vùng xác định AChE Đối với hợp chất lại, xếp hoạt chất theo thứ tự giảm dần hoạt tính (tăng dần IC50) (Hình 3.6) 32 10.00000 8.00000 logIC50 6.00000 4.00000 2.00000 25 49 73 97 121 145 169 193 217 241 265 289 313 337 361 385 409 433 457 481 505 529 553 0.00000 -2.00000 -4.00000 Thứ tự hợp chất sàng lọc Hình 3.6 Sắp xếp hoạt chất theo thứ tự giảm dần hoạt tính ức chế AChE 3.3.2 Sàng lọc chất có tác dụng ức chế BACE-1 Tương tự trên, hợp chất đưa vào tập xác định mơ hình N1 nhằm kiểm tra loại bỏ hợp chất outlier Kết thu có 181 chất nằm ngồi tập xác định khơng sử dụng để dự đốn hoạt tính Standardize Residuals 40.00 30.00 20.00 10.00 Training Set 0.00 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 -10.00 0.60 0.70 0.80 Test Set Screening Set -20.00 -30.00 -40.00 Leverage Hình 3.7 Kiểm tra chất nằm vùng xác định BACE-1 33 Tương tự trên, hợp chất lại xếp hoạt chất theo thứ tự 4.00 3.50 3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 -0.50 -1.00 31 61 91 121 151 181 211 241 271 301 331 361 391 421 451 481 511 541 logIC50 giảm dần hoạt tính (tăng dần IC50) (Hình 3.8) Thứ tự hợp chất sàng lọc Hình 3.8 Sắp xếp hoạt chất theo thứ tự giảm dần hoạt tính ức chế BACE-1 3.3.3 Sàng lọc hợp chất có khả ức chế đồng thời đích Sau loại bỏ hợp chất nằm tập xác định hai mơ hình M1 N1 ta thu 567 hợp chất (Hình 3.9) Các chất tính tham số phân tử thay vào mơ hình M1 N1 để tính giá trị logIC50, giá trị logarit nồng độ ức chế 50% hoạt tính AChE BACE-1 Sau giá trị trung bình Y tính dựa vào cơng thức sau: Y= logIC50 (AChE) + log (BACE−1) Xếp hạng hoạt chất theo hệ số Y tăng dần (giảm giần hoạt tính ức chế) chọn 15 hợp chất có hệ số Y nhỏ 34 6.00 5.00 Hệ số Y 4.00 3.00 2.00 1.00 28 55 82 109 136 163 190 217 244 271 298 325 352 379 406 433 460 487 514 541 0.00 -1.00 Thứ tự chất Hình 3.9 Xếp hạng hợp chất sàng lọc theo hệ số Y tăng dần Chọn 15 hợp chất đứng đầu danh sách (Bảng 3.5) Bảng 3.5 Danh sách 15 hợp chất tốt dự đoán STT CID Pubchem logIC50 (AChE) logIC50 (BACE-1) Y 118557986 -2.27825 1.36270 -0.45777 74539737 -1.50782 1.76906 0.13062 143119689 -1.60895 1.95030 0.17067 14553581 -2.18006 2.68656 0.25325 71013670 -1.09753 1.63261 0.26754 118301537 -1.51758 2.33169 0.40706 67431866 -1.84005 2.66212 0.41104 11640055 -1.32694 2.21732 0.44519 132239454 -0.80152 1.88078 0.53963 10 143492241 -0.22687 1.46478 0.61896 11 143492242 -1.20455 2.48366 0.63956 12 59979337 -0.80721 2.12886 0.66083 13 87200679 -0.93494 2.33494 0.70000 35 14 123763306 -0.48488 1.89318 0.70415 15 10763156 2.22243 -0.76935 0.72654 36 Hình 3.10 Cấu trúc 2D 15 hợp chất tốt sàng lọc 37 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về kết xây dựng mơ hình QSAR Trong nghiên cứu này, mơ hình QSAR xây dựng sử dụng phương pháp MLR kết hợp thuật giải di truyền lựa chọn biến Kết q trình thu mơ hình tốt M1 N1 Về độ xác, mơ hình có hệ số tương quan cao (R2 >0,75) qua phản ánh q trình huấn luyện tốt mơ hình Về độ ổn định, nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá chéo (Cross-validation) phương pháp lấy mẫu có hồn lại (Bootstrapping) cho kết tốt, Q2 > 70% Cuối cùng, khả dự đốn mơ hình phản ánh thông qua kết đánh giá tập kiểm tra Kết thu hệ số tương quan Q2ext > 0,75, phản ánh khả dự đốn tốt mơ hình thu Đánh giá mơ hình QSAR theo tiêu chí OECD cho thấy mơ hình thỏa mãn tiêu chí đề Một số đặc điểm cấu trúc phân tích nhằm tìm kiếm mối tương quan cấu trúc tác dụng Từ kết nêu thấy