Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn TV tại bệnh viện Bạch Mai năm 2017

U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI y, rm ac Ph a BÙI THỊ HOÀI THU VN KHOA Y DƢỢC Sc ho ol of Me dic ine an d NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2017 Co py rig ht @ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội – 2018 U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VN KHOA Y DƢỢC rm ac y, BÙI THỊ HOÀI THU ol of Me dic ine an d Ph a NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2017 KHÓA QH.2012.Y Sc ho KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA @ NGƢỜI HƢỚNG DẪN 1: THS NGUYỄN TIẾN LUNG Co py rig ht NGƢỜI HƢỚNG DẪN 2: THS HUỲNH THỊ NHUNG Hà Nội – 2018 VN U LỜI CẢM ƠN rm ac y, Trƣớc hết, em xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Tiến Lung ThS.BS Huỳnh Thị Nhung, ngƣời thầy, ngƣời hƣớng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hƣớng dẫn em thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa khóa luận tốt nghiệp an d Ph a Em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới thầy, giáo Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, ngƣời tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho em trình thực đề tài hồn thành khóa luận of Me dic ine Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, ngƣời tạo điều kiện, giúp đỡ em trình thực khóa luận: PGS.TS Lê Thị Luyến (Khoa Y dƣợc, Đại học Quốc gia Hà Nội); GS.TS Mai Trọng Khoa, PGS.TS Trần Đình Hà, PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng (Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bƣớu, Bệnh Viện Bạch Mai) toàn thể bác sỹ, điều dƣỡng, kỹ thuật viên Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân Ung bƣớu, Bệnh Viện Bạch Mai giúp đỡ em trình thu thập số liệu phụ vụ cho nghiên cứu ol Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè giúp đỡ ủng hộ em trình học tập Co py rig ht @ Sc ho Tuy nhiên kiến thức chun mơn cịn hạn chế thân cịn thiếu nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận góp ý để khóa luận đƣợc hồn thiện Hà Nội, tháng 05 năm 2018 Bùi Thị Hoài Thu Viết đầy đủ/ý nghĩa U y, Ký hiệu/từ viết tắt VN DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hiệp Ung thƣ Hoa Kỳ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì) ESMO European Society for Medcical Oncology (Hiệp hội Ung thƣ học châu Âu) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ) PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PI3K Phosphatidylinositol-3-kinase PTEN Phosphatase and tensin homolog Me dic ine an d Ph a rm ac AJCC Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase) of TKI T: tumor; M: metastasis; N: lymph node Sc UICC ho SUV max ol TMN @ UTPKPTBN Union for International Cancer Control (Liên hiệp kiểm sốt ung thƣ quốc tế) Ung thƣ phổi khơng phải tế bào nhỏ World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) Co py rig ht WHO Maximum Standardized Uptake Values i VN U MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ an d Ph a rm ac y, CHƢƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN) 1.1.1 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.1.2 Triệu chứng 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Các phƣơng pháp điều trị 1.2 THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƢỞNG BIỂU BÌ 1.2.1 Cấu trúc EGFR 1.2.2 Hoạt động chức EGFR 10 1.2.3 Đột biến gen EGFR 11 Sc ho ol of Me dic ine CHƢƠNG - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 20 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Cỡ mẫu 20 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 21 2.2.4 Thời gian nghiên cứu 21 2.2.5 Địa điểm nghiên cứu 21 2.2.6 Các bƣớc thực 22 2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 26 Co py rig ht @ CHƢƠNG – KẾT QUẢ 27 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 27 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 27 3.1.2 Đặc điểm u nguyên phát tổ chức di 28 3.1.3 Giá trị SUV max chất điểm khối u 30 3.1.4 Đặc điểm mẫu xét nghiệm đột biến gen 31 3.