Nghiên cứu đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai (MMR) liên quan đến ung thư đại trực tràng không polyp di truyền ở người việt nam đề tài NCKH QG 11 15

DẠI IIỌC QUỐC GIA HÀ NỘI T R Ư Ờ N G Đ ẠI MỌC K H O A H Ọ C TỤ N H IÊN BÁO CÁO TÕNG HỢP T r ê n d ể tà i: NVGIiIÊN CỨU ĐỘT BIÉN GEN SỬA CHỮA BA I CẶP SAI (MMR) LIIÊN QUAN ĐẾN ƯNG THU ĐẠI T R ự C TRÀNG KHÔNG POLYP DI TRUYỀN Ở NGƯỜI VIỆT NAM M ã số: Q G 1 C hủ trì Đề tài: TS N guyễn Thị H ồng Vân Các cán tham gia: ThS Trần Thị Thùy Anh ThS Lê Văn Quảng CN Hoàng Hải Yến BS Hà Hải Nam H N ộ i, £ ỉ CÃMÊL đ ễ t Đ ể tà i Q G 1 th ự c h i ệ n ã ợ c v ó i s ự h ỗ t r ợ v ề k i n h p h í c ủ a Đ i h ọ c Q u ố c g ia H N ộ i C h ú n g tô i x i n tr â n t r ọ n g c ả m n s ự q u a n tâ m h o t r ợ c ủ a c c c ấ p l ã n h đ o Đ i h ọ c Q u ố c g i a H N ộ i t r o n g q u t r ì n h c h ú n g tô i t h ự c h i ệ n đ ề t i C c th n h v iê n th ự c h iệ n đ ề tà i c h â n th n h c ả m n B a n G iá m h iệ u v P h ò n g ch ứ c n ă n g T r n g Đ i h ọ c K h o a h ọ c T ự n h iê n v ề s ự g iú p đ ỡ v t o đ i ề u k i ệ n c h o v i ệ c n g h i ê n c ứ u đ ề tà i Đ ể tà i đ ợ c th ự c h i ệ n v ó i s ự h ỗ t r ợ v ề c s v ậ t c h ắ t, tr a n g t h iế t b ị v s ự q u a n tâ m ủ n g h ộ củ a K h o a S in h h ọ c , P h ò n g t h í n g h iệ m T r ọ n g đ iể m C ô n g n g h ệ E n z y m v P r o te in , T r n g Đ i h ọ c K h o a h ọ c t ự n h iê n C h ú n g tô i x i n c ả m n v ề n h ũ n g đ ó n g g ó p q u ý b u đ ó C h ú n g tô i c ũ n g x i n c h â n t h n h c ả m o n c c B c s ĩ, n h â n v i ê n y t ế c ô n g tá c tạ i K h o a Ư n g b u v c h ă m s ó c g i ả m n h ẹ - B ệ n h v i ệ n Đ i h ọ c Y H N ộ i v B ệ n h v i ệ n K v ề s ự h ợ p tá c v h ỗ t r ợ m ẫ u n g h iê n c ứ u T ậ p t h ể c n b ộ th a m g ia đ ề tà i Q G 1 x i n tr â n t r ọ n g c ả m n Chủ trì đ ề tài TS N guyễn T hị H ồng V âa BÁO CÁO TÓM TẮT I T ê n đề tà i: Nghiên cửu độí biến gen sửa chữa bắt cặp sai (MMR) liên quan ãến ung thư đại trực tràng không polyp di truyền người Việt Nam M ã số: Q G l 1.15 II C hủ tr ì đề tài: TS N guyễn Thị Hồng Vân I I I C c c E b ộ t h a m g ia : ThS Trần Thị Thùy Anh (Khoa Sinh học, Trường ĐHKHTN-ĐHQGHN) ThS.BS L ê Văn Quảng (Bệnh viện Đại học Y Hà Nội) CN Hoàng Hải Yến (Khoa Sinh học, Trường ĐHKHTN-ĐHQGHN) BS Hà H oài N am (Bệnh viện K) IV M ụ c tiê u n ộ i d u n g n g h iê n c ứ u Mục tiêu: Xây dựng quy trình phân tích nhằm phát đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai hỗ trợ chấn đoán sàng lọc ung Ihư đại trực tràng không polyp di truyền đánh giá đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai (MSH2) liên quan đến ung thư đại trực tràng không polyp