mơ hình QSAR thu có chất lượng tốt, ứng dụng nghiên cứu sàng lọc, tìm kiếm hoạt chất ức chế đồng thời hai đích tác dụng AChE BACE-1 4.2 Về kết sàng lọc Trong nghiên cứu này, chúng tơi bước đầu ứng dụng mơ hình M1 N1 nhằm sàng lọc tìm kiếm dẫn chất Donepezil Dựa vào nghiên cứu Paola Costanzo cộng (ACS Med Chem Lett 2016 May 12; 7(5): 470–475) [24], hợp chất số 17 (Hình 2.2) chứng minh có tác dụng đích AChE BACE-1 Tiến hành tìm kiếm hoạt chất có cấu trúc tương tự 85% hợp chất PubChem thu liệu gồm 1000 hợp chất 38 Sau tính tốn TSPT loại hợp chất nằm tập xác định ta thu 567 hợp chất đủ điều kiện sàng lọc Lấy trung bình giá trị dự đốn logIC50 đích (Y) xếp hệ số Y thu hợp chất có tác dụng tốt đồng thời đích Trong đặc biệt ý tới 15 hợp chất dự đốn có tác dụng tốt Trong số có hợp chất (CID 118557986 CID10763156) nghiên cứu tác dụng úc chế AChE có tác dụng tốt Ngoài ra, số chất nghiên cứu tác dụng làm chậm trình gây độc tế bào thần kinh in vivo mơ hình Alzheimer động vật Tuy nhiên chưa có hợp chất nghiên cứu tác dụng đích AChE BACE-1 Như nghiên cứu lần phát tác dụng hợp chất biết 4.3 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu phát triển thuốc trình kéo dài tốn Hiện nay, với phát triển khoa học máy tính, phương pháp tính tốn, đặc biệt mơ hình QSAR ngày ứng dụng nhiều thiết kế sàng lọc chất Nghiên cứu phát triển thành công mơ hình dự đốn hoạt tính ức chế AChE BACE-1 Đồng thời bước đầu ứng dụng sàng lọc tìm kiếm dẫn chất Donepezil Quá trình nghiên cứu thực hồn tồn máy tính nên tiết kiệm thời gian, chi phí, nguồn lực 4.4 Hạn chế phương pháp nghiên cứu Cơ sở liệu thu thập từ báo khác nhau, gặp sai số xây dựng mơ hình QSAR 39 Q trình xây dựng mơ hình sử dụng nhiều phần mềm khác nhau, phầnmềm có thuật tốn khác nhau, gây sai lệch Các tham số 2D có vai trị quan trọng, lại khó giải thích vai trị nó, ý nghĩa mơ hình chưa rõ ràng 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày chúng tơi rút kết luận sau: - Đã xây dựng thành cơng mơ hình liên quan cấu trúc – tác dụng (QSAR) dự đoán khả ức chế BACE-1 AChE - Ứng dụng mơ hình xây dựng sàng lọc tìm kiếm hoạt chất có tác dụng đích BACE-1 AChE chống Alzheimer, 15 hợp chất có hoạt tính tốt liệt kê hình 3.10 KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học ức chế AChE BACE-1 đưa đề xuất sau: Mở rộng liệu sàng lọc Sử dụng phương pháp xây dựng mơ hình khác, ví dụ kĩ thuật trí tuệ nhân tạo, học máy (Machine Learning) Tiếp tục nghiên cứu hoạt chất sàng lọc mơ hình thực nghiệm 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Arun K Ghosh and Heather L Osswald (2014), “BACE1 (β-Secretase) Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease”, Chem Soc Rev, 43(19), pp.6765-813 Bajda, M., Więckowska, A., et al (2013), "Structure-based search for new inhibitors of cholinesterases", International journal of molecular sciences, 14(3), pp 5608- 5632 Baskin II., Palyulin, V.A (2008), “Neural networks in building QSAR models”, Methods in Molecular Biology, 458, pp.137-158 Berk R.A (2003), “The Formalities of Multiple Regression In: Regression Analysis: A Constructive Critique”, SAGE Publications Ltd: London, pp.103-110 Brühlmann, C., Ooms, F., et al (2001), "Coumarins derivatives as dual inhibitors of acetylcholinesterase and monoamine oxidase", Journal of Medicinal Chemistry, 44(19), pp 3195-3198 Christian Haass (2004), “Take five—BACE and the γ-secretase quartet conduct Alzheimer's amyloid β-peptide generation”, pp Crum-Brown A., Fraser T.R (1868), “On the connection between chemical constitution and physiological action Part On the physiological action of the ammonium bases, derived from Strychia, Brucia, Thebaia, Codeia, Morphia and Nicotia”, Transactions of the Royal Society of Edinburgh, 25, pp.151-203 Danysz, W., Parsons, C G (2012), "Alzheimer's disease, β‐amyloid, glutamate, NMDA receptors and memantine–searching for the connections", British journal of pharmacology, 167(2), pp 324-352 Downes, G B., Granato, M (2004), "Acetylcholinesterase function is dispensable for sensory neurite growth but is critical for neuromuscular synapse stability", Developmental biology, 270(1), pp 232-245 10 Doytchinova, I., Atanasova, M., et al (2018), "Galantamine Derivatives as Acetylcholinesterase Inhibitors: Docking, Design, Synthesis, and Inhibitory Activity", Computational Modeling of Drugs Against Alzheimer’s Disease, Springer, pp 163176 11 Hanns Hippius, Gabriele Neundörfer, “The discovery of Alzheimer's disease” , Dialogues Clin Neurosci, 5(1), pp.101-8 42 12 Hansch C et al (1964), “Analysis p-σ-π A Method for the correlation of biological activity and chemical structure”, Journal of the American Chemical Society, 86, pp.1616-1626 13 Hideaki Shimizu, Asako Tosaki, Kumi Kaneko, Tamao Hisano, Takashi Sakurai and Nobuyuki Nukina, (2008), “Crystal Structure of an Active Form of BACE1, an Enzyme Responsible for Amyloid β Protein Production”, Mol Cell Biol, 28(11), pp 3663-71 14 Hippius, H., Neundörfer, G (2003), "The discovery of Alzheimer's disease", Dialogues in clinical neuroscience, 5(1), pp 101 15 Ignacio Ponzoni, Víctor Sebastián-Pérez, María J Martínez, et al (2019), “QSAR Classification Models for Predicting the Activity of Inhibitors of Beta-Secretase (BACE1) Associated with Alzheimer’s Disease”, pp 16 Inestrosa, N C., Alvarez, A., et al (1996), "Acetylcholinesterase accelerates assembly of amyloid-β-peptides into Alzheimer's fibrils: possible role of the peripheral site of the enzyme", Neuron, 16(4), pp 881-891 17 Jaén, J C., Gregor, V E., et al (1996), "Acetylcholinesterase inhibition by fused dihydroquinazoline compounds", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6(6), pp 737-742 18 Jain, A N (2006), “Scoring functions for protein-ligand docking”, Current Protein and Peptide Science, 7(5), pp.407-420 19 Jeffrey Cummings, Garam Lee, Aaron Ritter, Marwan Sabbagh, and Kate Zhongc, “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2019”, 20 Jing Yuan, Shankar Venkatraman, Yajun Zheng, Brian M McKeever, Lawrence W Dillard, Suresh B Singh (2013), “Structure-Based Design of β-Site APP Cleaving Enzyme (BACE1) Inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s Disease”, J Med Chem, 56(11), pp.4156-80 21 Kamlesh Sharma (2019), “Cholinesterase inhibitors as Alzheimer's therapeutics (Review)”, pp.1479-1487 22 Lue, L.