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR 31 ii rm ac y, VN U 3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN EGFR 32 3.3.1 Mối liên quan đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân 32 3.3.2 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 32 3.3.3 Mối liên quan đột biến EGFR với tình trạng bệnh 33 Me dic ine an d Ph a CHƢƠNG – BÀN LUẬN 35 4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 35 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 35 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 36 4.2 KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR 38 4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN EGFR 40 4.3.1 Mối liên quan tình trạng đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân 40 4.3.2 Mối liên quan tình trạng đột biến EGFR với tình trạng bệnh 41 ol of KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 KẾT LUẬN 44 KIẾN NGHỊ 44 ho TÀI LIỆU THAM KHẢO Co py rig ht @ Sc PHỤ LỤC - PHỤ LỤC PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU - PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN - - iii U DANH MỤC HÌNH VN Hình 1.1 Mơ hình cấu trúc hoạt động EGFR 10 Hình 1.2 Các đƣờng truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR 11 y, Hình 1.3 Các dạng đột biến gen EGFR 12 rm ac Hình 1.4 Kết giải trình tự gen xác định đột biến EGFR L858R 14 Hình 1.5 Kết Real Time PCR xác định đột biến EGFR T790M 15 Hình 1.6 Phát đột biến gen EGFR phƣơng pháp lai đầu dò 16 Ph a Hình 3.1 Lý vào viện đối tƣợng nghiên cứu 28 Hình 3.2 Đặc điểm giai đoạn T N 28 Hình 3.3 Giá trị SUV max trung bình 30 an d Hình 3.4 Tỷ lệ phát đột biến gen EGFR 31 ine DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UTPKPTBN theo AJCC 2010 dic Bảng 2.1 Các đột biến EGFR đƣợc phát theo kit EGFR XL StripAssay 25 Me Bảng 3.1 Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 27 Bảng 3.2 Đặc điểm khối u phổi tổ chức di 29 of Bảng 3.3 Kết xét nghiệm chất điểm khối u huyết 30 Bảng 3.4 Phƣơng pháp vị trí lấy mẫu xét nghiệm 31 ol Bảng 3.5 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm bệnh nhân 32 ho Bảng 3.6 Mối liên quan đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 33 Sc Bảng 3.7 Mối liên quan đột biến EGFR với tình trạng bệnh 33 Co py rig ht @ Bảng 3.8 Phân bố đột biến gen EGFR theo số nghiên cứu 39 iv VN U ĐẶT VẤN ĐỀ an d Ph a rm ac y, Ung thƣ phổi hay ung thƣ phế quản bệnh lý ác tính phát triển từ biểu mơ phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản [11], ung thƣ phổi khơng phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) chiếm đa số với 85% [7] Chẩn đoán sớm UTPKPTBN thƣờng khó khăn triệu chứng lâm sàng nghèo nàn không đặc hiệu Khi bệnh giai đoạn muộn, có di xa, phƣơng pháp điều trị chủ yếu hóa trị điều trị triệu chứng Nhiều nghiên cứu chứng minh thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) giúp trì hỗn bệnh tiến triển cải thiện chất lƣợng sống tốt so với hóa trị bệnh nhân có đột biến gen EGFR Sc ho ol of Me dic ine Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) có vai trị quan trọng chức phân chia biệt hóa tế bào Khi EGFR hoạt hóa mức dẫn đến tăng sinh bất thƣờng nhƣ chuyển dạng ác tính tế bào [11] Các đột biến chủ yếu nằm exon 18 – 21 vị trí mã hóa vùng tyrosine kinase thụ thể Đột biến exon 18, 19 21 tạo protein EGFR có lực mạnh TKI hệ 1, bệnh nhân có đột biến vị trí thƣờng đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích Ngƣợc lại, đột biến T790M số đột biến khác exon 20 thƣờng liên quan đến tƣợng kháng TKI hệ Các trƣờng hợp không mang đột biến EGFR đáp ứng với