di truyền người Việt Nam N ội dung nghiên cứu Nội dung 1: Tỏng quan tài liệu thu thập mẫu nghiên cứu - Hoạt động : Tra cứu thông tin, thu thập báo khoa học liên quan đến đề tài, viết phần tổng quan tài liệu - H oạt động 2: Thu thập 50 mẫu máu, 50 mẫu mô bệnh phẩm từ bệnh nhân chẩn đoán m ắc ung thư đại trực tràng đến khám, điều trị Bệnh viện K, Bệnh viện Đại học Y H Nội 10 mẫu đối chứng (người khỏe mạnh, tuổi 60) Nội dung 2: Nhân số trình tự mã hóa gen PCR - H oạt động 1: Tách chiết ADN tổng số từ mẫu máu mô bệnh phẩm thu thập - H oạt động 2: Thiết kế cặp mồi đặc hiệu cho việc nhân số phân đoạn gen MSH2 - H oạt động 3: Tối ưu hóa thực phản ứng nhân số exon thuộc gen MSH2 PC R với cặp mồi đặc hiệu Nội dung 3: Phát đột biến gen nghiên cứu kỹ thuật sinh học phân tử - H oạt động 1: Phân tích PCR-SSCP - H oạt động 2: Phân tích PCR-RFLP - H oạt động 3: Giải trình tự m ột số phân đoạn gen MSỈỈ2 Nội clung 4: Phân tích so liệu, viết báo cáo nghiêm thu V Các kết đạt đuọc ] Kết khoa học - Đ ã t h u th ậ p đ ợ c 50 m ẫ u b ệ n h p h ẩ m ( m u v m ô b ệ n h p h ẩ m ) t cá c b ệnh nhân chấn đoán mắc ung thư đại trực tràng, dày đến khám, điều trị Bệnh \ iện K, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 10 mẫu đối chứng - Đ ã tá c h c h iế t t h n h c ô n g A D N tổ n g số từ cá c m ẫ u m u m ô b ệ n h p h ẩ m thu th ập đ ợ c - Đã nhân thành công phân đoạn gen MSH2 (exon 2, 3, 6, 7, 8, 12, 13, 14 15) băng cặp mồi đặc hiệu - Đã phát mô hình phân tách băng ADN sai khác mẫu mơ ung thư cửa người bệnh so với người bình thường Cụ thể mơ hình người bệnh số 35 (exon 2), mơ hình người bệnh sổ 14 (exon 3), mơ hình người bệnh số 30 (exon 7), mơ hình người bệnh số 31, 34 36 (exon 8) mơ hình người bệnh số (exon ] 5) - Phân tích so sánh trình tự ADN số mẫu máu mô ung thư cho thấy chủng phát đột biến bao gồm: đột biến nucleotide A vị trí 73331 exon mô bệnh phẩm số 1, đột biến mat nucleotide A vị trí 5293 (vùng intron nằm trước exon gen MSH2)\ đột biến thay nucleotide vị trí codon 199 nucleotide G bị thay T (c.199 G>T) exon dẫn tới thay đổi axit amin prolin (CCG) thành axil amin glutamin (CAG) chuỗi polypeptide gen MSH2 tạo đột biến thay O A vị trí 77942 (tương ứng codon 848 exon 15) thuộc gen MSH2 Kết ứng dụng: quy trình phân tích nhằm phát đột biến gen sửa chữa băt cặp sai có khả ứng dạng sàng lọc chẩn đoán ung thư đại trực tràng mang khuynh hướng di truyền người Việt Nam K ế t q u ả d o tạ o - Đ ã đ o tạ o đ ợ c 02 c n h â n k h o a h ọ c (n g n h C ô n g n g h ệ Sinh h ọ c ) v 01 thạc sĩ khoa học chuyên ngành Di truyền học Kết công bố: 02 báo đăng tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội 1) Nguyễn Thị Hồng Vân Trần Thị