-F., BRACHOvA, L., et al (1996), "Inflammation, Aβ deposition, and neurofibrillary tangle formation as 43 correlates of Alzheimer's disease neurodegeneration", Journal of neuropathology & experimental neurology, 55(10), pp 1083-1088 23 Morris, G M., Goodsell, D S., Halliday, R S., Huey, R., Hart, W E., Belew, R K., & Olson, A J (1998), “Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function”, Journal of computational chemistry, 19(14), pp.1639-1662 24 Paola Costanzo, Luca Cariati, Doriana Desiderio, Roberta Sgammato, Anna Lamberti, Rosaria Arcone, Raffaele Salerno, Monica Nardi, Mariorosario Masullo, Manuela Oliverio, “Design, Synthesis, and Evaluation of Donepezil-Like Compounds as AChE and BACE-1 Inhibitors”, ACS Med Chem Lett 2016 May 12; 7(5): 470–475 25 Patterson, C (2018), "World Alzheimer Report 2018—The state of the art of dementia research: New frontiers", Alzheimer’s Disease International (ADI): London, UK, pp 26 Reitz, C (2012), "Alzheimer's disease and the amyloid cascade hypothesis: a critical review", International journal of Alzheimer’s disease, 2012, pp 27 Richet C (1893), “On the relationship between the toxicity and the physical properties of substances”, Comptes Rendus Des Seances De La Societe De Biologie Et De Ses Filiales, 9, pp.775-776 28 Rook, Y., Schmidtke, K.-U., et al (2010), "Bivalent β-carbolines as potential multitarget anti-Alzheimer agents", Journal of medicinal chemistry, 53(9), pp 36113617 29 Sacan A, Ekins S, Kortagere S (2012), "Applications and limitations of in silico models in drug discovery", Methods Mol Biol., 910, pp.87-124 30 Schedin-Weiss, S., Inoue, M., et al (2017), "Monoamine oxidase B is elevated in Alzheimer disease neurons, is associated with γ-secretase and regulates neuronal amyloid β-peptide levels", Alzheimer's research & therapy, 9(1), pp 57 31 Stavrakov, G., Philipova, I., et al (2016), "Docking‐based Design of Galantamine Derivatives with Dual‐site Binding to Acetylcholinesterase", Molecular informatics, 35(6-7), pp 278-285 44 32 Sussman, J L., Harel, M., et al (1991), "Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein", Science, 253(5022), pp 872-879 33 The Organisation for Economic Co-operation and Development (2007), "Guidance Document on the Validation of (Q)SAR Models", Environment directorate joint meeting of the chemicals committee and the working party on chemicals, pesticides and biotechnology 34 Todeschini T., Consonni V (2000), "Handbook of Molecular Descriptors", WILEYVCH, Betzdruck GmbH, D-63291 Darmstadt 35 V Kumar, P K Ojha, A Saha, K Roy, (2020), “Exploring 2D-QSAR for Prediction of Beta-Secretase (BACE1) Inhibitory Activity Against Alzheimer's Disease”, 36 Wang, Y., Wang, H., et al (2016), "AChE inhibition-based multi-target-directed ligands, a novel pharmacological approach for the symptomatic and diseasemodifying therapy of Alzheimer’s disease", Current neuropharmacology, 14(4), pp 364-375 37 Waszkowycz, B., Clark, D E., & Gancia, E (2011), “Outstanding challenges in protein–ligand docking and structure‐based virtual screening”, Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science, 1(2), pp.229-259 45 ... DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG 15 012 08 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH IN SILICO DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG ỨC CHẾ BACE- 1 VÀ ACHE TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM ỨNG VIÊN THÀNH THUỐC CHỮA BỆNH ALZHEIMER KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP... ứng viên thành thuốc chữa bệnh Alzheimer? ?? với mục tiêu sau: - Xây dựng mơ hình liên quan cấu trúc – tác dụng dự đoán khả ức chế BACE- 1 AChE - Ứng dụng mơ hình xây dựng sàng lọc hoạt chất có tác. .. 3 .1 Xây dựng mơ hình QSAR dự đoán tác dụng ức chế AChE 22 3 .1. 1 Q trình tối ưu hóa mơ hình 22 3 .1. 2 Đánh giá mơ hình 23 3.2 Xây dựng mơ hình QSAR dự đốn tác dụng ức chế