thuốc điều trị đích Các nghiên cứu giới cho thấy bệnh nhân UTPKTBN có tỉ lệ đột biến EGFR từ 10-15% châu Âu 30-50% bệnh nhân châu Á, thƣờng tập trung nữ giới, nhóm ngƣời khơng hút thuốc, độ tuổi thấp [7]… Co py rig ht @ Nhiều công trình nghiên liệu pháp điều trị đích TKI chứng tỏ hiệu tốt việc điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối: kích thƣớc khối u giảm đáng kể, thời gian sống kéo dài hơn, chất lƣợng sống đƣợc cải thiện,… Tuy nhiên, mức độ đáp ứng với TKI bệnh nhân UTPKTBN phụ thuộc phần lớn vào tình trạng đột biến gen Vì vậy, theo khuyến cáo từ Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ (National comprehensive cancer Network – NCCN) Hiệp hội Ung thƣ học châu Âu (European Society for Medcical Oncology – ESMO), bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn VN U tiến triển di nên đƣợc xét nghiệm đột biến EGFR cách thƣờng quy để giúp sàng lọc ban đầu trƣờng hợp có khả đáp ứng với TKI, giúp tăng hiệu quả, giảm chi phí tai biến điều trị rm ac y, Nhƣ vậy, việc phân tích đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR cần thiết giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu điều trị chất lƣợng sống ngƣời bệnh UTPKPTBN Do đó, đề tài nghiên cứu “Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung Ph a thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017” đƣợc thực với hai mục tiêu sau: an d Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thƣ phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017; Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine Nhận xét số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR bệnh nhân ung thƣ phổi tế bào nhỏ giai đoạn IV Bệnh viện Bạch Mai năm 2017 VN U CHƢƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN) an d Ph a rm ac y, Ung thƣ phổi hay ung thƣ phế quản bệnh lý ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang từ tuyến phế quản [11] Tỷ lệ mắc ung thƣ phổi có xu hƣớng ngày tăng Theo GLOBOCAN 2012, Việt Nam có 20 nghìn ngƣời mắc mới, đứng thứ bệnh ung thƣ 17 nghìn ngƣời chết năm [49] Dựa phân loại mô bệnh học ung thƣ phổi chia làm nhóm ung thƣ phổi tế bào nhỏ (10 – 20%) ung thƣ phổi tế bào nhỏ (UTPKPTBN) (80-85%) [13] Theo Phạm Văn Thái (2015), tỷ lệ ung thƣ phổi biểu mô tuyến 76,6% [13], cịn theo nghiên cứu Lê Hồn (2010) Nguyễn Minh Hải (2010) tỷ lệ lần lƣợt 65,2% 53,0% [6, 8] ine 1.1.1 Nguyên nhân yếu tố nguy of Me dic Thuốc nguyên nhân hàng đầu quan trọng Trong số bệnh nhân ung thƣ phổi, 90% trƣờng hợp có liên quan đến thuốc Trong khói thuốc có nhiều hợp chất hydrocacbon thơm, đặc biệt 3,4 benzopyren chất đƣợc chứng minh nguyên nhân gây ung thƣ biểu mơ tuyến vảy Ngồi ra, tiền sử tiếp xúc với khói bụi, khí độc nhƣ amiăng, arsen, phóng xạ gen di truyền yếu tố có liên quan đến bệnh [7] ho ol 1.1.2 Triệu chứng 1.1.2.1 Triệu chứng lâm sàng @ Sc Giai đoạn sớm ung thƣ phế quản phổi nghèo nàn đặc hiệu Triệu chứng sớm gặp ho kéo dài, điều trị kháng sinh khơng có hiệu Ở giai đoạn sau, triệu chứng rõ rệt hơn, bao gồm: rig ht  Các triệu chứng hơ hấp: ho, khó thở ngày tăng, ho đờm lẫn máu, có khái huyết… Co py  Các triệu chứng xâm lấn chèn ép: đau ngực, hội chứng tràn dịch màng phổi, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng giao cảm, hội chứng trung thất, chèn ép tĩnh mạch chủ trên… ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U 11 Mai Trọng Khoa (2016), Kháng thể đơn dòng phân tử nhỏ điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học 12 Nguyễn Thị Lựu (2013), Đánh giá hiệu phác đồ Paclitaxel phối hợp Carboplatin điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di não, Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 13 Phạm Văn Thái (2015), Nghiên cứu điều trị ung thư phổi di não hóa xạ trị, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 14 Vũ Văn Thịnh (2014), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi typ biểu mô tuyến điều trị Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ đa khoa, Đại học Y Hà Nội 15 Trần Minh Thông, Phạm Hùng Vân, Đoàn Trọng Nghĩa, Nguyễn Thúy Hằng (2013), “Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh đột biến gen EGFR 116 trƣờng hợp ung thƣ phổi tế bào nhỏ”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 17(3) 16 Phạm Lê Anh Tuấn, Trần Vân Khánh, Tạ Minh Hiếu cộng (2013), “Phát đột biến gen EGFR kỹ thuật giải trình tự gen Scorpion ARMS”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 83(3), 1-6 17 Bùi Chí Viết, Lê Văn Cƣờng, Nguyễn Chấn Hùng (2010),“ Khảo sát đặc điểm lâm sàng điều trị ung thƣ phổi tế bào nhỏ”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 14 (4), 386-396 18 Hồng Anh Vũ, Cao Văn Động, Ngơ Thị Tuyết Hạnh cộng (2011), “Đột biến gen EGFR KRAS bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ”, Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh, chuyên đề Điều dưỡng Kỹ thuật Y học, 15(4), 166-172 19 Hồng Anh Vũ, Ngơ Thị Tuyết Hạnh, Phan Thị Xinh cộng (2014), "Đặc điểm đột biến gen EGFR 332 bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ", Tạp chí Y dược lâm sàng, 108(9), 58-64 rig Tiếng Anh Co py 20 Arcila M.E., Nafa K., Chaft J.E., et al (2013), "EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular 25 26 Ph a an d Sc @ 28 ho ol of 27 ine 24 dic 23 Me 22 rm ac y, 21 VN U heterogeneity, and clinicopathologic characteristics", Mol Cancer Ther, 12(2), 220-229 Boch C., Kollmeier J., Roth A., et al (2013), “The frequency of EGFR and KRAS mutations in non small cell lung cancer (NSCLC): routine screening data for central Europe from a cohort study”, BMJ Open 2013 Brevet M., Arcila M., and Ladanyi M (2010), "Assessment of EGFR mutation status in lung adenocarcinoma by immunohistochemistry using antibodies specific to the two major forms of mutant EGFR", J Mol Diagn, 12(2), 169-176 Cai X., Sheng J., Tang C., et al (2014), "Frequent mutations in EGFR, KRAS and TP53 genes in human lung cancer tumors detected by ion torrent DNA sequencing", PLoS One, 9(4), 1-15 Cheng L., Alexander R.E., et al (2012), “Molecular pathology of lung cancer: key to personalized medicine”, Modern Pathology, 25, 347-369 Ciardiello F and Tortora G (2008), "EGFR antagonists in cancer treatment", N Engl J Med, 358(11), 1160-1174 Edge S.B., Byrd D.R., Compton C.C., et al (2010), “AJCC Cancer Staging Handbook 7th ed”, Chicago, Springer; Chapter 25 Fukuoka M., Wu Y L., Thongprasert S., et al (2011), "Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)", J Clin Oncol, 29(21), 2866-2874 Huang C T., Yen R F., Cheng M F., et al (2010), "Correlation of F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal standardized uptake value and EGFR mutations in advanced lung adenocarcinoma", Med Oncol, 27, 9-15 Johnson J.L., Pillai S., and Chellappan S.P (2012), "Genetic and biochemical alterations in non-small cell lung cancer", Biochem Res Int, 1-18 Kang H G., Lee S Y., Jeon H S., et al (2014), "A functional polymorphism in CSF1R gene is a novel susceptibility marker for lung rig ht 29 Co py 30 35 Ph a an d ht @ 38 Sc ho 37 ol of 36 ine 34 dic 33 Me 32 rm ac y, 31 VN U cancer among never-smoking females", J Thorac Oncol, 9(11), 16471655 Kawaguchi T., Ando M., Kubo A., et al (2011), "Long exposure of environmental tobacco smoke associated with activating EGFR mutations in never-smokers with non-small cell lung cancer", Clin Cancer Res, 17, 39-45 Kosaka T., Yatabe Y., Onozato R., et al (2009), "Prognostic implication of EGFR, KRAS, and TP53 gene mutations in a large cohort of Japanese patients with surgically treated lung adenocarcinoma", J Thorac Oncol, 4(1), 22-29 Lee E.Y., Khong P.L., Lee