Thùy Anh, Nguyễn Văn Đoài, Lê Văn Quảng (2012) Sàng lọc đột biến gen MLH1 MSH2 từ bệnh nhân ung thư đại trực tràng Tạp chí Khoa học, tập 28, số 2S, 2012, tr 209-2015 2) Trần Thị Thùy Anh, Nguyễn Văn Đoài, Lê Văn Quảng, Nguyễn Thị Hồng Vân (2012) Phát đột biển gen MSH2 bệnh nhân ung thư đại trực tràng rải rác Việt Nam Tạp chí Khoa học, tập 28, số 2S, 2012, tr 62-67 V I T ì n h h ìn h k i n h p h ỉ c a đ ề t ả i : đ ã c h i t h e o đ ú n g d ự t o n đ ợ c p h ê d u y ệ t Đơn vị tỉnh: triệu đồng K in h phí íh ụ c ST T Nội d u n g 2011 2012 T ông Thanh tốn dịch vụ cơng cộng 3,2 Vật tư văn phịng 1,0 Th khốn chun mơn 23 10 33 Chi phí nghiệp vụ chun mơn ngành: 52,8 76,4 129,2 - Vật tư 37 60 97 - In ấn, photo tài liệu 0,6 0,8 1,4 - Chi khác 3,2 3,6 6,8 12,0 12,0 24,0 80 90 170 - Phụ cấp chủ nhiệm đề tài T ô n g cộng K H O A Q U Ả N LÝ 3,6 1,0 CHỦ T R Ì ĐỀ TÀI C H Ủ NHIỆM KHOA PGS.TS.^ỚW íỉữuan TS N guyễn T h ị H ồng Vân T R Ư Ờ N G Đ Ạ• I H Ọ• C K H O A H Ọ• C T ự• N H ĨÊ N 6,8 SUM M ARY N a m e of project: Mutation analysis o f mismatch repair gene (MMR) associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) in Vietnamese C o d e: QG 11.15 P rin c ip a l Investigator: PhD N guyen Thi Hong Van P a r tic ip a n t m em bers: M.Sc Tran Thi Thuy Anh M.Sc Le Van Quang B.Sc H oang Hai Yen Doctor Ha Hoai Nam I O b j e c t s a n d c o n t e n t s o f p r o j e c t Objectives To analyze the mutations in a mism atch repair gene associated with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) and establish the protocol for identification o f polymorphisms in the studied gene that can be used for assistance o f the diagnosis and screening o f HNPCC in Vietnam Contents: C o n t e n t I : D e v e lo p m e n t o f r e s e a r c h b a c k g r o u n d a n d m a t e r ia l c o lle c t io n - A ctivity : Information reference, collection o f publications related to the project W riting the research background - Activity : Collecting 50 blood and 20 tissue samples from patients who are diagnosed as colorectal cancer patients at K hospital and Hospital o f Hanoi M edical University and 10 controls Content 2: Amplification o f coding sequences (exons) o f one o f MMR genes by PCR - A ctivity 1: Extraction o f total genomic DNA from blood and tissue samples - Activity 2: Design the specific primers for amplification o f MSH2 coding sequences - Activity 3: Optimization and operation o f the amplification reactions o f some exons in MSH2 Content 3: Detection o f mutations in MSH2 genes using some molecular techniques - Activity : PCR-SSCP analysis - Activity 2: PCR-RFLP analysis - Activity 3: DN A sequencing some exons and sequence comparison Content 4: Data analysis, writing the final report for final evaluation II R e su lts Scientific results - C o lle c te d 50 s a m p le s in c lu d in g d ia g n o se d co lo rectal c a n c e r a n d g a tric c a n c e r patients and 10 controls for analysis G e n o m i c D N A w e r e e x tra c te d a n d p u rifie d s u c c e s s f u lly A m p l i f i e d e x o n s o f MSH2 g e n e w ith sp e c ific p r i m e r s by P C R (in c lu d in g the e x o n s 2, 3, 6, 7, 8, 12, 13, 14, a n d 15) - A n a ly s is o f P C R - R F L P s h o w e d 01 m u ta tio n in e x o n (s a m p le T l ) th at c h a n g e d th e restriction site o f Healll - O b s e r v e d a b n o r m a l S S C P p attern s: o n e in ex o n 2, o n e in e x o n 3, th re e e x o n a n d tw o in e x o n 15 u s i n g P C R - S S C P te c h n iq u e R e s u lts o f D N A s e q u e n c e a n a ly s is re v e a le d 04 m u ta tio n s : 01 d e le tio n o f n u c le o tid e A ( d e lA 3 ) in e x o n fro m t u m o r tissu e o f p a tie n t n u m b e r e d 1; 01 d e le tio n o f n u c le o tid e A a t p o s itio n 5293 (in in tro n b efo re e x o n o f MSH2 g en e ); 01 s u b s titu tio n m u ta tio n G > T at c o d o n 199 in e x o n 3; and 01 s u b s titu tio n m u t a t io n C > A at p o s itio n 77942 of exon 15 of MSH2 gene Applied results: 01 p r o c e d u r e mutations in MSH2 gene for g e n e tic te s tin g o f H N P C C b a s e d o n d e te c tio n o f g e r m lin e Training results: 01 MSc and BScs Public results: 02 paper on Journal of S c ie n c e 1) N g u y e n T h i H o n g V a n , T n T h i T h u y A n h , N g u y e n V a n D o a i, L e V a n Q u a n g (2 012 ) M u t a t i o n s c r e e n i n g o f MLH1 a n d MSH2 g en e s in c o lo re c ta l c a n c e r p a tie n ts J o u rn a l o f S c ie n c e 2 , Vol , N o S , p -2 2) T r a n T hi T h u y A n h N g u y e n V a n D oa i, Le V a n Q u a n g , N g u y e n T h i H o n g V a n (2.012), I Jetection o f m u ta t ion in HMSH2 g e n e fro m V i e t n a m e s e s p o d ic c o lo n c a n c e r p atients J o u rn a l o f S c ie n c e 2 , Vol 28, N o S , p 62-67 III B u d g e t: O n e h u n d r e d a n d s e v e n ty m i ll i o n d o n g M ỤC LỤC D A N H M Ụ C C H Ữ V I Ê T T Á T MỞ DÂU CHƯƠNG TỒNG QUAN TÀI LIỆU ] T ổ n g q u a n u n g t h đại trự c tr n g k h ô n g p o ly p di t r u y ề n ( H N P C C ) Tổng quan gen sửa chữa bắt cặp s a i M ộ t sổ k ỹ th u ậ t di t r u y ề n p h â n t p h â n tích đ ộ t b i ế n 11 T ì n h h ìn h n g h i ê n c ứ u tro n g n c g i i 14 Mục tiêu nội dung nghiên cứu 16 CHƯƠNG VẬT LIỆU VA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 17 ] Vật liệu nghiên cứu 17 Phương pháp