V.H., et al (2015), "Metabolic phenotype of stage IV lung adenocarcinoma: relationship with epidermal growth factor receptor mutation", Clin Nucl Med, 40(3), e190-e195 M Riihimäki, A Hemminki, M Fallah, et al (2014), “Metastatic sites and survival in lung cancer”, Lung Cancer Journal, 86(1), 78-84 Marmor M.D., Skaria K.B., Yarden Y., et al (2004), "Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58(3), 903-913 Mitsudomi T., et al (2014), "Molecular epidemiology of lung cancer and geographic variations with special reference to EGFR mutations", Lung Cancer Res, 3(4), 205-211 Mitsudomi T and Yatabe Y, et al (2010), "Epidermal growth factor receptor in relation to tumor development: EGFR gene and cancer", FEBS J 277, 301-308 Qin H F., Qu L L., Liu H., et al (2013), "Serum CEA level change and its significance before and after Gefitinib therapy on patients with advanced non-small cell lung cancer", Asian Pac J Cancer Prev, 14(7), 4205-4208 Romero-Ventosa E Y., Blanco-Prieto S., Gonzalez-Pineiro A L., et al (2015), "Pretreatment levels of the serum biomarkers CEA, CYFRA 211, SCC and the soluble EGFR and its ligands EGF, TGF-alpha, HB-EGF Co py rig 39 Co py rig ht 49 Sc 48 @ 47 ho ol 46 of 45 Me dic 44 Ph a 43 an d 42 ine 41 rm ac y, 40 VN U in the prediction of outcome in erlotinib treated non-small-cell lung cancer patients", Springerplus, 4, 1-13 Rosell R., Moran T., Queralt C., et al (2009), “Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer”, N Engl J Med, 361, 958–67 Sacher A.G., Dahlberg S.E., Heng J., et al (2016), "Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer", JAMA Oncol, 313-320 Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., et al (2007), "Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer", Nat Rev Cancer, 7, 169-181 Shi Y., Au J.S., Thongprasert S., et al (2014), "A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)", J Thorac Oncol, 9(2), 154-162 Shigematsu H and Gazdar A.F (2006), "Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers", Int J Cancer, 118, 257-262 Siegelin M.D., et al (2014), “Epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma”, Lab invest, 94(2), 129-137 Thress K S., Paweletz C P., Felip E., et al (2015), "Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M", Nat Med, 21(6), 560-562 Toh C.K., Gao F., Lim W.T., et al (2006), "Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity", J Clin Oncol, 24(15), 2245-2251 Travis, W.D, et al (2014), “WHO classification of tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart”, IARC Press WHO (2012), “GLOBOCAL 2012 Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worlwide in 2012”, WHO, accessed 16/5-2015, from http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U 50 Wu J.Y., Wu S.G., Yang C.H., et al (2011), "Comparison of gefitinib and erlotinib in advanced NSCLC and the effect of EGFR mutations", Lung Cancer, 72, 205-12 51 Yamamoto H., Toyooka S., Mitsudomi T (2008), “Impact of EGFR mutation analysis in non small cell lung cancer”, Lung Cancer, 63(3), 315–321 52 Yoshida T., Yoh K., Niho S., et al (2015), "RECIST progression patterns during EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment of advanced non-small cell lung cancer patients harboring an EGFR mutation", Lung Cancer, 90, 477-483 53 Zhang X., Gureasko J., Shen K., et al (2006), "An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor", Cell, 125, 1137-114 VN U PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU y, I THÔNG TIN CHUNG Me dic ine an d Ph a rm ac Họ tên bệnh nhân:………………… ……………………………… Mã số bệnh nhân:… Tuổi:…… Giới: □ Nam □ Nữ Lý vào viện: □ Triệu chứng hô hấp □ Nổi hạch □ Triệu chứng quan di □ Triệu chứng toàn thân □ Khám sức khỏe phát u phổi Tiền sử hút thuốc lá: □ Không □ Đã hút thuốc Số lƣợng thuốc lá:………(bao.năm) Tiền sử bệnh khác: □ THA □ ĐTĐ □ Khác:………………… Tiền sử gia đình có ngƣời mắc ung thƣ phổi: □ Khơng □ Có Quan hệ với bệnh nhân: Tiền sử gia đình có ngƣời mắc ung thƣ khác: □ Khơng □ Có Nếu có, ghi rõ bệnh ung thƣ: Quan hệ với bệnh nhân: of II ĐẶC ĐIỂM KHỐI U PHỔI VÀ DI CĂN Co py rig ht @ Sc ho ol Vị trí khối u phổi: □ Trái □ Phải □ Cả bên Kích thƣớc khối u phổi: ………………(cm) SUV max khối u phổi: Giai đoạn T: □ Tx □ T1 □ T2 □ T3 □ T4 Vị trí hạch: □ Hạch cổ □ Hạch thƣợng đòn □ Hạch nách □ Hạch trung thất □ Hạch rốn phổi □ Hạch vị trí khác, ghi rõ: Giai đoạn N: □ Nx □ N1 □ N2 □ N3 Kích thƣớc hạch lớn nhất: …………….(cm) SUV max hạch: Vị trí di xa: -1- Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U □ Não: Kích thƣớc khối u não: ………(cm) SUV max: □ Xƣơng: Kích thƣớc khối u:…………(cm) SUV max: □ Gan: Kích thƣớc khối u: ………… (cm) SUV max: □ Phổi: Kích thƣớc khối u: ……………(cm) SUV max: □ Màng phổi: Kích thƣớc khối u: … (cm) SUV max: □ Màng tim: Kích thƣớc khối u: ………(cm) SUV max: □ Tuyến thƣợng thận: Kích thƣớc: ……(cm) SUV max: □ Khác: …………… Kích thƣớc: … (cm) SUV max: 10 Xét nghiệm miễn dịch: CEA: ………… CA 19-9:………… Cyfra 21-1:………… PAS:………… 11 Mô bệnh học: □ UTBM tuyến □ UTBM vảy □ Khác 12 Các phƣơng pháp điều trị trƣớc đó: □ Chƣa điều trị □ Hóa trị, phác đồ: □ Xạ trị, vị trí:…………………… Liều: □ Phẫu thuật □ Khác, ghi rõ: of III XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR □ Hạch □ Dịch màng phải phổi □ Chọc dịch màng phổi/ màng tim Vị trí đột biến: Co py rig ht @ Sc ho ol Vị trí lấy mẫu □ U phổi □ Tổ chức quan di Phƣơng pháp lấy mẫu: □ Phẫu thuật □ Sinh thiết Kết đột biến gen □ Không phát đột biến □ Phát đột biến -2- Giới tính Địa bệnh nhân 160047815 Trịnh Xuân T 71 Nam Thƣờng Tín, Hà Nội 160048157 Phạm Quốc T 41 Nam Ba Đình, Hà Nội 170003263 Đào Dƣơng T 59 Nam Tiên Lữ, Hƣng Yên 160048130 Lƣu Thị T 71 170011407 Ngơ Văn T 65 Nam Kiến Xƣơng, Thái Bình 170004846 Lê Văn P 51 Nam Thanh Ba, Phú Thọ 170000327 Vƣơng Văn Y 59 170003812 Nguyễn Duy Đ 160047601 Phạm Hùng S 10 170000157 Trần Thị H 11 170000157 Nguyễn Khánh T 72 12 170003793 Nguyễn Thị K 58 Nữ Đức Thọ, Hà Tĩnh 13 162300662 Nguyễn Thị C 72 Nữ Đống Đa, Hà Nội 14 170001803 Nguyễn Thị H 56 Nữ Yên Khánh, Ninh Bình 15 170014213 Đậu Thái T 69 Nam Nghĩa Đàn, Nghệ An 16 170000143 Khuất Quang L 63 Nam Thạch Thất, Hà Nội 17 170002803 Nguyễn Văn Q 39 Nam Tân Yên, Bắc Giang 18 170200602 Nguyễn Văn Đ 63 Nam Thanh Liêm, Hà Nam 19 170004424 Ngô Văn C 54 Nam Thái Thụy, Thái Bình 20 170013153 Lê Hữu H 81 Nam Vinh, Nghệ An 21 172000557 Trần Văn O 57 Nam Cẩm Phả, Quảng Ninh Ph a Từ Liêm, Hà Nội an d Nữ Nam Sơn Tây, Hà Nội 54 Nam Thạch Hà, Hà Tĩnh 67 Nam Vụ Bản, Nam Định dic Me of ol ho Sc @ ht rig rm ac py Co Tuổi VN Họ tên y, Mã bệnh án ine STT U PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN 62 -3- Nữ Hòa Bình, Hịa Bình Nam Cầu Giấy, Hà Nội 170205276 Nguyễn Văn Q 54 Nam Hiệp Hòa, Bắc Giang 23 170005548 Bùi Văn T 54 Nam Việt Trì, Phú Thọ 24 170004929 Phan Ngọc A 51 25 170014443 Phạm Vũ H 36 Nam Thái Bình 26 170006335 Vũ Ngọc H 69 Nam Kiến Xƣơng, Thái Bình 27 170003021 Đàm Xuân Đ 60 Nam Hai Bà Trƣng, Hà Nội 28 170015964 Nguyễn Thị L 61 29 170012577 Phạm Trung T 64 30 170006399 Nguyễn Nhƣợc K 67 31 170005240 Vũ Thế H 64 32 170004861 Đặng L 33 170008437 Trần Danh B 34 170015526 Trinh Tiến L 35 y, Móng Cái, Quảng Ninh Nữ Ph a rm ac Nữ VN U 22 Yên Thành, Nghệ An an d Nam Hoài Đức, Hà Nội Nam Hoàn Kiếm, Hà Nội ine Nam Nam Trực, Nam Định dic 74 Nam Lê Chân, Hải Phòng Nam Đống Đa, Hà Nội 76 Nam Hoằng Hóa, Thanh Hóa 170009690 Hồ Hữu S 44 Nam Quỳnh Lƣu, Nghệ An 36 170015010 Hà Văn T 56 Nam Vân Hồ, Sơn La 37 170208284 Nguyễn Song N 68 Nam Đống Đa, Hà Nội 38 170010213 Nguyễn Duy T 52 Nam Ý Yên, Nam Định 39 170013656 Lê Văn Q 51 Nam Hƣng Hà, Thái Bình 40 