nghiên c ứ u 17 2.2 Tách DNA íổng s ố 17 2.3 Kiếm tra độ tinh chuẩn bị khuôn cho phản ứng PCR 18 2.4 Nhân phân đoạn gen (exon) quan tâm bănq PCR 18 2.5 Các kỹ thuật phân tích đột biển sử dụng nghiên cứu 19 CHƯƠNG KÉT QUẢ VÀ THÀO LU Ậ N 21 Kết tách chiết DNA tổng số ì Nhân phân đoạn gen MSH2 PC R 21 Phân tích đột biến gen MSH2 số kỹ thuật sinh học phân tử 24 3.1 Kết phân tích đột biến bong PCR-RFLP 24 3.2 Keí quà phân tích đột biến SSCP giải trình tự 29 KÉT LUẬN VÀ KIẾN N G H Ị 35 TÀI LIỆU THAM K HẢO 36 PHỤ LỤC 38 D A N H M Ụ C C H Ử V IÉ T T Ấ T TT T i ế n g V iệt T iến g A n h Chữ v iết t ắ t DNA Axit deoxyribonucleic Deoxyribonucleic acid Kháng nguyên ung thư biểu mô Carcino em bryonic antigen CEA phôi Ung thư đại trự c tràng Colorectal cancer CMC Sinh polyp 11 tuyên theo dòng họ Familial A denom atous Polyposis FAP Ung thư đại trực tràng không Hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC polyp di truyền l-lóa m miễn dịch 1m m unoh istochem istry Gen tư ơn g đ ồng MutL MutL hom olog ML III Khuếch đại đa mẫu dò phụ thuộc Multiplex ligation-dependent probe M LPA phản ứng gắn nối amplification Sửa chữa bắt c ặ p sai Mismatch repair MMR 10 Gen tư ơn g đ ồng MutS MutS hom olog MS i n 11 Sự bất ổn vi vệ tinh Microsatellite instability M SI 12 Phàn ứng chuỗi polymerase Polymerase chain reaction PCR 13 Gen m ã hóa endonuclease sửa Postmeiotic segregation increased PMS2 m e chữa bát cặp sai 14 Đa hình độ dài đoạn giói hạn Restrition fragment length polymorphism RFLP 15 Phản ứng chuỗi polymerase nhò' Reverse transcriptase - Polymerase chain RT- enzym e phiên m ã ngược reaction PCR Đa hình câu hình sợi đơn Single strand conformation polymorphism SSCP 16 đ ầu t h n g d ự a v o c c t r i ệ u c h ứ n g x u ấ t h i ệ n h o ặ c n h v q u trìn h t ầ m sốt M ộ t số trư n g h ợ p u n g t h đ ợ c c h ẩ n đ o n tình cị' n h v o q u trìn h đ ánh g iá c c b ệ n h lý k h ô n g liên q u a n kh ác H iệ n n a y , m ặ c d ù u n g t h đại tr ự c tr n g m ộ t t r o n g n h ữ n g d n g u n g t h ph ố biến n h ấ t g â y tử v o n g ca o V i ệ t N a m , s o n g n g h iên c ứ u n g u y ê n n h â n g â y b ệ n h m ứ c độ p h ân tử p d ụ n g x é t n g h i ệ m di t r u y ề n c h ẩ n đ o n v s n g lọc u n g th c ò n k h h ạn chế Ờ n u ủ c ta, x ét n g h iệ m di t ru y ề n g e n liên q u a n đ ế n u n g t h c h a áp d ụ n g p h ổ biến C h o tớ i n a y , h ầ u n h c h a có n g h iê n c ứ u n o s â u tìm hiểu độ t b iến n h ũ n g g e n s a c h ữ a bẳt cặ p sai liên q uan tới u n g t h đại tr ự c trà n g k h ô n g p o ly p di t r u y ề n n g i V i ệ t N a m D o v ậy , việc tìm h iể u s ự b i ế n đổi di tru y ề n ỏ’ m ột số g e n liên q u a n đ ế