170301026 Đỗ Thị H 45 Nữ Nơng Cống, Thanh Hóa 41 170006983 Đặng Thị C 64 Nữ Yên Thế, Bắc Giang 66 Nữ Nghi Lộc, Nghệ An 172000889 Trần Thị K 71 Nữ Hai Bà Trƣng, Hà Nội 170010181 Khúc Trƣờng N 46 ht @ Sc ho ol of Me 74 170015593 Đặng Thị T rig 42 py 43 Co 44 -4- Nam Hải Dƣơng, Hải Dƣơng 170014692 Nguyễn Duy H 78 46 170210164 Phạm Thị N 68 47 170011361 Trần Minh T 72 Nam Đơng Hƣng, Thái Bình 48 170012759 Trần Văn C 63 Nam Trực Ninh, Nam Định 49 170012427 Nguyễn Mậu M 67 Nam Trực Ninh, Nam Định 50 170017922 Nguyễn Đức Đ 68 Nam Can Lộc, Hà Tĩnh 51 170027259 Nguyễn Đăng Q 68 Nam Chƣơng Mỹ, Hà Nội 52 170011974 Nguyễn Khắc L 77 Nam Thủy Nguyên, Hải Phòng 53 170012821 Trần Văn T 69 54 170017898 Nguyễn Văn T 76 55 170016781 Hồng Văn T 170018545 Nguyễn Cơng H ine 56 57 170017372 Nguyễn Thị N 67 58 170018482 Nguyễn Bá T 53 Nam Hoài Đức, Hà Nội 59 170036353 Vũ Văn G 60 Nam Phù Cừ, Hƣng Yên 60 170018859 Đỗ Danh H 58 Nam Chƣơng Mỹ, Hà Nội 61 170010807 Đặng Huy K 77 Nam Hoàng Mai, Hà Nội 62 170017196 Nguyễn Thị N 67 63 170215441 Vũ Trung T 67 64 170019003 Bùi Thị B 69 VN y, rm ac Ph a an d Nam Bố Trạch, Quảng Ninh @ Sc ho ol of Me dic Nam Hồn Kiếm, Hà Nội Nam Đơng Hƣng, Thái Bình 170011635 Nguyễn Văn T 62 51 170218416 Nguyễn Thị H 59 170017563 Hoàng Văn N 65 Co 67 Yên Lạc, Vĩnh Phúc Nam Bắc Giang, Bắc Giang ht py 66 Nữ 68 rig 65 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh U 45 -5- Nữ Nữ Hƣng Hà, Thái Bình Kiến An, Hải Phịng Nam Tân Lạc, Hịa Bình Nữ Đan Phƣợng, Hà Nội Nam Văn Lâm, Hƣng Yên Nữ Thái Thụy, Thái Bình Nam Quỳnh Phụ, Thái Bình 170212778 Phan Thị L 60 69 170017603 Phạm Văn T 55 70 170017392 Trần Thị C 74 71 170212821 Nguyễn Hữu C 61 Nam Yên Lạc, Vĩnh Phúc 72 170020404 Ngô Thanh L 59 Nam Vũ Thƣ, Thái Bình 73 170018518 Ngơ Sỹ P 60 Nam Diễn Châu, Nghệ An 74 170012471 Vũ Đức K 75 Nam Tuyên Quang, Tuyên Quang 75 170002097 Nguyễn Văn S 57 Nam Duy Tiên, Hà Nam 76 160022312 Chu Thị T 43 77 170040180 Vũ Văn T 53 78 170050340 Nguyễn Thị T VN Ba Vì, Hà Nội Nam Kim Sơn, Ninh Bình Cẩm Xuyên, Hà Tĩnh an d Ph a rm ac y, Nữ Nữ Nam Hải Dƣơng, Hải Dƣơng ine Me Nguyễn Văn C Bắc Từ Liêm, Hà Nội Nữ 56 Nam Đống Đa, Hà Nội TP Điện Biên Phủ, Điện Biên 170028198 Phan Lê Đ 47 Nam Đống Đa, Hà Nội 81 170035221 Giáp Văn T 52 Nam Việt Yên, Bắc Giang 82 170019369 Hà Văn T 75 Nam Bắc Giang, Bắc Giang 83 170041915 Ninh Thị N 70 84 170039892 Trần Nho C 63 Nam Hƣng Hà, Thái Bình 85 170034102 Trần Văn M 55 Nam Nghĩa Hƣng, Nam Định 86 170035455 Trần Văn Q 68 Nam Yên Lạc, Vĩnh Phúc 87 170033804 Nguyễn Hữu V 57 Nam Nam Từ Liêm, Hà Nội 88 170030743 Trịnh Thị N 60 Nữ Phúc Thọ, Hà Nội 89 170040836 Đỗ Thị M 62 Nữ Thuƣờng Tín, Hà Nội 90 170033771 Trần Thị H 62 Nữ Mỹ Lộc, Nam Định rig ht @ Sc ho ol of 80 py Co 70 dic 170020259 79 Nữ U 68 -6- Nữ Ý Yên, Nam Định 170038246 Dƣơng Thị N 54 Nữ Tiên Du, Bắc Ninh 92 170039937 Phạm Thị T 71 Nữ Đống Đa, Hà Nội 93 170048700 Tạ Thị H 64 Nữ Mỹ Hào, Hƣng Yên 94 170035848 Nguyễn Văn Q 46 Nam Phù Cừ, Hƣng Yên 95 170039098 Đặng Ngọc X 68 Nam Quỳnh Lƣu, Nghệ An 96 170039565 Lê Thanh H 53 Nam Thái Nguyên, Thái Nguyên 97 170027169 Hồ Thị L 56 98 170030216 Nguyễn Xuân G 68 99 170033528 Hoàng Huy K 35 VN y, rm ac an d ine Nam Nông Cống, Thanh Hóa 101 170036984 Ngơ Văn Đ dic Đơ Lƣơng, Nghệ An Nam Cầu Giấy, Hà Nội 58 102 170036557 Nguyễn Văn P Ph a Nữ 100 170038438 Bùi Ngọc A 57 U 91 Nam Đống Đa, Hà Nội Nam Hà Trung, Thanh Hóa Nam Vũ Thƣ, Thái Bình 103 170037252 Nguyễn Tiến S 66 Nam Yên Bái, Yên Bái 104 170039362 Vũ Thị Phƣơng Y 68 105 170035379 Nguyễn Văn H 68 Nam Sóc Sơn, Hà Nội 106 170035943 Vũ Văn B 60 Nam Long Biên, Hà Nội 107 170041998 Nguyễn Quang H 63 Nam Gia Lâm, Hà Nội 108 170032433 Nguyễn Văn T 56 Nam Hƣng Hà, Thái Bình 109 170036721 Nguyễn Văn S 46 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 110 