n cá c d n g u n g t h k h c nhau, tro n g có u n g th đại trự c trà n g n g i V iệ t N a m m ộ t v ấ n đ ề c ó tín h cấ p b c h x uất p h t từ th ự c tế N h tr ê n đ ã n ê u , cá c g e n s a c h ữ a b cặ p sai đ ợ c ch o liên k ế t c h ặ t với hội c h ứ n g I Ĩ N P C C , liên q u a n đ ế n n h i ề u loại u n g th th u ộ c hội c h ứ n g H N P C C , tro n g có u n g t h đại tr ự c trà n g C c c ô n g trìn h n g h iê n u đ ã k h ẳ n g đ ịn h , đ ộ t b iến d ò n g m ầ m cá c g e n s a c h ữ a b ắ t c ặ p sai M LH1 , MSH2 , MSH6 v PMS2 liên kết k há chặt v i I I N P C C [5, 10], Tại V i ệ t N a m , h iện c h a có n g h iê n c ứ u n o s â u tìm hiểu vê n h ó m g e n T r o n g m ộ t n g h i ê n c ứ u g ầ n đây, gen M LH l, m ộ t tro n g c c g e n M M R c ũ n g b c đ ầ u đ ợ c p h â n tích p h át h iện đột b iến từ b ệ n h n h â n u n g th đại trực tr ả n g V iệ t N a m [13, 22J T r ê n CO' sỏ' đó, c h ú n g th ự c h iện đ ề tài “Nghiên cứu (lột biến gen su 'd ch ild bat cặp sa i (M M R) liên quan đến ung llnr đại trực tràng không p o lyp di truyền n gư ời Việt N a m ” Đ e tài s d ụ n g m ộ t số k ỹ th u â t p h â n tích đột b iế n g e n n h ă m p h t h iện m ộ t sô đ ộ t biên g e n MSH2, m ộ t t r o n g ba g e n đ ợ c cho g e n thị liên k ế t với h ộ i c h ứ n g u n g t h n ày K e t q u ả th u đ ợ c g ó p p h ầ n đ ịn h h n g ứ n g (lụng cá c k ỹ t h u ậ t di t r u y ề n p h â n tử v o ch ẩ n đ o n , s n g lọc u n g t h đại trự c tràng c ũ n g n h c c d n g u n g t h k h c , n h m ộ t p h n g p h p c h ẩ n đ o n h ỗ t rợ c h ín h xác c h o p h n g p h p h ó a s in h , m i ễ n d ịch h iệ n Đ ia quan: 334 Nguyên Trãi, Thanh Xuân, Hà nôi Đ iên thoai: 04 8 Fax: TR IN H Đ Ọ H Ọ C VAN 12 Ọ u trình đào tạo B âc đào tao Nơi đào tao Năm tốt nghiệp Chuyên môn Trường Đại học Sư phạm Hà nội Phương pháp giảng dạy Sinh học 1996 Thạc sĩ Trường Đại học sư phạm Hà nội Di truyền học 1999 Hoá sinh hữu 2005 Tiến sĩ Trường Đại học Tổng hợp Greifswald, Greifswald, CHLB Đức Đại học 13 C ác khố đào tạo khác (nếu có) Văn Tên khố đào tạo Thịi gian đào tạo Nơi đào tạo Thực tập sinh khoa học (cả nghiên cứu sau TS ) Viện Công nghệ Sinh học 2001 -2002 14 T r ì n h đ ộ n g o i n g ữ TT Ngoại ngữ Tiếng Anh Tiếng N ga Trình độ A Trình độ B Trình độ c Chửng quốc tế TOEFL X Kir\ ÍH N G H I Ệ M L À M V IỆ C V À T H À N H T ÍC H K H C N 15 Q u t r ìn h c n g tá c Thời gian (Từ năm đến năm ) Vị trí cơng tác Cơ quan cơng tác Địa quan 1997 - 1998 G iá o viên S in h h ọ c Khối phồ thông chuyên Toán Tin, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Đường Xuân Thuỷ, Cầu giấy, Hà nội 2000 - 2003 Cán giàng dạy Khoa Sinh học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà nội h ọ c Q u ố c g ia H n ộ i 2003 -2 0 Nghiên cứu sinh Đại học tồng hợp G reifsw ald , G re ifsw a ld , C H L B Đức 2.005 - Cán giàng dạy học Khoa học Tự nhiên, Đại Khoa Sinh học, Đại học Quốc gia Hà nội ? 