170045120 Tô Thị L 69 Nữ Tuyên Quang, Tuyên Quang 51 Nữ Hai Bà Trƣng, Hà Nội 61 Nữ Thuận Thành, Bắc Ninh ht @ Sc ho ol of Me 49 rig 111 170232658 Dƣơng Thị H py 112 170015890 Trần Thị T 59 Co 113 170042990 Bùi Văn B -7- Nữ Lê Chân, Hải Phòng Nam Yên Thủy, Hịa Bình 63 115 170031648 Đào Thị G 71 116 170229888 Nguyễn Tiến T 57 Nam Từ Sơn, Bắc Ninh 117 170038528 Vũ Ngọc N 72 Nam Diễn Châu, Nghệ An 118 170048050 Phạm Quang C 58 Nam Thanh Xuân, Hà Nội 119 170904265 Nguyễn Đức L 84 Nam Văn Lâm, Hƣng Yên 120 170034430 Nguyễn Văn T 51 Nam Thạch Thất, Hà Nội 121 170034397 Bùi Thị Diệp T 40 Nữ 122 170033849 Mai Văn T 62 123 170043377 Hoàng Thị N 45 an d 47 dic 125 170036820 Đào Quang C Thanh Oai, Hà Nội Ph a rm ac y, Nữ VN Nam Hƣng Yên, Hƣng Yên TP Hải Dƣơng, Hải Dƣơng Nam TP.Thanh Hóa, Thanh Hóa Nữ TP Vinh, Nghệ An ine 124 170037642 Lý Hữu L U 114 170041937 Trần Văn H Nam Hoàn Kiếm, Hà Nội 64 Nam Điện Biên, Điện Biên 63 Nam Vân Hồ, Sơn La 127 170035852 Nguyễn Văn C 66 Nam Tam Dƣơng, Vĩnh Phúc 128 170036776 Nguyễn Khắc V 87 Nam Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 129 170036115 Phan N 88 Nam Nghi Xuân, Hà Tĩnh 130 170045724 Đào Văn T 57 Nam Thanh Xuân, Hà Nội 131 170035461 Trần Văn G 69 Nam Gia Viễn, Ninh Bình 132 170037071 Đỗ Thị D 60 133 170037910 Nguyễn Văn Q 47 ht @ Sc ho ol of Me 126 170035159 Lƣờng Văn P rig 134 170228385 Vũ Thị Kim T py 135 170039150 Vũ Văn K 55 38 Co 136 170036438 Triệu Thị M 53 -8- Nữ Thạch Thất, Hà Nội Nam Đan Phƣợng, Hà Nội Nữ TP Yên Bái, Yên Bái Nam Nghĩa Hƣng, Nam Định Nữ Cẩm Phả, Quảng Ninh 66 Nam TP Thái Bình, Thái Bình 138 170040340 Lƣu Văn T 72 Nam Duy Tiên, Hà Nam 139 170040417 Nguyễn Thị B 51 Nữ Quảng Ninh, Quảng Bình 140 170038203 Lê Thị H 47 Nữ Thủy Nguyên, Hải Phịng 141 170039466 Hồ Thị M 60 Nữ Hồng Mai, Nghệ An 142 170226869 Hoàng Văn S 60 143 170039157 Lê Thị Hồng L 58 144 170039350 Phùng Văn H 35 145 170040097 Nguyễn Văn V 73 146 170041258 Dƣơng Văn A 60 Nữ VN y, rm ac Ph a Nam Lộc Bình, Lạng Sơn Hải Dƣơng, Hải Dƣơng an d Nam Phú Xuyên, Hà Nội Nam Lý Nhân, Hà Nam Nam Chƣơng Mỹ, Hà Nội ine 147 170039695 Trần Văn T 71 dic 148 170039135 Phạm Văn S U 137 170040340 Hoàng Xuân H Nam Mỹ Lộc, Nam Định 58 Nam Văn Giang, Hƣng Yên 49 Nam Đông Anh, Hà Nội 150 170043538 Nguyễn Kim T 65 Nam Hoài Đức, Hà Nội 151 170043372 Nghiêm Công T 73 Nam Bình Hàn, Hải Dƣơng 152 170042648 Nguyễn Hồng T 49 Nam Ba Đình, Hà Nội 153 170042800 Nguyễn Hữu V 61 Nam Hoằng Hóa, Thanh Hóa 154 170043774 Tơ Văn N 51 Nam Văn Giang, Hƣng Yên 155 170013764 Vũ Thị B 58 156 170037972 Đỗ Xuân B 61 Nam Vân Hồ, Sơn La 54 Nam Thái Nguyên, Thái Nguyên ht @ Sc ho ol of Me 149 170037733 Hà Huy T rig 157 170042580 Ngô Thanh H py 158 170040469 Quản Thị S 72 Co 159 170041421 Nguyễn Hữu H 73 -9- Nữ Nữ Hoàn Kiếm, Hà Nội Đống Đa, Hà Nội Nam Điện Biên, Điện Biên 68 Nữ Hà Tĩnh, Hà Tĩnh 161 170040258 Phan Thị H 63 Nữ Thanh Hóa, Thanh Hóa 162 170042914 Hồng Hồng O 59 Nam Tân Yên, Bắc Giang 163 170042662 Vƣơng Văn B 74 Nam Phúc Thọ, Hà Nội 164 170042936 Nguyễn Thị V 51 165 170043074 Trịnh Xuân L 58 Nam Phú Xuyên, Hà Nội 166 170042396 Đào Hồng N 67 Nam Phủ Lý, Hà Nam 167 170045257 Nguyễn Thị T 50 Nữ 168 170039930 Nguyễn Khắc N 59 169 170237530 Khúc Doanh T 64 an d VN y, rm ac Ph a Sơn La, Sơn La Yên Lạc, Vĩnh Phúc Nam Từ Sơn, Bắc Ninh ine Nam Đống Đa, Hà Nội 80 Nữ Vinh, Nghệ An 60 Nữ Ân Thi, Hƣng n 50 Nữ Đơng Hƣng, Thái Bình 171 170044265 Nguyễn Thị T Me 172 170042582 Trần Thị L Nữ dic 170 170237122 Trần Thị M U 160 170041791 Lê Thị L 56 Nam Nghĩa Đàn, Nghệ An 174 170045781 Lê Văn H 42 Nam Can Lộc, Hà Tĩnh 175 170049857 Nguyễn Xuân S 74 Nam Hai Bà Trƣng, Hà Nội 176 170049144 Nguyễn Thị Lệ T 55 177 170045328 Phan Quốc B 59 Co py rig ht @ Sc ho ol of 173 170045137 Nguyễn Minh T - 10 - Nữ Kim Bảng, Hà Nam Nam Đan Phƣợng, Hà Nội