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà nội 16 Các sách chuyên khảo, giáo trình, báo khoa học cơng bố 16.1 Sách giáo trình TT Là tác già đồng tác già Tên sách Nơi x u ấ t bàn Năm x u â t Chọn lọc hướng dẫn giải tập Di truyền học Đồng tác giả Giáo dục Hà Nội 2007 Di truyền học sinh vật nhân SO' v virut Đồng tác già Giáo dục Việt Nam 2010 16.2 Sách chuyên khảo TT Là tác giả đồng tác Tên sách Nơi xuất bàn Năm xuât 16.3 C c báo khoa học 16.3.1 Số đăng tạp chí nưóc ngoài: 13 16.3.2 Số báo đăng tạp chí nước: 03 16.3.3 Số báo cáo tham gia hội nghị khoa học quốc tế: 16.3.4 Số báo cáo tham gia hội nghị khoa học nước: 16.3.5 Liệt kê đầy đủ báo nêu từ trưóc đến theo thứ tự thời gian, ưu tiên dịng đầu cho cơng trình tiêu biểu, xuất sắc nhất: TT Là tác già / đồng Tên báo tác già cơng trình Assessm ent o f OPRM1 and Đồng tác già HRH2 gene variants in Tên tạp chí cơng Năm cơng bố bố Journal o f Science 2009 2009, Voi 25, Vietnamese using RFLP- N°4S, p.228-233 PCR Bước đâu đánh giá đa dạng Đồng tác già di truyền mức độ phân tử Tạp chí Di truyền 2008 học ứng dụng, cùa số giống đậu tương số tháng 1-4/2008 đột biến Đa hình đơn nucleotit gen mã hố thụ thể |i-opioid Đồng tác già Tạp chí Khoa học, Trường Đại học histamin H2 quần thể người KHTN Hà Nội, Việt Nam Số 2, tr 372-376 2008 Synthesis o f 2,5- Đ n g tác g iả dihydrobenzo [b] oxepins and Tetrahedron, 2007 2007, 63, - 5,6-dihydro-2H-benzo 8045 [b]oxocines based on [30 3] cyclizations o f l,3-bis(silyl enol ethers) Synthesis o f Dibenzo [b,d] Đồng tác già pyran- 6-ones Based on [3 + 3] Cyclizations o f J Org Chem 2007 2007, 72, 6255- , -Bis (silyl 6258 enol ethers) with 3-Silyloxy- 2-e n -l-o n e s S y n th e s is o f C h ro m a n es by Đồng tá c g i Double-Annulation Reactions Tetrahedron 006 2006, >i / \ ^ - - 7' ƠUOỈl/V í ... lọc ung Ihư đại trực tràng không polyp di truyền đánh giá đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai (MSH2) liên quan đến ung thư đại trực tràng không polyp di truyền người Việt Nam N ội dung nghiên cứu. .. đ ề tài TS N guyễn T hị H ồng V âa BÁO CÁO TÓM TẮT I T ê n đề tà i: Nghiên cửu độí biến gen sửa chữa bắt cặp sai (MMR) liên quan ãến ung thư đại trực tràng không polyp di truyền người Việt Nam. .. h nhân ưng thư đại trực tràng Việt Nam đế có liệu đầy đủ đột biến gen Mở rộng nghiên cửu gen lại thuộc hệ thống MMR đê có sở xây dựng quy trình phát đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai nhăm chân